UA124499C2 - Лікарський препарат, одержаний шляхом комбінування агоніста fxr i arb - Google Patents
Лікарський препарат, одержаний шляхом комбінування агоніста fxr i arb Download PDFInfo
- Publication number
- UA124499C2 UA124499C2 UAA201810561A UAA201810561A UA124499C2 UA 124499 C2 UA124499 C2 UA 124499C2 UA A201810561 A UAA201810561 A UA A201810561A UA A201810561 A UAA201810561 A UA A201810561A UA 124499 C2 UA124499 C2 UA 124499C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- agonist
- osa
- losartan
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 106
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 82
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 54
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 claims abstract description 7
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical group CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 97
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 93
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 65
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 61
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 47
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 47
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 45
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 38
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 37
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 37
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 37
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 35
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 33
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 30
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 claims description 29
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 29
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 claims description 29
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 29
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 24
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 24
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 13
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 claims description 11
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 101150027485 NR1H4 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 7
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims description 6
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 4
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030601 Parasitic Liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009454 Portal vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 claims 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims 1
- 238000004963 SAMO calculation Methods 0.000 claims 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 claims 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 claims 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 26
- 101000975428 Homo sapiens Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Proteins 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 32
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 31
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 21
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 20
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 16
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 210000000208 hepatic perisinusoidal cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 9
- VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(nitroso)amino]butyl acetate Chemical compound CCCC(OC(C)=O)N(C)N=O VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000001853 McCune-Albright syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 6
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- -1 cilexetil ester Chemical class 0.000 description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000150100 Margo Species 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000032003 Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000014324 Glycogen storage disease due to phosphorylase kinase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010018464 Glycogen storage disease type I Diseases 0.000 description 2
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 201000004541 glycogen storage disease I Diseases 0.000 description 2
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 102220168203 rs553718554 Human genes 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000032008 Glycogen storage disease due to glycogen debranching enzyme deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053250 Glycogen storage disease type III Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- VLQGDKKHHCKIOJ-UHFFFAOYSA-N NNOS Chemical compound NNOS VLQGDKKHHCKIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004543 glycogen storage disease III Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N methyl 15-acetoxy(10),13E-ent-halimadien-18-oate Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000352 storage cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Винахід стосується комбінованого фармацевтичного засобу, що містить як активні інгредієнти агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХК) або його фармацевтично прийнятну сіль і блокатор рецепторів ангіотензину ІЇ (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту і в якому АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
Опис
Назва винаходу: Лікарський препарат, одержаний шляхом комбінування агоніста ЕХЕК і АКВ
Галузь техніки
Даний винахід стосується терапевтичного засобу для лікування неалкогольного стеатогепатиту (який також скорочено називається далі у даному описі як МАБЗН) і, зокрема, терапевтичного засобу, який є ефективним проти фіброзу печінки у разі МАН. Більш конкретно, він стосується терапевтичного засобу для лікування МА5Н, який містить як активні інгредієнти агоніст фарнезоїдного Х-рецептора (який також скорочено називається далі у даному описі як ЕХЕ) (зокрема, обетихолеву кислоту) або його фармацевтично прийнятну сіль і блокатор рецепторів ангіотензину ІЇ (який також скорочено називається далі у даному описі як
АРВ) або його фармацевтично прийнятну сіль.
Рівень техніки
МАН являє собою поширене скрізь хронічне захворювання печінки, що типово спостерігається у разі порушень обміну речовин, таких як ожиріння і цукровий діабет 2 типу (Т20М). У зв'язку зі зростанням рівня поширення метаболічного синдрому за останні роки зростає зацікавленість у запобіганні та лікуванні різних захворювань, які є наслідком метаболічного синдрому. Серед цих захворювань особлива увага приділяється МА5Н.
МАН являє собою тип гепатиту, який є наслідком накопичення жиру в печінці, який розвивається з ранньої стадії стеатозу печінки внаслідок таких факторів, як оксидативний стрес, інсулінорезистентність і запальні цитокіни, та характеризується переходом від стеатозу печінки до значно більш важкої патології. Окрім того, у випадку МАБН і вторинного для нього прогресування фіброзу печінки існує серйозний ризик прогресування у такі захворювання, як цироз печінки з летальним кінцем або гепатоцелюлярний рак.
Наразі відомо, що обетихолева кислота, яка характеризується показаною нижче хімічною формулою, виявляє ефект у вигляді монотерапії, який полягає в інгібуванні фіброзу у разі різних захворювань печінки, включаючи МАБН, і очікується, що вона буде застосовна у лікуванні таких захворювань, як МАЗН і РВС (патентні документи 1-3). Обетихолева кислота також відома як
За,7а-дигідрокси-ба-етил-5Д-холан-24-ова кислота, ба-етил-За,7а-дигідрокси-5р-холан-24-ова кислота, ба-етил-хенодезоксихолева кислота, б-етил-СОСА, бЕСОСА, холан-24-ова кислота, 6-
Ко) етил-3,7-дигідрокси-(За, 5рД, ба, 70)-, ОСА, О5Р-1747 і ІМТ-747.
Хімічна формула 1 не 3, сн, ЙО Мсвоон ра бан рай жк Е й й й набити он
Не
Моя тен,
Обетихолева кислота с мт-та4а7:р5Р-1747)
АКВ, які є антагоністами вазопресорного ангіотензину ІЇ, являють собою лікарські засоби, які виявляють антигіпертензивну дію завдяки зв'язуванню з рецепторами ангіотензину ІЇ, при цьому приклади гіпотензивних засобів даного класу в клінічній практиці включають лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан і азилсартан. З огляду не лише на їхню антигіпертензивну дію, але також і на інші типи дії, як наприклад, зниження запалення, поліпшення функції ендотелію, інгібування кардіоваскулярного ремоделювання, інгібування оксидативного стресу, інгібування факторів росту і зниження інсулінорезистентності, АКВ застосовні в лікуванні таких порушень, як захворювання серцево-судинної системи, захворювання нирок і артеріосклероз, і вони були об'єктом численних клінічних і неклінічних досліджень (непатентні документи 1-2).
Стосовно АКВ, оскільки також повідомлялося, що ці лікарські засоби можуть зменшувати фіброз печінки, і що рецептори ангіотензину ІІ відіграють роль у фіброзі печінки, очікується, що
АРВ будуть здатні інгібувати фіброз печінки у разі захворювання печінки (непатентні документи 3-5).
Хоча відомі деякі з цих лікарських засобів, які демонструють перспективність із погляду інгібування фіброзу печінки у разі захворювання печінки таким шляхом, поки не було виявлено фактично яких-небудь лікарських засобів даного класу, які є ефективними як засоби для ефективного запобігання і лікування фіброзу печінки у разі захворювання печінки, і розробка таких засобів необхідна невідкладно.
Хоча автори даного винаходу раніше повідомляли, що комбінація урсодезоксихолевої кислоти і АКВ інгібує прогресування фіброзу печінки (непатентний документ 6), наразі не було яких-небудь повідомлень про застосування комбінації агоніста ЕХЕ (зокрема, обетихолевої кислоти) і АКВ у лікуванні фіброзу печінки у разі захворювань печінки (зокрема, МА5Н).
Урсодезоксихолева кислота не має дії агоніста ЕХК (непатентний документ 7).
Документи відомого рівня техніки
Патентні документи:
Патентний документ 1: (патент Японії Мо 4021327
Патентний документ 2: (патент Японії Мо 50943841
Патентний документ 3: (публікація заявки на патент Японії Мо 2015-52162), яка пройшла експертизу
Непатентні документи:
Непатентний документ 1: (АМЕК. 9. Нурепепвіоп, 18, 720-730 (2005))
Непатентний документ 2: ІСигтепі Нурегіепвзіоп Керогі, 10, 261-267 (2008))
Непатентний документ 3: |ІВМС Кез Моїе5; 2: 70 (2009))
Непатентний документ 4: ІНераїйоіоду, 34, 745-750 (2001))
Непатентний документ 5: ІНерайі| Кезвз, 27, 51-56 (2003)
Непатентний документ 6: ЮШоигпаі ої Савзігоепіегоїоду, БО!: 10.1007/500535-015-1104-х, рр. 1-11, початково опублікований он-лайн: 21 липня 2015 року.)
Непатентний документ 7: Юоигпаї ої Гіріа Кезеагсі, 45, 132-138 (2004)
Короткий опис винаходу
Мета винаходу
Ко) Метою даного винаходу є забезпечення засобу, який є застосовним для запобігання і/або лікування МА5БН, більш конкретно запобігання, лікування або позитивної динаміки фіброзу печінки у разі МАБН, який містить як свої активні інгредієнти агоніст ЕХ або його фармацевтично прийнятну сіль і АКВ або його фармацевтично прийнятну сіль.
Засоби для досягнення мети
У прагненні досягти вищевказану мету автори даного винаходу, зокрема приймаючи до уваги те, що МА5БН являє собою комплексну патологію за участю ряду взаємопов'язаних факторів, у намаганні забезпечити ефективне лікування провели різноманітні дослідження із застосуванням різноманітних комбінацій декількох лікарських засобів, які характеризуються різними механізмами дії, і в результаті численних досліджень виявили, що введення комбінації агоніста ЕХЕ або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема обетихолевої кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, і АКВ або його фармацевтично прийнятної солі істотно інгібувало фіброз печінки на моделі неалкогольного стеатогепатиту (МАН) у щурів, прийшли таким чином до даного винаходу. Більш конкретно, автори даного винаходу виявили, що комбінація цих лікарських засобів забезпечувала терапевтичний ефект, який був синергічно та значно підсилений порівняно з традиційним введенням обетихолевої кислоти або АКВ у вигляді монотерапії.
Зокрема, даний винахід передбачає наступні варіанти здійснення.
МЇ Комбінований фармацевтичний засіб, який містить як активні інгредієнти агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХК) або його фармацевтично прийнятну сіль і блокатор рецепторів ангіотензину ІІ (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль.
І2Ї Фармацевтичний засіб згідно з (1| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або І )М-452.
ЇЇ Фармацевтичний засіб згідно з (1| або |2| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І У-2562175 або Рх-104.
І Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-ІЗ3) вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767.
ІЇЇ Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-І(4) вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту.
І6Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(4) вище, в якому агоніст ЕХК являє собою (510) ІМТ-767.
Ї/Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із І11-І(6| вище, в якому АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
ІВЇ Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із І11-І7| вище, в якому АКВ являє собою лозартан.
І9|Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із І11-(І/| вище, в якому АКВ являє собою кандесартан.
П109|Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(І/Ї вище, в якому АКВ являє собою телмісартан.
ПІ Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(І/Ї вище, в якому АКВ являє собою валсартан. 121 Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(І/Ї вище, в якому АКВ являє собою олмесартан.
П13Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(І/Ї вище, в якому АКВ являє собою ірбесартан.
І14Ї Фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (1-7 вище, в якому АКВ являє собою азилсартан. 115) Терапевтичний засіб для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН), який містить комбінований фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із (11-(14|Ї вище.
І16Ї Терапевтичний засіб згідно з І15| вище, який характеризується застосуванням у комбінації агоніста фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХК) або його фармацевтично прийнятної солі і блокатора рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятної солі.
І17| Терапевтичний засіб згідно з (16) вище, який характеризується тим, що агоніст ЕХК або його фармацевтично прийнятна сіль і АКВ або його фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно або окремо в різні моменти часу. 18) Терапевтичний засіб для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН), який містить агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХК) або його фармацевтично прийнятну сіль, який характеризується застосуванням у комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину Ії (АКВ) або його фармацевтично прийнятною сіллю.
Зо 19) Терапевтичний засіб для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), який містить блокатор рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль, який характеризується застосуванням у комбінації з агоністом фарнезоїдних Х-рецепторів (агоністом
ЕХЕ) або його фармацевтично прийнятною сіллю.
І20| Терапевтичний засіб згідно з (18) або (19| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І У-2562175, Рх-104 або І ОМ-452.
І(21| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із І181-(20)Ї вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І У-2562175 або Рх-104.
І(22| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із І181-(21| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767.
І23| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-(22| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту. (24) Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-(22| вище, в якому агоніст ЕХК являє собою ІМТ-767.
І25)| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(24| вище, в якому АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
І26| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою лозартан.
І(27| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою кандесартан. (28| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (18|-(25| вище, в якому АКВ являє собою телмісартан.
І29| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою валсартан.
ІЗОЇ Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою олмесартан.
ІЗ1| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою ірбесартан.
ІЗ2| Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із (181-І(25| вище, в якому АКВ являє собою азилсартан.
ІЗ3Ї Терапевтичний засіб згідно з будь-яким із | 51-ІЗ2|Ї вище, у випадку якого вищезгадане лікування МАЗ5Н являє собою інгібування фіброзу печінки у разі МАН.
ІЗ4| Застосування комбінованого фармацевтичного засобу згідно з будь-яким із (11-(14| вище для одержання терапевтичного засобу для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н).
ІЗ5Ї Застосування комбінованого фармацевтичного засобу згідно з будь-яким із |(11-(14) вище для одержання засобу для інгібування фіброзу печінки у разі МАН.
ІЗ6Ї Спосіб лікування неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), який характеризується тим, що комбінацію агоніста фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніста ЕХК) або його фармацевтично прийнятної солі та блокатора рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятної солі вводять пацієнту в терапевтично ефективній дозі.
ЇЗ7| Спосіб лікування згідно з ІЗЄЇ вище, у випадку якого агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І У-2562175, Рх-104 або І ОМ-452.
ІЗ8ІЇ Спосіб лікування згідно з (36) або ІЗ7| вище, у випадку якого агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І У-2562175 або Рх-104.
ІЗ9Ї Спосіб лікування згідно з будь-яким із ІЗ61-ІЗ8) вище, у випадку якого агоніст ЕХЕ являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767.
І40)Ї Спосіб лікування згідно з будь-яким із ІЗ61-(39| вище, у випадку якого агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту.
І41|| Спосіб лікування згідно з будь-яким із ІЗ61-(39| вище, у випадку якого агоніст ЕХЕ. являє собою ІМТ-767.
І42)| Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І41| вище, у випадку якого АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
І43) Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І42| вище, у випадку якого АКВ являє собою лозартан.
І44| Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361|-І(42| вище, у випадку якого АКВ являє собою кандесартан.
І45) Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І42| вище, у випадку якого АКВ являє собою телмісартан.
І46) Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І42| вище, у випадку якого АКВ являє собою
Зо валсартан.
І47| Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І42| вище, у випадку якого АКВ являє собою олмесартан.
І48) Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361-І42| вище, у випадку якого АКВ являє собою ірбесартан.
І49| Спосіб лікування згідно з будь-яким із (361|-І(42| вище, у випадку якого АКВ являє собою азилсартан.
І5ОЇ Спосіб лікування згідно з будь-яким із ІЗ61І-І49) вище, у випадку якого вищезгадане лікування МА5БН являє собою інгібування фіброзу печінки у разі МА5Н.
ІТ) Комбінація агоніста фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніста ЕХЕК) або його фармацевтично прийнятної солі та блокатора рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні неалкогольного стеатогепатиту (МАН).
І521Ї Комбінація згідно з (51| вище, в якій агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або І )М-452.
І5ЗЇ Комбінація згідно з І51| або І52| вище, в якій агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175 або Рх-104.
І54Ї Комбінація згідно з будь-яким із І511-Ї53| вище, в якій агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767.
І55| Комбінація згідно з будь-яким із І511-(54| вище, в якій агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту.
ІБ5ЄЇ Комбінація згідно з будь-яким із (511-І(54| вище, в якій агоніст ЕХК являє собою ІМТ-767.
І57| Комбінація згідно з будь-яким із (511-І56)| вище, в якій АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
І58) Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою лозартан.
І59| Комбінація згідно з будь-яким із І511-(57| вище, в якій АКВ являє собою кандесартан.
ІБОЇ Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою телмісартан.
ІЄТ| Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою валсартан.
ІБ21 Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою олмесартан. 63) Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою ірбесартан.
І64) Комбінація згідно з будь-яким із (511-(57| вище, в якій АКВ являє собою азилсартан.
ІБ5| Комбінація згідно з будь-яким із І511-І64| вище, у випадку якої вищезгадане лікування
МАЗБН являє собою інгібування фіброзу печінки в разі МАЗН.
І66) Набір для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МА5ЗН), який містить: 1) фармацевтичний засіб, який містить агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХЕ) або його фармацевтично прийнятну сіль; 2) фармацевтичний засіб, який містить блокатор рецепторів ангіотензину Ії (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль; і 3) інструкції з уведення комбінації 1) і 2), вказаних вище.
ІБЄ7| Набір згідно з (66 вище, в якому агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або І )М-452.
І68І Набір згідно з І6Є6ЄЇ або І67| вище, в якому агоніст ЕХЕ. являє собою обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175 або Рх-104.
ІЄ9| Набір згідно з будь-яким із І661-І68) вище, в якому агоніст ЕХЕ являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767.
І79) Набір згідно з будь-яким із (66|-І69| вище, в якому агоніст ЕХЕ являє собою обетихолеву кислоту.
Г711 Набір згідно з будь-яким із І661-(69| вище, в якому агоніст ЕХЕ являє собою ІМТ-767. (721) Набір згідно з будь-яким із (66|-(71| вище, в якому АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
І73) Набір згідно з будь-яким із |661-(72| вище, в якому АКВ являє собою лозартан.
І74) Набір згідно з будь-яким із І661-(72| вище, в якому АКВ являє собою кандесартан.
І751) Набір згідно з будь-яким із І661-(72| вище, в якому АКВ являє собою телмісартан.
І76) Набір згідно з будь-яким із І661-(72| вище, в якому АКВ являє собою валсартан.
І7/7| Набір згідно з будь-яким із |661-(72)| вище, в якому АКВ являє собою олмесартан.
І/81) Набір згідно з будь-яким із І661-(72| вище, в якому АКВ являє собою ірбесартан.
І79| Набір згідно з будь-яким із І661-(72| вище, в якому АКВ являє собою азилсартан.
ІВОЇ Набір згідно з будь-яким із (661-(79| вище, у випадку якого вищезгадане лікування МАЗН являє собою інгібування фіброзу печінки у разі МАН.
ІЗТ|Ї Засіб для інгібування фіброзу печінки у разі захворювання печінки, який містить
Зо комбінований фармацевтичний засіб згідно з будь-яким із |(11-(141| вище. 821 Засіб для інгібування фіброзу печінки згідно з І81| вище, у випадку якого захворювання печінки вибрано з гепатиту В; (гепатиту С; паразитарного захворювання печінки; посттрансплантаційних бактеріальних інфекцій, посттрансплантаційних вірусних інфекцій або посттрансплантаційних грибкових інфекцій; алкогольної хвороби печінки (АГ 0); неалкогольної жирової хвороби печінки (МАРІО); метотрексат-індукованого захворювання печінки, ізоніазид- індукованого захворювання печінки, оксифеністатин-індукованого захворювання печінки, метилдопа-індукованого захворювання печінки, хлорпромазин-індукованого захворювання печінки, толбутамід-індукованого захворювання печінки або аміодарон-індукованого захворювання печінки; аутоїмунного гепатиту; саркоїдозу; хвороби Вільсона; гемохроматозу; хвороби Гоше; хвороби накопичення глікогену ІІЇ типу, хвороби накопичення глікогену ІМ типу, хвороби накопичення глікогену МІ типу, хвороби накопичення глікогену ЇХ типу або хвороби накопичення глікогену Х типу; дефіциту 0-1 антитрипсину; синдрому Цельвегера; тирозинемії; левулоземії; галактоземії; ангіопатії, зумовленої синдромом Бадда-Кіарі, ангіопатії, зумовленої венооклюзійною хворобою, ангіопатії, зумовленої тромбозом воротної вени, або вродженого фіброзу печінки.
ІЗ3| Засіб для інгібування фіброзу печінки згідно з І(81| або І82| вище, у випадку якого захворювання печінки являє собою або АГ, або МАРІО.
ІВ4Ї| Засіб для інгібування фіброзу печінки згідно з будь-яким із І811-(83| вище, у випадку якого захворювання печінки являє собою МАРІО.
Ефект винаходу
Відповідно до даного винаходу можна сподіватися, що завдяки введенню комбінації або суміші агоніста ЕХ або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема обетихолевої кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, з АКВ або його фармацевтично прийнятною сіллю стане можливим досягнення значного підсилення терапевтичного ефекту порівняно з монотерапією із застосуванням одного з цих лікарських засобів, отже, забезпечується ефект лікування і/або запобігання МА5Н, більш конкретно, ефект запобігання, інгібування і/або зменшення фіброзу печінки у разі МАБН. Крім того, відповідно до даного винаходу можна сподіватися, що завдяки підсиленню терапевтичного ефекту у випадку застосування двох вищезгаданих лікарських засобів (активних інгредієнтів) у вигляді комбінованого або змішаного введення, стане можливим уведення цих лікарських засобів у дозі, зменшеній порівняно з їхньою дозою у вигляді монотерапії, зі зниженням у такий спосіб несприятливих реакцій, асоційованих з ними.
Крім того, можна очікувати, що у випадку застосування даного винаходу буде продемонстрований терапевтичний ефект щодо фіброзу печінки, не лише у разі МАБ5Н, але й у випадку всіх типів захворювання печінки, включаючи гепатит В; гепатит С; паразитарне захворювання печінки; посттрансплантаційні бактеріальні інфекції, посттрансплантаційні вірусні інфекції і посттрансплантаційні грибкові інфекції; алкогольну хворобу печінки (АГ); неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІ 0); метотрексат-індуковане захворювання печінки, ізоніазид-індуковане захворювання печінки, оксифеністатин-індуковане захворювання печінки, метилдопа-індуковане захворювання печінки, хлорпромазин-індуковане захворювання печінки, толбутамід-індуковане захворювання печінки або аміодарон-індуковане захворювання печінки; аутоїмунний гепатит; саркоїдоз; хворобу Вільсона; гемохроматоз; хворобу Гоше; хворобу накопичення глікогену І типу, хворобу накопичення глікогену ЇМ типу, хворобу накопичення глікогену МІ типу, хворобу накопичення глікогену ІХ типу і хворобу накопичення глікогену Х типу; дефіцит 0-1 антитрипсину; синдром Цельвегера; тирозинемію; левулоземію; галактоземію; ангіопатію, зумовлену синдромом Бадда-Кіарі, ангіопатію, зумовлену венооклюзійною хворобою, і ангіопатію, зумовлену тромбозом воротної вени; і вроджений фіброз печінки.
Спрощене пояснення фігур
ІФіг. 1| На фіг. 1 показані типові приклади мікрознімків зрізів печінки, забарвлених барвником сіріус червоний, від груп (51-05) із робочого прикладу 1.
ІФіг. 2| На фіг. 2 показані результати напівкількісного аналізу гістологічних характеристик прогресування фіброзу в групах із робочого прикладу 1. При цьому на фігурі стовпчики вказують на індекс середньої площі фіброзних ділянок у різних групах. Зірочки (7) вказують на статистично значущі відмінності між показаними групами (р«0,01; ї-критерій Стьюдента).
ІФіг. З|Ї На фіг. З показані типові приклади мікрознімків зрізів печінки, імуногістологічно забарвлених на са-актин гладких м'язів (0-ЗМА), від груп (51-55) із робочого прикладу 2.
ІФіг.4| На фіг.4 показані результати напівкількісного аналізу імуногістохімічних характеристик різних груп із робочого прикладу 2. При цьому на фігурі стовпчики вказують на індекс середньої площі ділянок із забарвленим а-5МА у різних групах. Зірочки (7) вказують на
Зо статистично значущі відмінності між показаними групами (р«е0,01; ї-критерій Стьюдента).
ІФіг. 5| На фіг. 5 показані результати кількісного аналізу експресії тЕкМА ТОЕ-В1 ї с1(1)- проколагену за допомогою КТ-РСК у групах із робочого прикладу 2. При цьому стовпчики на фігурі вказують на рівень експресії ткМА. Зірочки (7; "У вказують на статистично значущі відмінності між показаними групами (7: р«0,05; и: р«е0,01).
ІФіг. б| На фіг. б показані результати дослідження ефекту щодо інгібування здатності жиронакопичувальних клітин печінки людини до проліферації в групах із робочого прикладу З (01, 521, О2А, О2АЇ, 03, (34, 55) у випадку застосування лозартану як АКВ.
ІФіг. 7 На фіг. 7 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування здатності жиронакопичувальних клітин печінки людини до проліферації в групах із робочого прикладу З (01, С2АЇ, 03, 04, 55) у випадку застосування валсартану як АКВ.
ІФіг. 8 На фіг. 8 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування здатності жиронакопичувальних клітин печінки людини до проліферації в групах із робочого прикладу З (1, С2АЇ, (33, 54, (55) у випадку застосування кандесартану як АКВ.
ІФіг. 9| На фіг. 9 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена
Такнг-рВ1, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (01, 521, С2А, О2АЇ, 53, 64,
О5) у випадку застосування лозартану як АКВ.
ІФіг. 10) На фіг. 10 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена
Танг-В1, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (С1, 52АЇ, 3, 54, 05) у випадку застосування валсартану як АКВ.
ІФіг. 11) На фіг. 11 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена
Такнг-В1, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (С1, С2АЇ, 3, 54, 5) у випадку застосування кандесартану як АКВ.
ІФіг. 121 На фіг. 12 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена а1(І)У-проколагену, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (С1, 21, С2А,
С2АЇ, 03, 4, 55) у випадку застосування лозартану як АКВ.
ІФіг. 13) На фіг. 13 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена а1(І)-проколагену, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (С1, С2АЇ, (3, 04,
О5) у випадку застосування валсартану як АКВ.
ІФіг. 14) На фіг. 14 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена а1(І)-проколагену, який є маркером фіброзу, у групах із робочого прикладу З (С1, С2АЇ, (3, 04,
О5) у випадку застосування кандесартану як АКВ.
ІФіг. 151 На фіг. 15 показані результати дослідження ефекту зменшення набухання клітин печінки у групах уведення лікарського засобу з робочого прикладу 7 (53, 54, 55). При цьому на фігурі стовпчики вказують на ступінь поліпшення щодо набухання клітин печінки.
ІФіг. 16) На фіг. 16 показані результати дослідження ефекту поліпшення щодо активності
АЇ Т у групах уведення лікарського засобу з робочого прикладу 8 (53, 534, 55). При цьому на фігурі стовпчики вказують на зміну активності АГ Т.
Опис переважних варіантів здійснення
У контексті даного винаходу термін "агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів" або "агоніст ЕХЕ" стосується лігандів, специфічних щодо фарнезоїдних Х-рецепторів (ЕХК), що являють собою сполуки, які характеризуються дією щодо зв'язування з ЕХЕ, що у такий спосіб приводить до специфічної стимуляції ліганд-залежної транскрипційної активності ЕХК (що визначається за відмінністю від вихідного рівня, який визначається за відсутності будь-якого ліганду) (вказані сполуки включають природні сполуки, напівсинтетичні сполуки, одержані з природних сполук, і синтетичні сполуки). Ця дія також позначається просто як ЕХК-стимулююча дія або ЕХЕ- активуюча дія. Крім того, як синоніми для терміна "агоніст ЕХК" можуть також застосовуватися терміни "активатор ЕХЕК", "стимулятор ЕХК", "ЕХК-активуючий ліганд", "ЕХА-специфічний ліганд" або просто "ліганд ЕХЕ".
ЕХЕ (фарнезоїдні Х-рецептори), які являють собою ядерні рецептори, в яких як ліганди виступають жовчні кислоти, як відомо, залучені в метаболізм жовчних кислот, метаболізм холестерину, метаболізм ліпідів тощо, і очікується, що агоністи ЕХК будуть виявляти ефект щодо таких порушень, як захворювання печінки, метаболічні захворювання і фіброз органів.
Природну жовчну кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, виділили як природний ліганд ЕХК, який характеризується найбільш високою активністю, а потім виявили, що обетихолева кислота має найбільш сильну ЕХК-стимулюючу дію серед напівсинтетичних алкілованих жовчних ее
Будь-які особливі обмеження щодо агоніста ЕХЕ відсутні, при цьому приклади, які включають обетихолеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104,
ГОМ-452, показані у наступній таблиці. Агоніст ЕХК, застосовуваний у даному винаході, переважно являє собою обетихолеву кислоту або ІМТ-767 і більш переважно - обетихолеву кислоту.
Агоніст ЕХК, застосовуваний у даному винаході, може також включати два або більше агоністів ЕХК.
Таблиця 1
Назва лікарського Структурна формула ІМо за СА) і/або засобу руктур рму посилання
Не, сн. / сОоН чн
Обетихолева сн, кислота ї (459789-99-2 (ІМТ-747 або О5р- МО 2002/072598 1747) й й но" 7 "он
Но:
Тен,
НС, СООН
Сну сн
Хенодезоксихолева з Од, (474-25-9) кислота В
ФО но "он нН нс,
СН, б в-о /В-
СН» 9 о-
ІМТ-767 й МО 2008/002573
Ма но ит оН
Но:
Тон, о СОН ноу
І У-2562175 зх | УГО 2009/012125 сі с її
Її я м (1268244-88-7) м ейм шити ре -й ст т я щі що
Рх-104 насту ! у | Ї. УГО 2011/020615 ко, су Ку - Іб - ой й ща
Агоніст ЕХЕ, більш конкретно, будь-яка з вищезгаданих сполук, може являти собою будь-яку загальновідому сполуку, і вона може бути одержана за допомогою будь-якого загальновідомого способу. Наприклад, обетихолева кислота може бути одержана за допомогою способу, розкритого в публікації заявки на патент Японії Мо 2015-52162, яка пройшла експертизу.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо "блокатора рецепторів ангіотензину ІІ" або "АКВ", застосовуваних у даному винаході, при цьому приклади включають лікарські засоби, згадані в таблиці нижче, такі як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан і азилсартан. АКВ, застосовуваний у даному винаході, переважно являє собою лозартан, валсартан або ірбесартан, більш переважно - лозартан або ірбесартан і найбільш переважно - лозартан.
В іншому варіанті здійснення застосовуваний лікарський засіб переважно являє собою кандесартан, телмісартан, олмесартан або азилсартан, більш переважно - телмісартан, олмесартан або азилсартан, ще більш переважно - телмісартан або олмесартан і найбільш переважно - олмесартан.
Крім того, в іншому варіанті здійснення застосовуваний лікарський засіб переважно являє собою кандесартан, телмісартан або азилсартан, більш переважно - телмісартан або азилсартан і найбільш переважно - телмісартан. У додатковому варіанті здійснення застосовуваний лікарський засіб переважно являє собою кандесартан, олмесартан або азилсартан, більш переважно - олмесартан або азилсартан і найбільш переважно - азилсартан. У додатковому варіанті здійснення застосовуваний лікарський засіб переважно являє собою кандесартан, телмісартан або олмесартан, більш переважно - кандесартан або олмесартан і найбільш переважно - кандесартан. У додатковому варіанті здійснення застосовуваний лікарський засіб переважно являє собою лозартан, валсартан або кандесартан.
АКВ за даним винаходом можуть бути передбачені у формі двох або більше АКВ.
У контексті даного винаходу термін "лозартан" стосується не лише лозартану, який характеризується структурною формулою, показаною в таблиці нижче, але й комерційно застосовуваної калієвої солі лозартану (лозартану калію). Лозартан калію є переважним.
У контексті даного винаходу термін "кандесартан" стосується не лише кандесартану, який характеризується структурною формулою, показаною в таблиці нижче, але й комерційно застосовуваного цилексетилового естеру кандесартану (кандесартану цилексетил).
Кандесартану цилексетил є переважним.
У контексті даного винаходу термін "олмесартан" стосується не лише олмесартану, який характеризується структурною формулою, показаною в таблиці нижче, але й медоксомілового
Зо естеру олмесартану (олмесартану медоксоміл). Олмесартану медоксоміл є переважним.
Таблиця 2-1
Назва лікарського засобу Структурна формула де скосжх
Ка Не ї ня код я ча М «й
ЩІ : х ї
КО ЗМ. А я
Лоза ртан щи а БЕ т я А
Ко хо зу дл» щ
Лозартан калію ше є ї 4 кеш Не під не о о сей Н о ЕЕ ой и
Кандесартан ши
Ух і-
М ге Ше джин мит В; он ко
БО ще щ Ка ту ше: ШЕ: ч СД 1 :
ДА ко сп У у, Штук й я а
У: а з Ен
М ий, що й В зх ще щі що
Кандесартану цилексетил | щиті я НЕ що ях і ве подо х ї- Мч і енантіомери ев и їй
А КМ
ОЙ
Телмісартан р
Ж Ден т, лу
СУ МН ЗМ НЕ сови НЕ НЕ ЖЕ я ; МЕ з пу Бо й
Се іо ве ди од чу і ОК з Хо
Бе я 3; МЕ
Таблиця 2-2 не я
Зх ат джу ТК, м: ї з
Валсартан Я я її
Же, зва
І ії м шли
І . ії:
Оз й
Ди а ЧИЯ тащй со гнав чИщИ
СУЯ
К. Й Шин І
Олмесартан ша ї ем в ЩІ ме в ї; : і сич
Й ие ча ве г: но - 2. ї дяк к. й 7 я ще р Ме У І й . дон і: я
Олмесартану медоксоміл на 2 о
У и кове е- у. я м чи ЩО я
Ха и я и а а м я Я
Ірбесартан дит ЗМ нм чи ії С дих ний зу
Н
Мр кто Й ях й я я ї-й ї и зе ну х М т Ще М су шу реж щк ря
Азилсартан а нн п Ва
НН Й щи ик з вн ве їх я
ШЯ
АКВ або його фармацевтично прийнятна сіль може бути одержана за допомогою загальновідомого способу. Також можна застосовувати комерційний АКВ.
Агоніст ЕХК і АКВ за даним винаходом можна застосовувати у формі фармацевтично прийнятної солі. "Фармацевтично прийнятна сіль" може являти собою будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, яка не виявляє негативної дії щодо активності агоніста ЕХК або АКВ як таких, при цьому приклади включають солі неорганічних кислот, солі органічних кислот, солі, утворені за допомогою неорганічних солей, і солі, утворені за допомогою органічних солей.
У тих випадках, коли фармацевтичні засоби являють собою основні сполуки, приклади придатних солей включають солі приєднання кислоти, утворені за допомогою неорганічних кислот (таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота) або органічних кислот (таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота або глутамінова кислота).
У тих випадках, коли фармацевтичні засоби являють собою кислі сполуки, приклади придатних солей включають солі приєднання основи, утворені за допомогою неорганічних солей (таких як сіль натрію, сіль калію, сіль літію, сіль барію, сіль кальцію або сіль магнію) або органічних солей (таких як сіль піридинію, сіль піколінію або сіль триетиламонію).
У контексті даного винаходу термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає гідрати та сольвати. Приклади розчинників, застосовуваних для утворення таких речовин, включають воду і фізіологічно прийнятні органічні розчинники, такі як етанол і ацетон, однак будь-які особливі обмеження в даному відношенні відсутні.
У випадку застосування комбінацій декількох агоністів ЕХК і/або АКВ, солі та сольвати різних застосовуваних сполук можуть бути однаковими або різними.
У контексті даного винаходу термін "фармацевтично прийнятний" стосується властивостей сполук, речовин, композицій, носіїв і/або лікарських форм, які за результатами ретельної медичної оцінки не викликають будь-якої надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або побічних ефектів, демонструють доцільне співвідношення користь/ризик, і вони підходять для застосування в контакті з тканиною людини та тварин.
Крім того, в обсяг даного винаходу також входять проліки агоністів ЕХЕ і АРВ або їхніх фармацевтично прийнятних солей. У контексті даного винаходу термін "проліки" стосується хімічно модифікованих функціональних похідних сполук за даним винаходом, які виявляють свої фармакологічні ефекти після перетворення на фармакологічно активні сполуки в організмі або після досягнення цільового сайта.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо проліків, застосовуваних у даному винаході, при цьому приклади включають наступні типи: (1) проліки, що містять естер фосфорної кислоти, для гідроксильної групи або аміногрупи сполуки за даним винаходом; (2) проліки, що містять карбонат або карбамат, для гідроксильної групи або аміногрупи сполуки за даним винаходом; (3) проліки, що містять аміногрупу, для карбоксильної групи або аміногрупи сполуки за даним винаходом; (4) проліки на основі амінокислоти, зв'язаної з карбоксильною групою або аміногрупою сполуки за даним винаходом; і (5) проліки на основі оксиму для кетону, амідину або гуанідину сполуки за даним винаходом.
Наприклад, проліки за даним винаходом можна одержувати за допомогою способів, описаних у Маїиге Кеміем'5 ЮОгид рРізсомегу 7; 255-270 (2008) або дошигпаї! ої Меадісіпа! Спетівігу 2005, 48 (16), 5305-5320.
Крім того, агоніст ЕХК за даним винаходом можна застосовувати у формі кон'югата з амінокислотою. У контексті даного опису термін "кон'югат з амінокислотою" стосується будь- якого кон'югата необхідної придатної амінокислоти зі сполукою (такою як обетихолева кислота або хенодезоксихолева кислота).
Більшість природних жовчних кислот знаходяться в організмі у формі кон'югатів з амінокислотами, біосинтезованих завдяки кон'югації, головним чином із такими амінокислотами, як гліцин і таурин (також позначаються як кон'юговані жовчні кислоти). У людини, наприклад, холева кислота кон'югується з гліцином і таурином з утворенням кон'югованих жовчних кислот, глікохолевої кислоти і таурохолевої кислоти, відповідно.
Аналогічним чином оагоністи ЕХК за даним винаходом утворюють кон'югати з 60 амінокислотами, наприклад, за допомогою природної жовчної кислоти, хенодезоксихолевої кислоти та напівсинтетичної алкілованої жовчної кислоти, обетихолевої кислоти. Такі сполуки на основі кон'югатів з амінокислотами переважно повинні мати додаткову перевагу, яка полягає у тому, що вони демонструють підвищену стабільність у жовчі або кишковому соку. Будь-які придатні амінокислоти переважно включають гліцин і таурин, однак будь-які особливі обмеження в даному відношенні відсутні. Більш конкретно, обетихолева кислота може застосовуватися у формі кон'югата з амінокислотою, при цьому вказаний кон'югат з амінокислотою включає кон'югати з гліцином і таурином. "Терапевтичний засіб для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАБН)" за даним винаходом являє собою засіб для лікування і/або запобігання у пацієнтів, у яких діагностований
МАН, або з підозрою на наявність МА5БН. Відповідно до стандартів, таких як Практичні рекомендації з МАЗН/МАРГО Японської спільноти гепатології, неалкогольна жирова хвороба печінки (МАРІО) являє собою поняття більш високого рівня, яке включає МАН, при цьому
МАРГО являє собою патологію, яка визначається за присутністю стеатозу печінки, діагностованого гістологічно або за допомогою візуалізації, за виключенням інших захворювань печінки, таких як алкогольне ураження печінки. Стеатоз печінки є загальним терміном, який означає захворювання, які включають ураження печінки, викликане відкладенням нейтральних жирів (ТО) у гепатоцитах. Оскільки в багатьох випадках МАРІО є наслідком таких порушень, як ожиріння, діабет, дисліпідемія і гіпертензія, то їхнє лікування здійснюють як ураження печінки, асоційовані з метаболічним синдромом. Гістологічно МАРІО заснований на великокраплинному стеатозі печінки, і дане захворювання поділяється на дві групи: неалкогольна жирова хвороба печінки (МАР!) ї МАН. У разі МАР, також називаному простим жировим переродженням печінки, прогноз вважається сприятливим, при цьому прогресування фактично відсутнє. МАЗН характеризується накопиченням жиру, запаленням і ураженням клітин печінки (балонуванням), а також зростаючою важкістю, при цьому МАБН супроводжується прогресуючим фіброзом печінки. Вважається, що прогноз у разі МА5БН залежить від того, наскільки далеко зайшло прогресування фіброзу печінки, і у випадках поганого прогнозу захворювання може прогресувати в цироз печінки і гепатоцелюлярний рак. "Засіб для лікування МА5Н" за даним винаходом здатний запобігати та/або лікувати МАРІО, а також запобігати прогресуванню з МАРІ. у МАЗН.
Ко) "Засіб для інгібування фіброзу печінки" за даним описом являє собою засіб для запобігання, інгібування і/або зменшення фіброзу печінки. У контексті даного винаходу термін "фіброгенез" включає патологічний стан фіброзу і перехід у нього, а також його появу, прогресування і погіршення. "Фіброз" стосується станів, які включають накопичення надлишкової фіброзної тканини в тканинах або органах (такої як рубцева тканина). Така рубцева тканина може з'являтися в результаті таких факторів, як захворювання, травма або хімічна токсичність, або як відповідь на інфекцію, запалення або ураження органів. Фіброз може виникати у ряді тканин і органів (таких як печінка, нирки, кишечник, легені та серце).
У контексті даного винаходу термін "фіброз печінки" стосується фіброзної тканини, яка з'являється в печінці, та включає патологічний стан фіброзу і перехід у нього, а також його появу, прогресування і погіршення.
Крім того, даний винахід особливим чином не обмежується різноманітними стадіями фіброзу печінки, а стосується всіх типів захворювання печінки, включаючи гепатит В; гепатит С; паразитарне захворювання печінки; посттрансплантаційні бактеріальні інфекції, посттрансплантаційні вірусні інфекції або посттрансплантаційні грибкові інфекції; алкогольну хворобу печінки (АГО); неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІО), включаючи неалкогольний стеатогепатит (МАН); метотрексат-індуковане захворювання печінки, ізоніазид- індуковане захворювання печінки, оксифеністатин-індуковане захворювання печінки, метилдопа-індуковане захворювання печінки, хлорпромазин-індуковане захворювання печінки, толбутамід-індуковане захворювання печінки або аміодарон-індуковане захворювання печінки; аутоїмунний гепатит; саркоїдоз; хворобу Вільсона; гемохроматоз; хворобу Гоше; хворобу накопичення глікогену І типу, хворобу накопичення глікогену ЇМ типу, хворобу накопичення глікогену МІ типу, хворобу накопичення глікогену ЇХ типу або хворобу накопичення глікогену Х типу; дефіцит 0-1 антитрипсину; синдром Цельвегера; тирозинемію; левулоземію; галактоземію; ангіопатію, зумовлену синдромом Бадда-Кіарі, ангіопатію, зумовлену венооклюзійною хворобою, або ангіопатію, зумовлену тромбозом воротної вени; або вроджений фіброз печінки, і можна сподіватися, що даний винахід буде ефективним у лікуванні фіброзу печінки у випадку всіх цих захворювань.
Даний винахід переважно можна застосовувати у разі фіброзу печінки, асоційованого з алкогольною хворобою печінки (АГ 0) або неалкогольною жировою хворобою печінки (МАРІО) бо (включаючи неалкогольний стеатогепатит (МАЗН)), білош переважно у разі фіброзу печінки,
асоційованого з МАРІО (включаючи МАБН), і особливо переважно у разі фіброзу печінки, асоційованого з МАН.
Крім того, даний винахід може демонструвати винятковий терапевтичний ефект у пацієнтів із вторинним МА5Н при порушеннях обміну речовин, таких як ожиріння і цукровий діабет 2 типу (Т20М). Зокрема, даний винахід підходить для застосування в лікуванні МА5Н, спричиненого метаболічними захворюваннями. Він також підходить для застосування в лікуванні МАН, супроводжуваного гіпертензією.
Термін "лікування" включає всі види лікування, пов'язані із захворюванням і його симптомами (такі як позитивна динаміка, зменшення та інгібування прогресування). Він також може передбачати запобігання симптомів і/або прогресування захворювання. Крім того, терміни "лікування" або "здійснення лікування" включають будь-які ефекти, які призводять до позитивної динаміки при будь-якому хворобливому стані (такі як зниження, зменшення, інгібування прогресування, зменшення, запобігання, регуляція або усунення захворювання). Наприклад, терміни "лікування" або "здійснення лікування" хворобливого стану включають запобігання хворобливому стану, зокрема, припинення прогресування хворобливого стану або його клінічних симптомів або зменшення хворобливого стану, зокрема, тимчасового або постійного або часткового або повного, і усунення хворобливого стану або його клінічних симптомів.
У контексті даного винаходу термін "лікування" стосується лікування і/або запобігання МА5Н у пацієнта, такого як ссавець або, зокрема, людина, і до запобігання, інгібування і/або зменшення фіброзу печінки. Наприклад, лікування МАН включає запобігання появі МАЗН, інгібування прогресування МАЗН, лікування МАЗН, інгібування рецидиву після лікування МАЗН тощо. Воно також включає запобігання і/або лікування МАРІО і запобігання прогресування з
МАР. у МАЗН. "Пацієнт" стосується людини та інших тварин, таких як собаки, кішки та миші. Переважними є ссавці, а серед них особливо переважною є людина.
Термін "терапевтично ефективна доза" стосується дози лікарського засобу або фармацевтичного засобу, яка спричиняє в тканині, системі тварини або людини біологічну або фармацевтичну відповідь, на яку сподівається дослідник або лікар. Крім того, у випадку введення ссавцю для лікування захворювання, ""-ерапевтично ефективна доза" стосується дози
Зо лікарського засобу (агоніста ЕХЕ, АКВ тощо), достатньої для лікування захворювання. "Терапевтично ефективна доза" буде варіювати залежно від лікарського засобу, захворювання і його тяжкості і, у випадку ссавця, - від його віку, маси тіла тощо.
Крім того, термін "ефективна доза" також стосується дози лікарського засобу (агоніста ЕХЕ,
АРВ тощо), яка спричинює гострий або хронічний терапевтичний ефект у разі введення точної дози. Приклади такого терапевтичного ефекту включають запобігання, корекцію, блокування або зворотний розвиток до ступеню, який можна виявити, ознак, симптомів і патології захворювання/патологічного стану (такого як фіброз печінки), що лежить в основі, а також ускладнень, пов'язаних із ними.
Прикладами такої ефективної дози є доза агоніста ЕХК або АКВ за даним винаходом у вигляді монотерапії, доза комбінації агоніста ЕХ і АКВ за даним винаходом і/або доза комбінованого фармацевтичного засобу за даним винаходом разом з іншим терапевтичним засобом для лікування МАЗН.
У даному винаході відсутні особливі обмеження щодо співвідношення комбінації агоніста
ЕХЕ або його фармацевтично прийнятної солі й АКВ або його фармацевтично прийнятної солі, і дане співвідношення може бути вибране як придатне, щоб досягався необхідний ефект запобігання і/або лікування МАН. Відсутні будь-які особливі обмеження щодо даного співвідношення в комбінації, і воно може бути вибране як придатне, наприклад, у діапазонах 1: 100-100:1, 1: 10-10: 1 або 1: 3-3: 1.
У комбінації агоніста ЕХК або його фармацевтично прийнятної солі й АКВ або його фармацевтично прийнятної солі за даним винаходом два засоби можуть вводитися окремо або вони можуть вводитися разом як єдина лікарська форма. Крім того, один із компонентів комбінації за даним винаходом може вводитися перед іншим компонентом, одночасно з ним або після нього. Компоненти можна одержувати як фармацевтичні склади у вигляді єдиної лікарської форми або окремих лікарських форм.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо варіантів здійснення комбінації агоніста ЕХЕ або його фармацевтично прийнятної солі й АКВ або його фармацевтично прийнятної солі за даним винаходом, і варіанти здійснення (І) і (ІЇ) нижче можуть бути згадані як приклади: (І) варіант здійснення, який містить два компоненти - агоніст ЕХЕ або його фармацевтично прийнятну сіль і АКВ або його фармацевтично прийнятну сіль (єдина композиція 60 фармацевтичних засобів, змішаний склад) у вигляді одного складу; і
(ІІ) варіант здійснення, який містить агоніст ЕХК або його фармацевтично прийнятну сіль (фармацевтичну композицію) і АКВ або його фармацевтично прийнятну сіль (фармацевтичну композицію) у вигляді окремих складів.
У випадку варіанта здійснення (Ії), вказаного вище, склади можуть вводитися одночасно або окремо через належні часові інтервали, і щоб досягти необхідного ефекту запобігання і/або лікування МАН може застосовуватися придатний режим уведення. Крім того, у випадку варіанта здійснення (ІІ), вказаного вище, два склади можуть забезпечуватись як набір, який містить указані склади, скомбіновані в одній упаковці.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо шляху введення за даним винаходом, при цьому приклади включають пероральне, сублінгвальне, букальне, парентеральне (таке як підшкірне, внутрішньом'язове або внутрішньовенне), ректальне, місцеве й інтраназальне введення.
Пероральне або парентеральне введення є переважним, при цьому пероральне введення є особливо переважним. У випадку варіанта здійснення (Ії), вказаного вище, один із складів може вводитися перорально, а інший парентерально.
Приклади форм для перорального введення включають таблетки, капсули, гранули, порошки та сиропи. Приклади форм для парентерального введення включають ін'єкційні склади, супозиторії, інгаляційні препарати, препарати для черезшкірного всмоктування, препарати для місцевого нанесення на шкіру, очні краплі та краплі в ніс.
Активні інгредієнти за даним винаходом можна складати або окремо, або разом у препараті, який містить звичайний нетоксичний фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або середовище-носій, які є придатними для шляху введення, який розглядається. Серед цих форм уведення переважними є форми для перорального введення, при цьому таблетки, капсули, гранули, порошки та сиропи є особливо переважними. Вищезгадані форми для перорального і парентерального введення можна одержувати із застосуванням загальновідомих добавок для складання, наприклад на підставі способів, указаних у стандартах, таких як загальні правила з одержання препаратів із 16-ї редакції Японської фармакопеї.
Фармацевтичний засіб за даним винаходом може додатково містити фармацевтично прийнятні носії, наповнювачі, звя'язувальні речовини, стабілізатори та інші компоненти.
Наприклад, якщо фармацевтична лікарська форма за даним винаходом являє собою препарат для ін'єкції, то можуть бути додані прийнятні буфери, солюбілізувальні засоби, засоби для надання ізотонічності та засоби, які регулюють рН. Фармацевтично прийнятні компоненти відомі спеціалісту в даній галузі, та у разі необхідності вони можуть бути вибрані в межах реалізації спеціалістом у даній галузі техніки з компонентів, указаних наприклад в інших письмових стандартах із 16-ї редакції Японської фармакопеї.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо дози комбінації активних інгредієнтів за даним винаходом (агоніста ЕХК або його фармацевтично прийнятної солі й АКВ або його фармацевтично прийнятної солі), та у разі необхідності вона може бути збільшена або зменшена, залежно від різноманітних умов, таких як вік пацієнта, маса тіла, симптоми, а також форма та частота введення. Крім того, доза одного з компонентів комбінації за даним винаходом, у разі необхідності, може бути збільшена або зменшена незалежно від іншого компонента.
Крім того, внаслідок підсилення терапевтичного ефекту у разі введення комбінованого або змішаного препарату на основі комбінації активних інгредієнтів за даним винаходом (як двох фармацевтичних засобів, агоніста ЕХК або його фармацевтично прийнятної солі й АКВ або його фармацевтично прийнятної солі), стає можливим зменшення дози (або дози, яка вводиться) до більш низького значення, ніж застосовувалося б у разі окремого введення компонентів, і в результаті цього можна сподіватися на послаблення побічних ефектів указаних компонентів. Наприклад, агоністи ЕХК (такі як обетихолева кислота) призводять до побічних ефектів, таких як свербіж, і завдяки введенню комбінації обетихолевої кислоти й АКВ за даним винаходом у комбінованому або змішаному препараті, наприклад, стає можливим застосовування дози, яка є більш низькою, ніж доза, необхідна у разі монотерапії, отже, забезпечується можливість зниження частоти виникнення та/або тяжкості побічного ефекту у вигляді свербежу.
Агоніст ЕХК або його фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати у добовій дозі, яка становить 0,1 мг - 1 г, а переважно 1 мг - 500 мг. Наприклад, якщо агоніст ЕХК являє собою обетихолеву кислоту, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі вільного лікарського засобу, яка становить 0,1 мг - 1 г, переважно 1 мг - 500 мг, більш переважно 2 мг - 100 мг і особливо переважно 5 мг - 50 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг або 100 мг.
Крім того, наприклад, якщо антагоніст ЕХ являє собою ІМТ-767, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі вільного лікарського засобу, яка становить 0,1 мг - 1 г, переважно 1 мг - 500 мг, більш переважно 2 мг - 100 мг і особливо переважно 5 мг - 50 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг або 100 мг.
АКВ або його фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати у добовій дозі, яка становить 0,1 мг - 200 мг, а переважно 1 мг - 100 мг. Наприклад, якщо АКВ являє собою лозартан або, більш конкретно, лозартан калію, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 100 мг, переважно 2 мг - 100 мг, більш переважно 5 мг - 100 мг і особливо переважно 10 мг - 50 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг або 100 мг.
Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою ірбесартан, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 200 мг, переважно 2 мг - 200 мг, більш переважно 5 мг - 200 мг і особливо переважно 10 мг - 100 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг, 100 мг або 200 мг.
Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою олмесартан або, більш конкретно, олмесартану медоксоміл, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 40 мг, переважно 2 мг - 40 мг, більш переважно 5 мг - 40 мг і особливо переважно 10 мг - 20 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг або 40 мг.
Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою телмісартан, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 80 мг, переважно 2 мг - 80 мг, більш переважно 5 мг - 80 мг і особливо переважно 10 мг - 40 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг або 80 мг.
Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою кандесартан або, більш конкретно, кандесартану цилексетил, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 0,2 мг - 12 мг, переважно 0,5 мг - 12 мг, більш переважно 1 мг - 12 мг і особливо переважно 2 мг - 8 мг, при цьому переважним є введення 0,2 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг, 10 мг або 12 мг.
Зо Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою валсартан, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 160 мг, переважно 2 мг - 160 мг, більш переважно 5 мг - 160 мг і особливо переважно 10 мг - 80 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг, 80 мг або 160 мг.
Крім того, наприклад, якщо АКВ являє собою азилсартан, то лікарський засіб застосовується для дорослих у добовій дозі, яка становить 1 мг - 40 мг, переважно 2 мг - 40 мг, більш переважно 5 мг - 40 мг і особливо переважно 10 мг -20 мг, при цьому переважним є введення 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг або 40 мг.
Стосовно інтервалу між уведеннями, вищезгадані дози можна вводити один раз на добу або у вигляді розділених доз від 2 до декількох разів на добу.
Відсутні будь-які особливі обмеження щодо препарату з цих активних інгредієнтів у вигляді єдиного складу і, наприклад, їх можна змішувати у співвідношенні, яке становить 0,01-100 частин за вагою, переважно 0,1-10 частин за вагою і більш переважно 0,3-3 частини за вагою
АВ або його фармацевтично прийнятної солі на 1 частину за вагою агоніста ЕХК або його фармацевтично прийнятної солі. Також відсутні особливі обмеження щодо єдиних складів і, наприклад, загальна кількість активних інгредієнтів може становити 0,1-7095 за вагою фармацевтичної композиції.
Робочі приклади
Далі представлено більш детальний опис даного винаходу, виконаний за допомогою робочих прикладів, однак обсяг даного винаходу ні в якому разі не обмежується даними прикладами.
Робочий приклад 1 (Спосіб)
Щурам лінії ОїзикКа І опд-Емап5 ТоКизпіта Рацу (ОГЕТЕ), що використовують як щурячу модель МАЗН, які відомі як модель діабету ІЇ типу з ожирінням, що трапляється у природі, вводили свинячу сироватку (Р5) для того, щоб експериментальним шляхом спричинити фіброз печінки, і досліджували терапевтичні ефекти дистильованої води (група введення носія), обетихолевої кислоти (агоніст ЕХК) і лозартану (АКВ) (групи введення, група комбінованого введення) згідно з наступним способом.
Використовувані тварини
Самці щурів ОГЕТЕ (п-40) ії щури Гопд-Емап5 ТоКибпіта ОїзиКа (ЕТО) (п-10; група негативного контролю без діабету).
Використовувані лікарські засоби
Обетихолева кислота (одержана від Іпіегсері РпаптасецшіісаїЇ5, Іпс. завдяки посередництву зитіото Оаїіпірроп Рпагта Со., Ца.) використовувалась як агоніст ЕХК, і комерційний лозартан (калієва сіль лозартану; в даному робочому прикладі називана просто "лозартан") використовувався як АКВ.
Доза, яку вводять, період уведення
Обетихолева кислота (30 мг/кг/день) імабо лозартан (30 мг/кг/день) доставлялась/доставлялись шляхом примусового перорального введення; у всіх випадках період уведення становив 8 тижнів.
Спосіб проведення експерименту 12-тижневих щурів лінії ОГЕТЕ довільним чином розділяли на 4 групи (2, (33, 4, (35) (для кожної групи п-10), щодо яких здійснювали внутрішньочеревинне введення 1,0 мл/кг свинячої сироватки (РБ) двічі на тиждень протягом 8 тижнів. Як групу С1 використовували 12-тижневих щурів лінії ГЕТО (п-10) і вводили їм Р5 аналогічним чином. У той же день, коли було розпочато введення РО, щурам груп (3 і (34 відповідно починали вводити обетихолеву кислоту (30 мг/кг/день) і лозартан (30 мг/кг/день) щоденно протягом 8 тижнів шляхом примусового безперервного перорального введення. Аналогічним чином щодо щурів групи 55 щоденно здійснювали комбіноване введення обетихолевої кислоти (30 мг/кг/день) і лозартану (30 мг/кг/удень) протягом 8 тижнів. Щурам групи 1 (І ЕТО) і групи 52 (ОГЕТЕ) замість лікарських засобів вводили дистильовану воду як носій і використовували їх відповідно як групи негативного і позитивного контролю (щодо яких застосовувався той же спосіб уведення, що і для груп уведення лікарських засобів).
Гістологічний аналіз
Для того, щоб оцінити прогресування фіброзу печінки у щурів, щодо яких виконали вищевказані тести, відбирали зрізи печінки (товщиною 5 мкм), які фіксували у формаліні, парафінували і фарбували за допомогою барвника сіріус червоний. Для забарвлених зрізів робили і збирали мікрознімки (для всіх щурів мікроскопічні зображення збирали сумарно з 10
Зо полів на зразок) і порівнювали мікрознімки різних груп. Для того, щоб кількісно оцінити прогресування фіброзу в різних групах, проводили напівкількісний аналіз гістологічних характеристик зібраних зображень забарвлених зразків із використанням програмного забезпечення Ітаде.) від МІН (Національні інститути охорони здоров'я). (Результати)
Результати введення лікарського засобу в щурячій моделі МА5Н показані на фіг. 1 і фіг. 2.
На фіг. 1 показані ілюстративні приклади мікрознімків зрізів печінки різних груп, забарвлених барвником сіріус червоний. Порівняння групи негативного контролю (С1) і групи позитивного контролю (52) показало, що введення РО не спричинювало прогресування фіброзу печінки у щурів лінії ЕТО (С1), і помітне прогресування фіброзу печінки спостерігалося лише у щурів лінії ОЇ ЕТЕ (02). Більш того, у групі, яку піддавали монотерапії обетихолевою кислотою (53), й у групі, що піддавали монотерапії лозартаном (4), спостерігали помірне інгібування фіброзу, хоча можна було б очікувати, що ці групи будуть демонструвати таке ж помітне прогресування, як і групи позитивного контролю (02), яким уводили лише носій, і несподіваним є те, що група, яка піддавалася комбінованому введенню обетихолевої кислоти і лозартану (05), продемонструвала повне інгібування фіброзу печінки до рівня, аналогічного до такого у групи негативного контролю (1). Даний ефект був надзвичайно виражений у групі, яка піддавалася комбінованому введенню (05), порівняно з відповідними групами, що піддавалися монотерапії (53, 04), і це, можна сказати, являє собою несподіваний синергічний ефект.
На фіг 2 показані результати напівкількісного аналізу гістологічних характеристик прогресування фіброзу у різних групах. Індекс фіброзу (РІЇ), показаний на вертикальній осі фігури, являє собою індекс середньої площі фіброзних ділянок, який розраховували шляхом комп'ютерного аналізу зображень забарвлених зрізів печінки, які відбирали і збирали у щурів у різних групах. Даний результат кількісно узгоджується з результатами визначення гістологічних характеристик, які можна спостерігати на мікрознімках на фіг. 1.
Значення РІ показали наявність статистично значущих відмінностей між різними групами (р«е0,01; І-критерій Стьюдента). Для групи позитивного контролю (052) показані надзвичайно високі значення РЇ, які були приблизно в 20 разів вище, ніж у групі негативного контролю (1).
Для груп, що піддавалися монотерапії обетихолевою кислотою (03) і лозартаном (04), показано помірне, але значне зниження, що становить відповідно приблизно 6/10 їі 7/10 від рівнів групи 60 позитивного контролю. Більш того, значення у групі, яка піддавалася комбінованому введенню обетихолевої кислоти і лозартану (55), становили приблизно 1/20 від рівня групи позитивного контролю, при цьому було показано значне і помітне зниження значень РІ до того ж рівня, що й у групі негативного контролю (031). Даний результат демонструє кількісно і статистично значущим чином, що комбіноване введення повністю інгібує фіброз печінки, демонструючи сильно виражений синергічний ефект порівняно з монотерапією за допомогою відповідних лікарських засобів.
Робочий приклад 2
З використанням зрізів печінки щурів із різних груп, одержаних у робочому прикладі 1, здійснювали імуногістохімічне дослідження шляхом імуногістологічного фарбування за допомогою антитіла до а-актину гладких м'язів (0-5МА) і кількісний аналіз експресії тЕеЕМА трансформуючого фактора росту-В1 (ТОБ-ВД1) і колагену (с1(І) проколагену). Відомо, що а-5МА являє собою індикатор (маркер) активації жиронакопичувальних клітин печінки (НС) (також відомих як зірчасті клітини печінки). Більш того, вважається, що активація жиронакопичувальних клітин печінки (Н5С), підвищене вироблення ТОБЕ-В1 (фіброз-стимулюючий цитокін), якими супроводжується згадана активація, і підвищене вироблення компонентів позаклітинного матриксу, таких як колаген, виконують центральну роль у механізмі прогресуючого фіброзу печінки у разі МАН. З цієї причини експресію тЕкМА ТОЕ-В1 ії колагену (а1(І) проколагену) можна використовувати як індикатор (маркер) фіброзу. (1) Імуногістохімічне дослідження шляхом імуногістологічного фарбування за допомогою антитіла до -ЗМА (Спосіб)
Із застосуванням способу, аналогічного до описаного під заголовком І(Гістологічний аналізі для робочого прикладу 1 вище, за винятком того, що замість фарбування барвником сіріус червоний застосовували імуногістологічне фарбування за допомогою антитіла до а-ЗМА, здійснювали порівняння мікрознімків між різноманітними групами і напівкількісний аналіз імуногістохімічних характеристик зібраних зображень забарвлених зрізів і оцінювали блокувальний ефект обетихолевої кислоти і лозартану (групи введення, група комбінованого введення) щодо активації НЗС під час прогресування фіброзу печінки. (Результати)
Зо Результати показані на фіг. З ї фіг. 4.
На фіг. 3 показані ілюстративні приклади мікрознімків імуногістологічно забарвлених за допомогою а-5МА зрізів, одержаних у різних групах. Як і у випадку результатів гістологічного аналізу з робочого прикладу 1 (тобто інгібування фіброзу печінки), порівняння групи негативного контролю (С1) і групи позитивного контролю (52) продемонструвало, що у той час як у випадку щурів ГЕТО (01) активовані НОС (активовані жиронакопичувальні клітини печінки, Ас-НеС) практично не спостерігалися, у випадку щурів ОГ ЕТЕ (52) спостерігалось помітне підвищення вмісту Ас-НЗС. Більш того, підвищення вмісту АСс-Н5С помірно інгібувалося під дією монотерапії обетихолевою кислотою (03) і лозартаном (54), а у випадку групи, якій вводили комбінацію обетихолевої кислоти і лозартану (25), продемонстровано повне інгібування до того ж рівня, що й у групі негативного контролю (031) (тобто активація НЗС була практично повністю заблокована).
На фіг. 4 показано результати напівкількісного аналізу імуногістохімічних характеристик різних груп. Індекс а-5МА (а-5І), показаний на вертикальній осі фігури, являє собою індекс середньої площі ділянок, забарвлених за допомогою а-5МА, який розраховували шляхом комп'ютерного аналізу зображень забарвлених зрізів печінки, які відбирали і збирали у щурів у різних групах. Даний результат кількісно узгоджується з результатами визначення імуногістохімічних характеристик, які можна спостерігати на мікрознімках на фіг. 3.
Значення а-5І продемонстрували наявність статистично значущих відмінностей між різними групами (р«е0,01; ї-критерій Стьюдента). Група позитивного контролю (02) продемонструвала надзвичайно високі значення а-5І порівняно з групою негативного контролю (1). Групи, що піддавалися монотерапії обетихолевою кислотою (53) і лозартаном (54), продемонстрували помірне, але значне зниження порівняно з групою позитивного контролю. Більш того, група, яка піддавалася комбінованому введенню ообетихолевої кислоти і лозартану (05), продемонструвала значне і виражене зниження значень а-51І до рівня, аналогічного до такого у групи негативного контролю (51). Даний результат, як і результат гістологічного аналізу з робочого прикладу 1 (тобто інгібування фіброзу печінки), демонструє кількісно і статистично значущим чином, що комбіноване введення повністю інгібує підвищення вмісту Ас-НО, виявляючи сильно виражений синергічний ефект порівняно з монотерапією відповідними лікарськими засобами. бо (2) Кількісний аналіз експресії тЕКМА ТОБ-ВД1 і колагену
(Спосіб)
Порівняльне дослідження здійснювали шляхом аналізу експресії тЕМА ТОБЕ-ВДІ1 і колагену (а1(І) проколагену) в печінці щурів різних груп із робочого прикладу 1 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі (КТ-РСК). Кількісне визначення рівнів експресії тЕМА за допомогою ЕТ-РСЕ. здійснювали на системі ЗерОпе Рійи5'"М (виробництва
Арріїєа Віозувіетв'"я)) з використанням флуоресцентного барвника ЗУВЕ Стееп. (Результати)
Результати показані на фіг. 5.
На фіг. 5 показані результати здійсненого за допомогою КТ-РСК кількісного визначення експресії тЕМА ТОБ-В1 ї с1(І) проколагену в різних групах. На вертикальній осі на фігурі вказано рівень експресії тЕк/МА. Як для ТОБЕ-Д1, так і для а«1(І) проколагену продемонстрували надзвичайно високі рівні експресії ТЕМА у групі позитивного контролю (52) порівняно з групою негативного контролю (1). Групи, що піддавалися монотерапії обетихолевою кислотою (3) і лозартаном (54), продемонстрували помірне зниження тенденції порівняно з групою позитивного контролю. Більш того, у випадку групи, якій вводили комбінацію обетихолевої кислоти і лозартану (5), експресія ТЕМА була істотно і помітно зниженою. Даний результат, як і результат гістологічного аналізу з робочого прикладу 1 (тобто інгібування фіброзу печінки), демонструє кількісно і статистично значущим чином, що комбіноване введення інгібує зростання експресії тЕкМА як ТОЕ-В1, так і «1(І) проколагену, виявляючи сильно виражений синергічний ефект порівняно з монотерапією відповідними лікарськими засобами.
Більш того, за допомогою того ж способу здійснювали кількісне визначення експресії теЕМА
ТоіІ-подібного рецептора 4 (ТІ К4). Як і у випадку результатів гістологічного аналізу з робочого прикладу 1 (тобто інгібування фіброзу печінки), комбіноване введення спричинювало помітне інгібування зростання рівня експресії ТЕМА ТІ 4 (у даному описі дані не представлені). Відомо, що ТІ К4-опосередковані шляхи внутрішньоклітинної передачі сигналу в печінці (передача сигналу І РоЗ-ендотоксину) виконують важливу роль у механізмі прогресування фіброзу печінки.
Робочий приклад З (Спосіб)
Різноманітні комбіновані ефекти обетихолевої кислоти і трьох типів АКВ (лозартан,
Зо валсартан і кандесартан) підтверджували в експериментах на клітинних системах іп міїго.
Зокрема, за допомогою використання жиронакопичувальних клітин печінки людини (ННЗС), які залучені в основний механізм прогресування фіброзу печінки у разі МАБ5Н, ефекти введення обетихолевої кислоти в комбінації з трьома АКВ, що інгібують здатність ННЗС до проліферації, і експресію маркерів фіброзу оцінювали згідно з наступним способом.
Використовувані клітини
Жиронакопичувальні клітини печінки людини (ННС) (також відомі як зірчасті клітини печінки).
Використовувані лікарські засоби
Обетихолеву кислоту (одержану від Іпіегсері Рпагтасеціїса!5, Іпс. завдяки посередництву зитіото Оаїіпірроп Рпагта Со., а.) використовували як агоніст ЕХК, а комерційний лозартан (калієва сіль лозартану; в даному робочому прикладі називана просто "лозартан"), а також валсартан і кандесартан (цилексетиловий естер кандесартану; в даному робочому прикладі називаний просто "кандесартан") використовували як АКВ.
Використовувані реагенти
Використовували ангіотензин ІІ (АТ-ІЇ) і/або ліпополісахарид (І Р) (відомо, що головні ролі в активації НС і прогресуванні фіброзу печінки виконують як АТ1-опосередкована передача сигналу за допомогою АТ-Ї, так і ТІ К4-опосередкована передача сигналу за допомогою І РБ).
Спосіб проведення експерименту (1) Дослідження інгібувального ефекту щодо проліферації жиронакопичувальних клітин печінки людини (ННЗС)
Безпосередню дію щодо інгібування здатності ННОС до проліферації оцінювали за допомогою кількісного аналізу проліферації клітин з використанням реагенту УУЗТ-1. 1) ННБЗС інокулювали в 96-лунковий планшет у кількості 3000 клітин/200 мкл і залишали для проліферації в 1 95 розчині ЕВ5 у середовищі ОМЕМ на 24 години. 2) Через 24 години клітини розділяли на наступні 7 груп і переносили у культуральне середовище після додавання наступних лікарських засобів і/або реагентів. Як АКВ використовували лозартан.
Група негативного контролю (1): не додавали будь-яких лікарських засобів (контроль)
Група позитивного контролю А (2А): АТ-П (105 М) бо Група позитивного контролю І (5213: ГРЗ (105 М)
Група позитивного контролю АЇ (С2АЇ): АТ-ІІ (106 М)-АЇ РБ (105 М)
Введення обетихолевої кислоти (03): АТ-І (105 М) РБ (105 М) ж обетихолева кислота (5х105 М)
Введення АКВ (04): АТ-ПІ (106 М) 4 ГРБ5 (105 М) - АВВ (105 М)
Комбіноване введення обетихолевої кислоти їАКВ (035): АТ-П (109М)- РБ (105М)- обетихолева кислота (5х105 М)-АВВ (105 М)
З) Після культивування клітин вищеперелічених груп (51, 32А, 521, О2АЇ, 03, 04, 5) протягом 24 годин здійснювали відповідні кількісні аналізи проліферації клітин за допомогою
МУ5Т-1 і оцінювали інгібувальний ефект фармацевтичних засобів на проліферацію клітин.
Інгібувальний ефект валсартану і кандесартану щодо проліферації ННбОС також оцінювали згідно зі стадіями 1) - 3) вище. Оцінювання проводилися у п'яти групах С1, С2АЇ, (33, 54 і 55. (2) Дослідження інгібувального ефекту щодо експресії генів, які є маркерами фіброзу
Стосовно ефекту щодо інгібування експресії генів, що є маркерами фіброзу, оцінювання здатності продукувати колаген і здатності продукувати ТОЕ-ВД виконували методом КТ-РСВ. 1) ННЗС інокулювали в б-лунковий планшет у кількості 300000 клітин/2 мл і залишали для проліферації в 1 95 розчині ЕВ5 у середовищі ОМЕМ на 24 години. 2) Через 24 години клітини розділяли на наступні 7 груп і переносили у культуральне середовище після додавання наступних лікарських засобів і/або реагентів. Як АКВ використовували лозартан.
Група негативного контролю (С1): не додавали будь-яких лікарських засобів (контроль)
Група позитивного контролю А (2А): АТ-П (105 М)
Група позитивного контролю І (5213: ГРЗ (105 М)
Група позитивного контролю АГ. (С2АЇГ): АТ-ІІ (105 М) Р (105 М)
Введення обетихолевої кислоти (053): АТ-І (105 М) РБ (105 М) ж обетихолева кислота (5х106 М)
Введення АКВ (04): АТ-ПІ (106 М) 4 ГРБ5 (105 М) - АВВ (105 М)
Комбіноване введення обетихолевої кислоти
ЧАВВ (05): АТ-П (106 М) РБ (105 М)-- обетихолева кислота (5х105 М)-АВВ (105 М)
З) Після культивування клітин вищеперелічених груп (51, 32А, 521, О2АЇ, 03, 04, 5)
Зо протягом 24 годин з різних груп виділяли ткКМА. З ткМА шляхом зворотної транскрипції одержували кДНК і за допомогою способу КТ-РСК оцінювали експресію гена, який є маркером фіброзу (ТОБ-В1 ї с1(І) проколаген).
Інгібувальний ефект валсартану і кандесартану щодо експресії гена, який є маркером фіброзу, також оцінювали згідно зі стадіями 1) - 3) вище. Оцінювання проводилися у п'яти групах С1, С2АЇ, 03, 54 і 5. (Результати)
Результати дослідження інгібувальної дії щодо проліферації жиронакопичувальних клітин печінки людини (ННБЗС) показані на фіг. 6 - фіг. 8, а результати інгібувальної дії щодо експресії гена, який є маркером фіброзу, показані на фіг. 9 - фіг. 14. Стовпчики, показані на фігурах для різних груп, відображають середні значення х стандартне відхилення (п-8). Зірочки вказують на те, що між різними досліджуваними групами продемонстровано наявність статистично значущих відмінностей (Р«0,05, "РеО0,01).
На фіг. 6, фіг. 7 ї фіг. 8 показано результати дослідження інгібувальної дії щодо здатності
ННЗС до проліферації в різних групах у разі використання лозартану, валсартану і кандесартану як АКВ. На вертикальних осях на фігурах указано поглинання (абсорбція, ОБ), яке сильно корелює з кількістю життєздатних клітин. Вимірювання поглинання можна використовувати для кількісного визначення продукту, що являє собою формазановий барвник, який утворюється метаболічно активними клітинами у разі використання реагенту М/5Т-1.
Оскільки між вмістом формазану і числом активних клітин у культуральному середовищі існує лінійна позитивна кореляція, то стає можливим стежити за здатністю клітин до проліферації та життєздатністю клітин.
Додавання двох реагентів АТ-П ї ГРБ5 (52АЇ) продемонструвало статистично значуще підвищення проліферації активованих ННЗС порівняно з групами, які піддавалися відповідній монотерапії (52А і 21) (фіг. 6).
Для груп, що піддавалися монотерапії АКВ (лозартан, валсартан або кандесартан) (С4), і груп, які піддавалися комбінованому введенню обетихолевої кислоти і АКВ (лозартан, валсартан або кандесартан) (055), продемонстровано статистично значуще інгібування підвищення проліферації активованих ННЗС, зумовленого двома реагентами, АТ-П ї ГРБ, порівняно з групою позитивного контролю АЇ. (52АЇ) (фіг. 6, фіг. 7 і фіг. 8).
На фіг. 9, фіг. 10 ї фіг. 11 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена ТОБ-В1ї, який є маркером фіброзу, в різних групах, в яких як АКВ використовували лозартан, валсартан і кандесартан, а на фіг. 12, фіг. 13 і фіг. 14 показані результати дослідження ефекту щодо інгібування експресії гена «1(І) проколагену, який є маркером фіброзу, у різних групах, в яких як АКВ використовували лозартан, валсартан і кандесартан. На вертикальній осі на фігурах указана відносна величина експресії тк МА.
Показано, що експресія тЕеЕМА ТОБЕ-В1 ії с1(І)-проколагену (ТІ К4), індукована АТ-Й ії ГРЗ у групі позитивного контролю АЇ. (52АГ), піддавалася статистично значущому інгібуванню як у групі, яку піддавали монотерапії обетихолевою кислотою, (3), так і у групі, яку піддавали монотерапії АКВ (лозартан, валсартан або кандесартан). Більш того, у групі, в якій додавали одночасно обетихолеву кислоту і АКВ (лозартан, валсартан або кандесартан) (05), спостерігали ефект щодо інгібування експресії тЕеЕМА ТОБ-В1 і с1(І)У-проколагену, який був достатньо вираженим і статистично значущим порівняно з групами, що піддавалися монотерапії (3, 14).
Представлені вище результати демонструють, що комбінація обетихолевої кислоти і АВ (лозартану, валсартану або кандесартану) характеризується винятковим профілактичним і терапевтичним ефектом щодо МАН. Зокрема, може очікуватися виражений ефект щодо запобігання, інгібування і зменшення фіброзу печінки у разі МА5Н. Більш того, очікується, що комбінація обетихолевої кислоти і АКВ або агоніста ЕХЕ. і АКВ також буде характеризуватися винятковим профілактичним і терапевтичним ефектом щодо МАН.
Робочий приклад 4
Терапевтичний ефект у групі, яка піддавалася введенню носія (дистильованої води), групах введення і групах комбінованого введення оцінювали з використанням такого ж способу, як і в робочому прикладі 1, за винятком того, що введення лікарських засобів тощо починали після того, як тваринам вводили свинячу сироватку (Р5), і при цьому передбачалося прогресування фіброзу печінки протягом встановленого періоду (такого як 4 тижні).
У разі патологій з більш тяжким прогресуванням фіброзу, як і в робочому прикладі 1, очікується винятковий ефект щодо запобігання і лікування МАЗН.
Робочий приклад 5
Зо Терапевтичний ефект у групі, яка піддавалася введенню носія (дистильованої води), групах введення і групах комбінованого введення оцінювали з використанням такого ж способу, як і в робочому прикладі 1, за винятком того, що як тварин-моделей МА5Н замість щурів лінії ОГЕТЕ використовували щурів на холін-дефіцитній, визначеній І-амінокислотою дієті (СОАА), а замість щурів лінії ГЕТО використовували щурів на холін-збагаченій, визначеній І-амінокислотою дієті (С5АА) як групи негативного контролю.
В інших моделях МАБН так само, як було і у випадку робочого прикладу 1, очікується винятковий ефект щодо запобігання і лікування МА5Н.
Робочий приклад 6 (Спосіб)
Оцінювання терапевтичного ефекту 0,5 95 розчину карбоксиметилцелюлози (СМС) (група, яка піддавалася введенню носія), і обетихолевої кислоти (агоніст ЕХЕ), і лозартану (АКВ) (група введення, група комбінованого введення), з використанням як мишачої моделі МАЗН мишей на метіонін-холін-дефіцитній дієті (МСО), здійснювали за допомогою наступного способу.
Використовувані тварини
Миші-самці лінії С57ВІ/6У (п-50-70)
Використовувані лікарські засоби
Обетихолева кислота (одержана від Іпіегсері РпагтасеціїсаіІ5, Іпс. завдяки посередництву
Зитіото Оаїпірроп Рпапта Со., ЦЧа.) використовувалась як агоніст ЕХЕ, і комерційний лозартан (калієва сіль лозартану; в даному робочому прикладі називана просто "лозартан") використовувався як АКВ.
Доза, яку вводять, період уведення
Обетихолева кислота (3-30 мг/кг/день) і/або лозартан (0,1-30 мг/кг/день) доставлялась/доставлялись шляхом примусового перорального введення; у всіх випадках період введення становив 1-6 тижнів.
Спосіб проведення експерименту 6-12-тижневих мишей лінії С57ВІ/6.) протягом 0-5 тижнів годували з використанням дієти
МО, після чого довільним чином розділяли на 4 групи (52, (33, (34, 55) (для кожної групи п-10).
Аналогічним чином 6-12-тижневих мишей лінії С57ВІ/6) (п-10) годували звичайним кормом і використовували як групу 1. Починаючи з дня початку дієти МСО або через 3-5 тижнів після бо цього, групам мишей 3 і 54 вводили відповідно обетихолеву кислоту (3-30 мг/кг/день) і лозартан (0,1-30 мг/кг/день) щоденно протягом 1-3 тижнів шляхом примусового безперервного перорального введення. Аналогічним чином щодо мишей групи 55 щоденно здійснювали комбіноване введення обетихолевої кислоти (3-30 мг/кг/день) і лозартану (0,1-30 мг/кг/день) протягом 1-6 тижнів. Мишам у групі 51 (група звичайного годування) і у групі 52 (група МСБО) замість лікарських засобів вводили 0,5 95 розчин СМС як носій і використовували їх відповідно як групу негативного контролю і групу позитивного контролю (використовували той же спосіб уведення, що й у групах, яким уводили лікарські засоби).
Гістологічний аналіз
Для того, щоб оцінити прогресування фіброзу печінки у мишей, щодо яких виконали вищевказані тести, відбирали зрізи печінки (товщиною 5 мкм), які фіксували у формаліні, парафінували і фарбували за допомогою барвника сіріус червоний. Для забарвлених зрізів одержували і збирали мікрознімки (для всіх мишей, причому мікроскопічні зображення збирали з декількох полів на зразок) і порівнювали мікрознімки різних груп. Для того, щоб кількісно оцінити прогресування фіброзу в різних групах, здійснювали напівкількісний аналіз гістологічних характеристик зібраних зображень забарвлених зразків із використанням програмного забезпечення для аналізу. Більш того, зразки печінки (товщиною 5 мкм) фарбували за допомогою масляного червоного О, аналогічним чином одержували мікрознімки забарвлених зрізів, і збирали, і порівнювали зображення між групами. Для того, щоб кількісно оцінити прогресування дегенерації жирової тканини в різних групах, здійснювали напівкількісний аналіз гістологічних характеристик зібраних зображень забарвлених зразків із використанням програмного забезпечення для аналізу. Як альтернатива, фактори фіброзу вимірювали згідно з виділеною з печінки тКМА з використанням методу напівкількісної полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі (ЕТ-РСВ).
В інших моделях МАЗН так само, як було і у випадку робочих прикладів 1, 4 і 5, очікується винятковий ефект щодо запобігання і лікування МАЗН.
Робочий приклад 7
Прийнятим діагностичним критерієм патології щодо МАЗН є "спостереження балонування клітин печінки, що супроводжується запаленням, на додаток до великокраплинного стеатозу печінки". Майбеопі еї аІ. виконували дослідження, що полягає у довготривалому спостереженні
Зо за пацієнтами з МАРГО, класифікуючи це захворювання на основі одержаних даних про патологію на 4 типи (тип 1: лише жирова печінка, тип 2: накопичення жиру плюс інфільтрація запальними клітинами, тип 3: накопичення жиру плюс балонуюча дистрофія гепатоцитів, тип 4: накопичення жиру/балонуюча дистрофія гепатоцитів плюс тільця Меллорі-Денка або фіброз).
Їхні результати продемонстрували, що прогресування цирозу печінки і смертність, пов'язана із захворюваннями печінки, значно частіше траплялись у пацієнтів із типами З їі 4 порівняно з типами 1 і 2, що вказує на те, що класифікація патології має велике клінічне значення. Для того, щоб скоротити відмінності між окремими спостерігачами й установами, Система клінічних досліджень неалкогольного стеатогепатиту запропонувала бальну систему патодіагностики, в якій оцінюється рівень жирової дегенерації, запалення і балонування гепатоцитів (МА5: оцінка активності МАРІО у балах) (Мацеопі СА, Моипов5і 2М, Сгатіїсп Т, Ворагаї М, Сім МС, МеСиПоцдни
А): МопаісоПпоїс їТацйу мес аіїєєазе: А овресійит ої сіїпісаї апа раїйпоіодіса! земепйу.
Савзігоепієгоіоду, 116; 1413-1419, 1999). Патодіагностичні стандарти, що формують бали оцінки
МАЗН, оцінювали з використанням наступної тваринної моделі, і при цьому вивчали ефекти агоніста ЕХК (обетихолева кислота) і АЕВ (лозартан), як окремо, так і в комбінації. (Спосіб)
Оцінювання терапевтичного ефекту 0,595 розчину метилцелюлози (МС) (група, яка піддавалася введенню носія), і обетихолевої кислоти (агоніст ЕХК), і лозартану (АКВ) (група введення, група комбінованого введення), з використанням як мишачої моделі МАЗН мишей на холін-дефіцитній, визначеній амінокислотами дієті з високим вмістом жирів (СОАНЕО) зі зниженим вмістом метіоніну, здійснювали за допомогою наступного способу.
Використовувані тварини
Миші-самці лінії С57ВІ/6.) (п-49)
Використовувані лікарські засоби
Обетихолева кислота (одержана від Іпіегсері РпагтасеціісаїЇ5, Іпс. завдяки посередництву зитіото Оаїіпірроп Рпагта Со., Ца.) використовувалась як агоніст ЕХК, і комерційний лозартан (калієва сіль лозартану; в даному робочому прикладі називана просто "лозартан") використовувався як АКВ.
Доза, яку вводять, період уведення
Обетихолева кислота (30 мг/кг/день) імабо лозартан (30 мг/кг/день) доставлялась/доставлялись шляхом примусового перорального введення; загальний період введення становив З тижні.
Спосіб проведення експерименту б-тижневих мишей лінії С57ВІ/6.) протягом 0-2,5 тижня годували з використанням дієти
СОАНЕбБ, після чого довільним чином розділяли на 4 групи (2, 3, (34, 55) (для кожної групи п-10). Аналогічним чином б-тижневих мишей лінії С57ВІ/6У (п-13) годували звичайним кормом і використовували як групу 51. Через 2,5 тижня після початку СЮОАНЕО, мишам груп ОЗ і 54 починали вводити відповідно обетихолеву кислоту (30 мг/кг/день) і лозартан (30 мг/кг/день) щоденно протягом З тижнів шляхом примусового безперервного перорального введення.
Аналогічним чином щодо мишей групи 55 щоденно здійснювали комбіноване введення обетихолевої кислоти (30 мг/кг/день) і лозартану (30 мг/кг/ день) протягом З тижнів. Мишам у групі С1 (група звичайного годування) і у групі 52 (група СОСАНЕБ) замість лікарських засобів вводили 0,595 розчин МС як носій і використовували їх відповідно як групу негативного контролю і групу позитивного контролю (використовували той же спосіб уведення, що й у групах, яким уводили лікарські засоби).
Гістологічний аналіз
Для того, щоб оцінити прогресування фіброзу печінки у мишей, щодо яких виконали вищевказані тести, відбирали зрізи печінки (товщиною З мкм), які фіксували у формаліні, парафінували і фарбували за допомогою гематоксиліну і еозину. Для забарвлених зрізів одержували і збирали мікрознімки (для всіх мишей, причому мікроскопічні зображення збирали з декількох полів на зразок) і порівнювали мікрознімки різних груп. Для того, щоб кількісно оцінити ступінь МАЗ у різних групах, здійснювали напівкількісний аналіз гістологічних характеристик зібраних зображень забарвлених зразків із використанням програмного забезпечення для аналізу. Що стосується набухання клітин печінки (набухання приблизно у 1,5 разу або більше порівняно з діаметром нормальної клітини печінки), індикатора, аналогічного до жирової дегенерації клітин печінки і балонування, оцінювали відношення площ, що займають ураження.
Що стосується запалення, то оцінювали число осередків агломерації, що містять 5 або більше запальних клітин на одиницю площі. Сума цих оцінок визначалась як МА.
Зо (Результати)
На фіг. 15 показані результати дослідження впливу введення на поліпшення щодо набухання клітин печінки у моделі МА5БН, що являє собою мишей, яких годували СВАНЕО.
Вертикальна вісь графіка демонструє позитивний показник площі набухання клітин печінки (ступінь поліпшення щодо набухання клітин печінки: 95) у різних групах уведення (03, 04, (5), приймаючи різницю між групою негативного контролю (С1) і групою позитивного контролю (2) за 100 95. Значно підвищене набухання клітин печінки, що спостерігалось у групі позитивного контролю (52), зазвичай, інгібувалось у групі, яку піддавали монотерапії обетихолевою кислотою (53). Група, яку піддавали монотерапії лозартаном (04), взагалі не продемонструвала тенденцію до поліпшення. Більш того, несподіваним виявилося те, що у випадку групи, яка піддавалася комбінованому введенню обетихолевої кислоти і лозартану (55), спостерігалось поліпшення щодо набухання клітин печінки, при цьому спостерігалася статистично значуща різниця. Даний ефект був надзвичайно виражений у групі, яка піддавалася комбінованому введенню (05), порівняно з відповідними групами, що піддавалися монотерапії (3, (4), і це, можна сказати, являє собою несподіваний синергічний ефект.
Статистично значуща різниця щодо поліпшення показника позитивної площі набухання клітин печінки показана лише для групи 55 (Р«е0,01; непараметричний критерій Даннетта). Цей результат демонструє, що ефект комбінованого введення щодо поліпшення набухання клітин печінки є надзвичайно вираженим і синергічним порівняно з монотерапією окремими засобами, причому цей ефект є як кількісно, так і статистично значущим.
Також як і у випадку оцінювання набухання клітин печінки, дія, що виявляється у поліпшенні щодо жирової дегенерації клітин печінки і МАН, зокрема, виявляється у групі 5.
Робочий приклад 8
Згідно з Практичними рекомендаціями щодо МАЗН/МАРІ О 2015 (Фарап 5осівїу ої Нерайо!оду,
МАЗН/МАРІО Ргасіїсе (сзцідейпе 2015. ТоКуо: ВипКодо; 2015), важливими факторами під час діагностичного скринінгу МАЗН є абдомінальна ультразвукова діагностика жирової печінки й аномальні рівні АТ (аланінамінотрансферази). Діагноз МАЗН підтверджується шляхом біопсії печінки, при цьому одними з основних критеріїв є контроль ожиріння/гіпертонії//порушення ліпідного обміну, а також важливе значення мають постійно підвищені значення трансаміназ (амінотрансфераз). Більш того, МАЗН демонструє тенденцію швидко розвиватись у пацієнтів з 60 високими рівнями АТ. З іншого боку, згідно з дослідженням РІМЕМ5, у рамках якого було розглянуто ефективність і безпечність вітаміну Е для пацієнтів з МА5Н, де пацієнтів, у випадку яких рівень АЇТ знижувався до 40 МЕ/л або менше, або у випадку яких рівень АЇТ знижувався на 30 95 або більше порівняно з вихідним рівнем, приймали як АГ Т-респондерів у групі, що одержувала вітамін Е, при цьому для АЇ Т-респондерів було показано значне поліпшення щодо
МАЗН порівняно з АЇТ-нереспондерами, причому в групі, що одержувала плацебо, не спостерігалось поліпшення щодо МАН і спостерігалося значне поліпшення щодо фіброзу (Нооїпадіє УН, Мап Мана МІ, Ківїіпег ОЕ, Сіак УМ, Комаїєу КУ, І оотба РН, евї аЇ. Міатіп Е апа спапдев іп зегит аїапіпе атіпоїгапеїегазе Ієме!5 іп раїєпів м/йй поп-аІсопоїїс 5івеаїперайів.
АЇйтепі Рпаптасої Тег. 2013 диї!; 38 (2): 134-43). На підставі наведених результатів, оскільки
АЇ Т вважається важливим прогностичним фактором щодо прогресування МАЗН, очікується, що лікування, спрямоване на зниження рівнів АТ, буде пом'якшувати патологічний процес під час
МАЗН. З цієї причини оцінювання проводилося з використанням тваринної моделі зниження
АТ, а також вивчались ефекти монотерапії і комбінованого введення агоніста ЕХК (обетихолевої кислоти) і АКВ (лозартану). (Спосіб)
Застосовували такий же спосіб, як і у робочому прикладі 7.
Використовувані тварини
Миші-самці лінії С57ВІ/6.) (п-50)
Використовувані лікарські засоби
Застосовували такі ж лікарські засоби, як і у робочому прикладі 7.
Доза, яку вводять, період уведення
Обетихолева кислота (10 мг/кг/день) мабо лозартан (30 мг/кг/день) доставлялась/доставлялись шляхом примусового перорального введення; загальний період введення становив З тижні.
Спосіб проведення експерименту б-тижневих мишей лінії С57ВІ/62 протягом 0-6 тижнів годували з використанням дієти
СОАНЕбБ, після чого довільним чином розділяли на 4 групи (2, 53, (34, 5) (для кожної групи п-10). Аналогічним чином б-тижневих мишей лінії С57ВІ/6У (п-10) годували звичайним кормом і використовували як групу 51. Через б тижнів після початку ССАНЕО, мишам груп 3 і (4
Зо починали вводити відповідно обетихолеву кислоту (10 мг/кг/день) і лозартан (30 мг/кг/день) щоденно протягом З тижнів шляхом примусового безперервного перорального введення.
Аналогічним чином щодо мишей групи 55 щоденно здійснювали комбіноване введення обетихолевої кислоти (10 мг/кг/день) і лозартану (30 мг/кг/ день) протягом З тижнів. Мишам у групі С1 (група звичайного годування) і у групі 52 (група СОСАНЕБ) замість лікарських засобів вводили 0,595 розчин СМС як носій і використовували їх відповідно як групу негативного контролю і групу позитивного контролю (використовували той же спосіб уведення, що і в групах, яким уводили лікарські засоби).
Біохімічні тести
Для того, щоб оцінити активність аланінамінотрансферази (АТ) у сироватці крові у мишей, щодо яких виконали вищевказані тести, відбирали зразки крові і відділяли сироватку крові.
Активність АЇГТ у пробах сироватки крові вимірювали методом ферментативного аналізу із застосуванням фармацевтичного продукту для іп міїго діагностики. (Результати)
На фіг. 16 показані результати дослідження ефекту від уведення лікарського засобу щодо поліпшення активності АГ Т у тварин, що використовуються як моделі МАБН, яких утримували на дієті СЮОАНЕО.
На фіг. 16 показана зміна активності АГ Т (ДИ; від'ємна величина свідчить про поліпшення) у групах, що піддавалися введенню лікарського засобу (53, 4, (55), у перерахунку на середню активність АТ у групі позитивного контролю (52). Продемонстровано, що порівняно з групою негативного контролю (51) у групі позитивного контролю (032) активність АГТ статистично значущо збільшувалася, у той час як у групах, що піддавалися монотерапії обетихолевою кислотою (03) і монотерапії лозартаном (054), спостерігалася лише тенденція до поліпшення без статистично значущого поліпшення. Несподіваним є те, що група, щодо якої здійснювали комбіноване введення обетихолевої кислоти і лозартану (55), продемонструвала статистично значущу різницю щодо поліпшення активності АТ. Даний ефект був надзвичайно виражений у групі, яка піддавалася комбінованому введенню (05), порівняно з відповідними групами, що піддавалися монотерапії (53, 4), і це, можна сказати, являє собою несподіваний синергічний ефект.
Що стосується поліпшення активності АЇТ, то статистично значуща різниця спостерігалась бо лише у групі 55 (р«0,01; непараметричний критерій Даннетта). Цей результат демонструє, що ефект зменшення виявлення ураження печінки за комбінованого введення є надзвичайно вираженим і синергічним порівняно з ефектом у разі монотерапії окремими засобами, причому цей ефект є як кількісно, так і статистично значущим.
Робочий приклад 9
Терапевтичний ефект, що виявляється у разі використання обетихолевої кислоти як агоніста ЕХК і кандесартану, телмісартану, валсартану, олмесартану, ірбесартану або азилсартану замість лозартану як АКВ, у групі, яка піддавалася введенню носія (дистильованої води), у групах введення і комбінованого введення оцінювали згідно з тим же способом, що й у робочих прикладах 1, 2 і 4-8. Більш того, комбінований ефект агоністів ЕХК і АКВ у разі використання обетихолевої кислоти як агоніста ЕХК і телмісартану, олмесартану, ірбесартану або азилсартану замість лозартану, валсартану або кандесартану як АКВ підтверджували згідно з тим же способом, що й у робочому прикладі 3.
Очікується, що комбінація обетихолевої кислоти і АКВ, як і комбінація обетихолевої кислоти і лозартану, буде характеризуватися винятковим ефектом щодо запобігання і лікування МАН.
Робочий приклад 10
Терапевтичний ефект, що виявляється у разі використання хенодезоксихолевої кислоти,
ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або ІГ)М-452 замість обетихолевої кислоти як агоніста ЕХЕ і лозартану як АКВ, оцінювали у групі, яка піддавалася введенню носія (дистильованої води), у групах введення і групі комбінованого введення згідно з тим же способом, що й у робочих прикладах 1, 2 і 4-8. Більш того, комбінований ефект агоністів ЕХЕ і АКВ у разі використання хенодезоксихолевої кислоти, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або І)М-452 замість обетихолевої кислоти як агоніста ЕХК і лозартану як АКВ підтверджували згідно з тим же способом, що й у робочому прикладі 3.
Очікується, що комбінації інших агоністів ЕХК і лозартану, так само, як і комбінація обетихолевої кислоти і лозартану, будуть характеризуватися винятковим ефектом щодо запобігання і лікування МА5Н.
Робочий приклад 11
Терапевтичний ефект кандесартану, телмісартану, валсартану, олмесартану, ірбесартану або азилсартану, що виявляється у разі використання хенодезоксихолевої кислоти, ІМТ-767, І М- 2562175, Рх-104 або І ОМ-452 замість обетихолевої кислоти як агоніста ЕХК і лозартану як АКВ, оцінювали у групі, яка піддавалася введенню носія (дистильованої води), у групах введення і групі комбінованого введення згідно з тим же способом, що й у робочих прикладах 1, 2 і 4-8.
Більш того, комбінований ефект агоністів ЕХК і АКВ у разі використання хенодезоксихолевої кислоти, ІМТ-767, І М-2562175, Рх-104 або Г)М-452 замість обетихолевої кислоти як агоніста
ЕХК ії телмісартану, олмесартану, ірбесартану або азилсартану замість лозартану як АКВ підтверджували згідно з тим же способом, що й у робочому прикладі 3.
Очікується, що комбінації інших агоністів ЕХК і АКВ, так само як і комбінація обетихолевої кислоти і лозартану, будуть характеризуватися винятковим ефектом щодо запобігання і лікування МАН.
Промислова придатність
Комбінований фармацевтичний засіб за даним винаходом є застосовним для запобігання і/або лікування захворювання печінки, зокрема МАЗН. Більш того, він є застосовним щодо всіх захворювань печінки, зокрема, у запобіганні, інгібуванні і/або зменшенні прояву фіброзу печінки у разі МАН.
Claims (10)
1. Комбінований фармацевтичний засіб, який містить як активні інгредієнти агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХК) або його фармацевтично прийнятну сіль і блокатор 50 рецепторів ангіотензину ІІ (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль, в якому агоніст ЕХЕ являє собою обетихолеву кислоту і в якому АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
2. Комбінований фармацевтичний засіб за п. 1, в якому АКВ являє собою лозартан.
3. Комбінований фармацевтичний засіб за будь-яким із пп. 1-2 для застосування в лікуванні 55 неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), що включає введення комбінованого фармацевтичного засобу пацієнту в терапевтично ефективній дозі.
4. Комбінований фармацевтичний засіб для застосування за п. 3, який відрізняється тим, що агоніст ЕХК або його фармацевтично прийнятну сіль і АКВ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно або окремо в різні моменти часу.
5. Комбінація агоніста фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніста ЕХК) або його фармацевтично прийнятної солі і блокатора рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН), в якій агоніст ЕХЕ являє собою обетихолеву кислоту і в якій АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
6. Комбінація за п. 5, в якій АКВ являє собою лозартан.
7. Набір для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН), який містить: 1) фармацевтичний засіб, що містить агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів (агоніст ЕХЕ) або його фармацевтично прийнятну сіль; 2) фармацевтичний засіб, що містить блокатор рецепторів ангіотензину І (АКВ) або його фармацевтично прийнятну сіль; і 3) інструкції із введення комбінації 1) і 2), вказаних вище, в якому агоніст ЕХ являє собою обетихолеву кислоту, і АКВ являє собою лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, олмесартан, ірбесартан або азилсартан.
8. Застосування комбінованого фармацевтичного засобу за будь-яким із пп. 1-5 для інгібування фіброзу печінки, де захворювання печінки вибране з гепатиту В; гепатиту С; паразитарного захворювання печінки; посттрансплантаційних бактеріальних інфекцій, посттрансплантаційних вірусних інфекцій або посттрансплантаційних грибкових інфекцій; алкогольної хвороби печінки (АЇО); неалкогольної жирової хвороби печінки (МАРІО); метотрексат-індукованого захворювання печінки, ізоніазид-індукованого захворювання печінки, оксифеністатин- індукованого захворювання печінки, метилдопа-індукованого захворювання печінки, хлорпромазин-індукованого захворювання печінки, толбутамід-індукованого захворювання печінки або аміодарон-індукованого захворювання печінки; аутоїмунного гепатиту; саркоїдозу; хвороби Вільсона; гемохроматозу; хвороби Гоше; хвороби накопичення глікогену І типу, хвороби накопичення глікогену ЇМ типу, хвороби накопичення глікогену МІ типу, хвороби накопичення глікогену ЇХ типу або хвороби накопичення глікогену Х типу; дефіциту а-1 антитрипсину; синдрому Цельвегера; тирозинемії; левулоземії; галактоземії; ангіопатії, зумовленої синдромом Бадда-Кіарі, ангіопатії, зумовленої венооклюзійною хворобою, або ангіопатії, зумовленої тромбозом воротної вени; або вродженого фіброзу печінки.
9 сг зе СТЕ СХ ше сопя с й ОККО ОБО З Контроль ГЕТО - о п сн ех: пеоееке о. Ка ОО Оброблен поет с
-. с о.
1 о. о. і. о о. . с АТО (С о. роблен ОСА ТО ТЗ хх ЗХ хх 53 ЗЕ : ;
г і. с о. В о . . г о п . с в Фіг. 1 ж ж ре нн ким домом оо метом пан о рн 12000 5 10000 -а
; о. вч о в Е | т в, ! | | о. 400 / о. о! ї Е ХУ КЕ ЗУ МЕ моя . о. ї: Е . що щу ЕХ . . . | . ее - шк понжрнннной --е жк Контроль Костроль Оброблеві Оброблені 0 Оброблені ЕТО ОКЕТЕ ОСА Не ОСА ТО (п (А
Фіг. 2 Ковтроль ОБЕТВ Оброблені ОСА (3) : о . ШЕ і . 5 п Оброблені ОН Обробасні ОСА БОС В ОХ Ух ОО 0 с о. . . 5 що
Фіг. З зкрер кож жо дж жк фу ДУ нн ко - рент 4006. і « | о ! - о - Км Ї шо Зще. ща по жах ш 5 о о з : ДО ЗО КЕОООСОЯ Ж : Ох ох ЕНН м : З СХ Ух ш ЗНО Сх о о -- : с. 5 5 Контразь Контронь 0 Оброблені Обробненії) 0 Оброблені ЕТО СЕТ ОСА І ОСАЗіЮ КИ) ше (5
Фіг. 4 зерсО ТОСЕ «НЕ нпраколягев ; 5 ухехх утік екю коскюнаюкнкнм зх Бе І їх пон они ЖИ ; ВаЖНЯ. се но люттю соня 0 ЗАЙ пен ррнх : шия. : пе ою: : о. І ван: шої захв, "ши шк щи ше олове юю кю. ше ще | шк ще ШЕ шк ши ши ше ше ща: З 3 іх : 5. с З і шен ше що ме Ковтрель Контроль сучки Ббробне СКчюблеві Ковхрояь Жеифол» слюбае Сурми Сбробнені МО ОМ зОСА Вій САН ЕТО ОЦЕТ ОСА і САМО щи Ю вок п; 3) і) ШИ 0 КО
Фіг. 5 рес ж жа хв жж КН кін АКА, ДА дрдтк тт тет тт Зх 58 таж й Я Ж Ще цу з сн окон мин ння ї деки, па ї Ж ї ж а | | | ; і5З а Е : : що і; ж я СО ОХ Ж пз Н і о ОО КУ і Н КОХ ЗХ З ЕК ще С Ба ХЕ ХХ КО СХ УЗ Х МНК ши Іш ш що. Б о 5 СЕ ОХ З КС КО Ї КЕ КЕ Ох Ох Б Ох а У ОХ Оз Б ще ОХ о ох де С ОЗ З ОО Са С ПО ЗХ ЗК КО сх во БО ЕЕ М БО З С КК ЕЕ хх й ке ХХ зону М жи поету Те м З нюх р СУЯ м в сс А 5 мкм с. я 35 ТА АЛЛА Х єК АКВ ОСОПАЗАЕ ;жххх овя Контюєь РУ АН ЛІНІЙ ОСА АК ООСАТА АКВ: лозвртян і МЕМ КН ща МАК АЮ: во Не АТЗ
Фіг. 6 нНнняЄ - й нн «Ред пом ан ж. Е флннсяяннннннння Є тент « АК ЕН ранка ще ве пеніни Ж Я Е т Н Н : Н і: м Най Я АННУ сорборхх -к : КЕН ЗО т щ -Ш о о с о. вп44 ХО СЯ КК ОХ їх ї КИНЕ ОК КЕНЕ НЯ Е ва І МКК М СХ СК 53 вх М с; 3 я Е її щі що 5 5 5 і КК СХ ЕЙ ЕЕ о в 5- В нн НН ЩЕ: шк тек сеехнту ОСА 5 мкм КОБИНЗ» КУ КУ Е ; АК с АТЕХ осА АК ск АНА: валовртан і мМ Ме БА 33 ще У похкюкюхжкеветессоретттесеееететессестсоотесатоооооттоввавогсяннно. АТР
Фіг. 7 ння ях щ «ре в о о зон і іі ііі інно «Е ши НН І Ревої ія | а дозі - ОО ш | : хі : . ї Н сосни се Е ЩЕ о: о їж 3 МОХ ОХ з ї а Е Н М 5 : Е в Зо С соня о псетуескжнн С клхннчеунаних КК ма най ХК они ос А 5 чкМм Контроль АТАК ОСА АК ОСАгАКВ АВВ: канлссвотан і мМ ФІ (А (с (4 (5) "хвндесартан ї мк АТАНЕРО фіг. 8 Е, о. ТОДІ хх ж е Б же «0,05 Пн Енн ЕП пн Грн зер це жх Ши зЖ й ЗИ пок | нн нн ння нан нин нн т ш | ! г ! і Н їк ЩЕ зх
БО. ще шия ще Е Н ех ке ; в ю і щх ВК і в ще ше ще ши чн я і -щ- 8 З, ЩЕ і 5 КО ес ОЗ Се 5 Осо 2 В . С ЗХ ще За що Б м 1 ЗО З ЗХ М З ОО, З и ше ше ше ше ше ще сш ше ше ше шк. З: ОСА З ж Корець ЕРЯ АТ АХА РЕ Ка ЛЕН ОСАЗАКВ АКВ: лозартан І ММ Фі; ой А) (ША ШО НОЯ МО АТР
Фіг. З
ТОВ « "Ред ж 8065 пн рентні зраді і і Во ПИ НААН ї 051 т зкснноковсннтнннк г ! У о і : 2 І і «е й в о І! с. ! ще шк о і и : с ще Е 001 |і . з х в : . о о с ж ! - с з СО о ОСА 5 жКМ зо : СО КИ СХ КК й по--х п ппннндрлннили ВВА ннннонннн В нт нитженнян и ВАВ окуня АКВА: валедитан ії мк М щі Жонтровь ОАТ-ІЧРУ 0 ОСА АВ ОСАЗАВВ ці пе (ЗА аз пек (05) АТ-ПЕР
Фіг.
10 ТОДІ з Р«ОО5 -» ж жк ярої чн нн - БО 1 є : денну дження т унннннинн 5 од я ї Ж як з : я - Н че ї ЕОмих. тре Н ж і й ом . . я | шк що ! Е мю с с 5 я - шк шк ши що ш ше ше ше ше шо ОСА з МКМ Контроль АТ-пч ВВ ОСА див ОСАтАВА 0 АКВ: кандесартан і КМ Це АЮ пес (5) АТАвІТРЕ
Фіг. 11
«Ні мпрекеляген ре 005 денно ринок ення ннннурно нн же редої пи ШИ ИН вв. І х Ва рогу нує їх : - шо бок. ! го Н 2 : ! ВЕ шк щ У і ді аж ої СВ з їх я НАШЕ ! . сх ! КЕ | ! че ше щ З. Е ше ше ше шк: ж ВОМ и ше ше що с | ше ше ше шо ! я ше ше ше ше що 35 Е 00 МО З а що сКссХ ОХ г І 5 ВЕ. о З з 5 Е и шк ж шк шк ше же в Контроль РЕ АТ АТ ОСА АКВА ООСАЗАВВ 0 ОСА 5 МЕМ ЦО ОА ЯОЗАЮ ОР ОО (В АВ: лозартав І мкм АТЛЬВІРХ
Фіг. 12 еЦі)ироколаген реніну кн оон, »РеОХ жи ш он не тро т оон у ння в | ! ї- вд бах ВЕ - й МН я В же і о - ж Н З : хв Обі н- ще і СОУ що Н Я Б пом. б 0 аз - 0002: щи . . її пе шк ще жк не жк Контроль АТР 0 ОСА АБО ОСАзАЖВ ОСА 5 мМ (о (А (03 (0 (42) АНВ: валсартан І МЕМ АТ-ПНе5
Фіг. 13
«Цін ароколаген - н ж зЖ «х ж» й Ребо5 кросів нн нн нанні Ва ХЕ ШИ е вен КЕ Ї ВЕ в г; пі З хе їн
БЕ . о З ОЖ вд: о ях 5 5 Н Зх В Ох ще ! а з я кв пн о. о о ; ВИЩ ШІ ши ше ЩО вою в. ще 5 ще . ПИШИ ж НАХ Ох Ко : Й С у ОХ ОХ о 1 Ха СКК -- М ХО с їх В ЗУ сни А-- ОХ Й во Дон спегтгууттняй пен: пететтуютнняй долею денну ХА 5 З Контроль дтавіРУ ОСА АВВО ОСАзАВНО ОСА З МЕМ ПН 2 ів пе ча АКВ: кандесартан | мкм АТАК
Фіг. 14 Рівець нолівнення поле вабухання клітин вечінем ге) приймаючи різни між і 52 за 300Чо С г пт життя ЖАКА КАН АК КАНВА Ж ЮК КАК АК АКТЯ КЛ ЖАКА ТИ КН НІЖ жк юки ік як тя ля няня ! вер! ! Е іопісвасооквововеов реф п п 0 1 ША о Ян нн нини шин й ванн они нн ши пос с с: КВ і аз ва ав і
Фіг. 15
Активність А.К з огляду на середнє зя 52 (ОД о3 са 5 о енеан о В С С ссосс ВВй пиши нн шк і М.5. п КН КН КК нн мон ! ре пекли КК ОО
Фіг. 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016064475 | 2016-03-28 | ||
| PCT/JP2017/012448 WO2017170434A1 (ja) | 2016-03-28 | 2017-03-27 | Ｆｘｒアゴニストとａｒｂの組み合わせ医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124499C2 true UA124499C2 (uk) | 2021-09-29 |
Family
ID=59965591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201810561A UA124499C2 (uk) | 2016-03-28 | 2017-03-27 | Лікарський препарат, одержаний шляхом комбінування агоніста fxr i arb |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11419878B2 (uk) |
| EP (1) | EP3437659B1 (uk) |
| JP (1) | JPWO2017170434A1 (uk) |
| KR (1) | KR20180124123A (uk) |
| CN (1) | CN109152840A (uk) |
| AU (1) | AU2017241559A1 (uk) |
| BR (1) | BR112018069789A2 (uk) |
| CA (1) | CA3019496A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018002727A1 (uk) |
| EA (1) | EA037330B1 (uk) |
| IL (1) | IL262057A (uk) |
| MX (1) | MX2018011813A (uk) |
| PH (1) | PH12018502109A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201808607SA (uk) |
| TW (1) | TW201733582A (uk) |
| UA (1) | UA124499C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017170434A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11202101863YA (en) * | 2018-08-30 | 2021-03-30 | Terns Pharmaceuticals Inc | Treating liver disorders |
| MX2021005316A (es) * | 2018-11-08 | 2021-09-10 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Métodos de uso del ácido obeticólico. |
| DE102019108825A1 (de) * | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen der Leber |
| KR20210020788A (ko) | 2019-08-14 | 2021-02-24 | 주식회사 바이오톡스텍 | 하이드로퀴논 유도체, 및 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| CA3160445A1 (en) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Treating liver disorders |
| US20230105984A1 (en) * | 2019-12-23 | 2023-04-06 | Svetlana Marukian | Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders |
| CN115811973A (zh) * | 2020-05-13 | 2023-03-17 | 拓臻制药公司 | 肝脏病症的组合治疗 |
| US11820754B2 (en) | 2020-08-25 | 2023-11-21 | Eli Lilly And Company | Polymorphs of an SSAO inhibitor |
| WO2023048526A1 (ko) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | (주)샤페론 | 염증복합체 억제제를 유효성분으로 함유하는, 비알코올성 지방간염, 간 섬유화의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20230052237A (ko) | 2021-10-12 | 2023-04-19 | (주)샤페론 | 타우로데옥시콜산 신규 제제 |
| WO2023140350A1 (ja) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 国立大学法人 長崎大学 | 臓器の線維化抑制用医薬組成物 |
| WO2024136627A1 (ko) * | 2022-12-20 | 2024-06-27 | 주식회사 티에치팜 | 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL157816A0 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-28 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
| EP2712617B2 (en) * | 2004-03-12 | 2020-11-18 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using Fxr ligands |
| ES2523591T3 (es) | 2006-06-27 | 2014-11-27 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Derivados de ácidos biliares como ligandos de FXR para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por FXR |
| TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
| SI3336097T1 (sl) | 2012-06-19 | 2021-07-30 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Priprava nekristalinične oblike obetiholne kisline |
| US20140274889A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
| JP6442412B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-19 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪性肝炎治療のための組成物および方法 |
| AU2014278833A1 (en) * | 2013-06-13 | 2016-01-07 | Fast Forward Pharmaceuticals B.V. | CD40 signalling inhibitor and a further compound, wherein the further compound is a bile acid, a bile acid derivative, an TGR5-receptor agonist, an FXR agonist or a combination thereof, for the treatment of chronic inflammation, and the prevention of gastrointestinal cancer or fibrosis. |
| US9801843B2 (en) * | 2013-07-18 | 2017-10-31 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of ω3 fatty acid |
| CN105175473B (zh) * | 2015-08-19 | 2018-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途 |
-
2017
- 2017-03-27 JP JP2018508007A patent/JPWO2017170434A1/ja active Pending
- 2017-03-27 US US16/089,274 patent/US11419878B2/en active Active
- 2017-03-27 BR BR112018069789A patent/BR112018069789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-03-27 TW TW106110180A patent/TW201733582A/zh unknown
- 2017-03-27 AU AU2017241559A patent/AU2017241559A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-27 KR KR1020187030926A patent/KR20180124123A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-03-27 SG SG11201808607SA patent/SG11201808607SA/en unknown
- 2017-03-27 WO PCT/JP2017/012448 patent/WO2017170434A1/ja active Application Filing
- 2017-03-27 EP EP17774971.0A patent/EP3437659B1/en active Active
- 2017-03-27 MX MX2018011813A patent/MX2018011813A/es unknown
- 2017-03-27 CN CN201780025514.4A patent/CN109152840A/zh active Pending
- 2017-03-27 EA EA201892119A patent/EA037330B1/ru unknown
- 2017-03-27 UA UAA201810561A patent/UA124499C2/uk unknown
- 2017-03-27 CA CA3019496A patent/CA3019496A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-09-26 CL CL2018002727A patent/CL2018002727A1/es unknown
- 2018-09-28 PH PH12018502109A patent/PH12018502109A1/en unknown
- 2018-10-02 IL IL262057A patent/IL262057A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017170434A1 (ja) | 2017-10-05 |
| AU2017241559A1 (en) | 2018-11-01 |
| SG11201808607SA (en) | 2018-11-29 |
| CA3019496A1 (en) | 2017-10-05 |
| PH12018502109A1 (en) | 2019-09-23 |
| KR20180124123A (ko) | 2018-11-20 |
| EP3437659A4 (en) | 2019-12-11 |
| EA201892119A1 (ru) | 2019-02-28 |
| TW201733582A (zh) | 2017-10-01 |
| MX2018011813A (es) | 2019-01-24 |
| CL2018002727A1 (es) | 2018-12-07 |
| EP3437659B1 (en) | 2023-03-01 |
| IL262057A (en) | 2018-11-29 |
| US11419878B2 (en) | 2022-08-23 |
| BR112018069789A2 (pt) | 2019-01-29 |
| US20190247404A1 (en) | 2019-08-15 |
| CN109152840A (zh) | 2019-01-04 |
| JPWO2017170434A1 (ja) | 2019-01-31 |
| EA037330B1 (ru) | 2021-03-12 |
| EP3437659A1 (en) | 2019-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124499C2 (uk) | Лікарський препарат, одержаний шляхом комбінування агоніста fxr i arb | |
| AU2016246524B2 (en) | Pharmaceutical compositions for combination therapy | |
| CN104244956B (zh) | 使用环糊精的方法 | |
| JP6553067B2 (ja) | 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法 | |
| US10959963B2 (en) | Method for the treatment of fatty liver disease | |
| CN105939728A (zh) | 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法 | |
| JP7271693B2 (ja) | ハイドロキノン誘導体を含む肥満又は非アルコール性脂肪肝炎の予防又は治療用薬学組成物 | |
| KR20220038339A (ko) | Sglt 억제제, 예를 들어 sglt 1/2 억제제를 포함하는 치료 | |
| Zhao et al. | Stevioside improved hyperglycemia-induced cardiac dysfunction by attenuating the development of fibrosis and promoting the degradation of established fibrosis | |
| TWI827310B (zh) | 異硫氰酸酯結構修飾化合物於預防或治療肝臟疾病之用途 | |
| CN118453879A (zh) | 恩杂鲁胺与铜离子载体联合在制备前列腺癌治疗药物中的应用 | |
| UA114190C2 (uk) | Способи лікування фіброзу | |
| JP2016526555A (ja) | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する腎疾患予防または治療用組成物 | |
| JP2012503002A (ja) | Ｐｏｉの予防 |