KR20230052237A - 타우로데옥시콜산 신규 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물; 및 (ii) 부형제를 포함하는, 약학 제제에 관한 것으로, 타우로데옥시콜산을 유효성분으로 하는 경구 흡수율이 우수한 약학 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 타우로데옥시콜산 신규 제제, 상세하게는 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물; 및 (ii) 부형제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
담즙산(Bile acid)는 소수성 및 친수성 영역을 함께 가지는 양친매성 분자로서, 콜레스테롤(cholesterol)을 전구체(precursor)로 간에서 시토크롬 P450(cytochrom P450) 효소에 의해서 콜산(cholic acid)와 케노데옥시콜산(chenodeoxyholic acid) 형태의 1차 담즙산(primary bile acid)으로 만들어지며, 이후, 간세포들에 의해 타우린(taurine), 글리신(glycine)과 결합하여 더욱 친수성을 가지면서 장으로 이동, 장내 미생물에 의해 2차 담즙산(secondary bile acid)의 형태로 바뀐다. 2차 담즙산은 간-장 순환을 통해서 간으로 재흡수, 혈관을 통해서 다양한 조직으로 이동하여 다양한 생리적 기능을 수행한다. 구체적으로, 양친매성 특징을 통한 지방의 소화, 산성을 통한 유해한 장내 미생물의 과증식 억제, 장관순환 과정 중 콜레스테롤의 배출 등의 역할을 한다. 또한, 세포핵 수용체인 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor;FXR) 및 세포막 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor)인 G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(G protein-coupled bile acid receptor1; GPBAR1) 등의 수용체를 통해서 신호전달을 하는 것으로 알려졌다. 구체적으로 파네소이드 X 수용체에 결합한 담즙산은 당합성(gluconeogenesis)과 지질합성(lipogenesis) 유전자를 억제하여 간에서의 당합성과 지질합성을 억제하며, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1과의 결합은 체내의 대사량 촉진, 인슐린(insulin) 분비 촉진, 사이토카인(cytokine) 분비 억제 등의 역할을 한다. 특히, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1과의 결합은 염증반응(inflammation response)를 억제, 염증 및 자가면역질환과 관련된 피부, 신경, 위, 장, 간, 관절 등의 질환 연구가 진행 중이다.
담즙산은 4개의 고리를 갖는 스테로이드 구조로서, 하기의 화학식의 구조를 가진다. 담즙산의 종류는 히드록시기의 위치, 입체적 위치, 히드록시기의 수 등의 차이에 따라 매우 다양하며, 인체에서 주요한 담즙산으로는 콜산(Cholic acid) 글리코콜산(Glycocholic acid), 데옥시콜산(Deoxycholic acid), 리토콜산(Lithocholic acid) 등이 있다. 또한, 담즙산은 하이드록시기 또는 카르복시기의 반응성에 의해 변형이 용이하게 가능하며, 양친성(amphiphilicity), 카이랄리티(chirality) 등에 의해 의약 분야 뿐만 아니라 용액공정용 소재, 박막, 계면활성제 등의 다양한 분야에서 이용되고 있다.
<담즙산 구조>
담즙산의 일종인 타우로데옥시콜산은 타우린이 담즙산과 결합한 형태로서, 알려진 효능에 따르면, GPCR19 작용제로써 혈중 IgE 함량을 감소시키고, TH2 사이토카인 레벨을 감소시키며, TH1 사이토카인 레벨을 증가시켜 아토피 예방 또는 치료용 조성물로 이용될 수 있고(대한민국등록특허 제10-1998402호), 인지장애 및 행동장애를 개선시키며, 뇌조직의 세포사멸을 억제하고, 면역력을 증강시키며, 아밀로이드 베타 플러그의 형성을 감소시킴으로써 알츠하이머 질환, 치매의 억제 또는 치료효과가 있는 것으로 알려진바 있다(대한민국등록특허 제10-1743960호).
한편, 담즙산의 경구 투여와 관련하여, 담즙산은 내인성 물질로서 95% 이상이 회장에서 흡수된 후, 장간재흡수(Entero-hepatic circulation) 기전으로 재활용된다. 간에서는 약 90% 이상의 담즙산이 장내로 배출되어 재활용되고, 약 10%의 담즙산만이 전신으로 흡수된다. 전신으로 흡수된 담즙산은 중추신경계에 작용하는 등의 생리활성을 가지는 것으로 보고되었다(Kim L. Mertens et al, 2017, Bile Acid Signaling Pathways from the Enterohepatic Circulation to the Central Nervous System). 이와 같은 장간재흡수 기전은 담즙산의 전신 흡수율을 현저하게 낮추기 때문에 경구 제형 개발의 큰 걸림돌로 작용한다. 따라서, 답즙산의 경구 투여 흡수율을 높이기 위해서는 장간재흡수를 막을 수 있는 약물전달체계의 설계가 필요하다.
또한, 글리신 또는 타우린과 결합된 포합담즙산은 간에서 합성되지만 장내에서 미생물에 의해 결합된 글리신 또는 타우린이 떨어져 나가거나(Bachmann et al., 2015, Bile Salts Modulate the Mucin-Activated Type VI Secretion System of Pandemic Vibrio cholerae. PLoS Negl Trop Dis 9(8): e0004031), 장내상피세포의 담즙염 설포트랜스퍼라제(Bile salt sulfotransferase)와 같은 효소에 의해 글루코니데이션(glucuronidation), 설페이션(sulfation) 또는 설포네이션(sulfonation)되어 생체전환 되는 문제가 있다.
이에 본 발명자는 담즙산, 특히 타우로데옥시콜산의 경구 투여 후 전신순환율을 높일 수 있는 신규 제제를 제조하고 그 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
Bile Acid Signaling Pathways from the Enterohepatic Circulation to the Central Nervous System, Kim L. Mertens et al., 2017, Front. Neurosci
Bile Salts Modulate the Mucin-Activated Type VI Secretion System of Pandemic Vibrio cholerae, Bachmann et al., 2015, PLoS Negl Trop Dis 9(8): e000403
본 발명은 종래 담즙산은 장내 미생물에 의해 분해되거나 생체전환되어 생체이용률이 급격히 낮다는 문제를 해결하고자, 담즙산 유래 약물인 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)을 유효 성분으로 포함하는 신규 제제를 제조함으로써, 경구 투여 시 생체이용률 향상시키고자 한다.
본 발명은 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물; 및 (ii) 부형제를 포함하는, 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 타우로데옥시콜린산 나트륨을 유효 성분으로 한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 부형제는 전분, 유당, 과당, 포도당, 백당, 탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산, 카올린, 실리카겔, 카제인, 글리세린, 스테아르산, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필전분, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프리모젤, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓, 케라틴, 쉘락 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 부형제는 만니톨 또는 미결정 셀룰로오스이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 (iii) 결합제; (iv) 붕해제; (v) 활택제; (vi) 가소제; 및 (vii) 코팅제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 더 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 붕해제는 아밀로오스, 아밀로펙틴, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 경질무수규산, 무수규산, 인산칼슘 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 스테아릴푸마르산 금속염, 탈크, 무수규산, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 왁스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴록사머, 트리아세틴 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 약학 제제 총 중량대비 5 내지 40 중량부이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 약학 제제 총 중량대비 30 내지 40 중량부 또는 5 내지 10 중량부이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 5 mg 내지 120 mg이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (ii) 부형제는 약학 제제 총 중량대비 45 내지 90 중량부이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (ii) 부형제는 70 mg 내지 200 mg이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과 (ii) 부형제는 중량비가 1 : 1 내지 2, 1 : 10 내지 14, 1 : 2 내지 3, 또는 1 : 5.5 내지 6.5이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 경구 투여용이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 pH 1 내지 2에서 용출률이 10% 이하이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 pH 6.5 내지 7.5에서 용출률이 80% 이상이다.
본 발명 비이온성 유화제를 기반으로 하는 담즙산의 경구용 약학 조성물은 유효 약효성분인 담즙산, 보다 상세하게는 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)의 약물동태학적(PK, pharmacokinetics)인 향상을 유도하여, 기존의 담즙산 유래 물질의 경구 투여 시 체내 이용률이 저하되는 문제를 해결할 수 있으므로 약효 증진 효과가 있다.
도 1a 내지 도 1d는 타우로데옥시콜산 DR정 50 mg/1정을 포함하는 제제의 경구 투여 후 혈당 측정 결과를 확인한 도이다.
도 2a 내지 도 2d는 타우로데옥시콜산 DR정 100 mg/1정을 포함하는 제제의 경구 투여 후 혈당 측정 결과를 확인한 도이다.
도 3a 내지 도 3c는 타우로데옥시콜산 장용정 25 mg/1정, 50 mg/1정을 포함하는 제제의 경구 투여 후 혈당 측정 결과를 확인한 도이다.
도 4는 타우로데옥시콜산 DR정 10 mg/1정, 50 mg/1정, 100 mg/1정을 포함하는 제제의 용출률을 확인한 도이다.
도 2a 내지 도 2d는 타우로데옥시콜산 DR정 100 mg/1정을 포함하는 제제의 경구 투여 후 혈당 측정 결과를 확인한 도이다.
도 3a 내지 도 3c는 타우로데옥시콜산 장용정 25 mg/1정, 50 mg/1정을 포함하는 제제의 경구 투여 후 혈당 측정 결과를 확인한 도이다.
도 4는 타우로데옥시콜산 DR정 10 mg/1정, 50 mg/1정, 100 mg/1정을 포함하는 제제의 용출률을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)"는 하기 화학 구조를 가진 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 "타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)"는 또한 하기 화학 구조를 가진 화합물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "소듐 타우로데옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate)"는 하기 화학 구조를 가진 화합물을 의미한다.
또한, 소듐 타우로데옥시콜레이트는 2-([3α,12α-Dihydroxy-24-oxo-5β-cholan-24-yl]amino)ethanesulfonic acid, Taurodeoxycholic acid sodium salt hydrate, CAS 넘버 1180-95-6과 동일하게 명명될 수 있다.
본 발명에서 타우로데옥시콜산 또는 소듐 타우로데옥시콜레이트는 모든 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면 결정형, 비결정형, 용매화물, 수화물 등의 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물” 또는 “용매화물”이란 화합물에 물 또는 용매를 부가하여 형성되는 형태로서, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다.
본 명세서에서 “약학적으로 허용가능한”이란 포함된 성분이 생물체를 상당히 자극하지 않고, 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “약학적으로 허용가능한 염”이란 바람직한 생물활성을 보유한 염으로서, 이에 한정되는 것은 아니나, 무기산염(염산, 황산, 인산, 질산), 유기산염(아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 트리에틸아민, 사이클로헥실아민, 피리딘), 알칼리금속염(나트륨염, 칼륨염), 알칼리토금속염(칼슘염), 암모늄염 또는 이들의 부가 염 형태 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 타우로데옥시콜린산을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 소듐, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하고, 보다 구체적으로 소듐염을 제조하는 것이 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명은 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물; 및 (ii) 부형제를 포함하는, 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 타우로데옥시콜산 염은 소듐염이다.
본 발명에서, 부형제는 약제를 먹기 쉽게하거나 일정한 형태를 만들 수 있도록 하는 부가 성분으로, 약학적으로 직접적인 치료, 예방, 개선, 또는 완화효과를 가지지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 부형제는 전분, 유당, 과당, 포도당, 백당, 탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산, 카올린, 실리카겔, 카제인, 글리세린, 스테아르산, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필전분, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프리모젤, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓, 케라틴, 쉘락 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 부형제는 만니톨 또는 미결정 셀룰로오스이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 (iii) 결합제; (iv) 붕해제; (v) 활택제; (vi) 가소제; 및 (vii) 코팅제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 더 포함한다.
본 발명에서, (iii) 결합제; (iv) 붕해제; (v) 활택제; (vi) 가소제; 및 (vii) 코팅제가 모두 반드시 포함되어야 하는 것은 아니고, 하나 이상이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다. 보다 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 결합제는 L-type 히드록시프로필셀룰로오스이다.
본 발명에서, 결합제는 전체 약학 제제에서 미포함되거나 0.001 ~ 10 중량%일 수 있다. 구체적으로, 0.5~2 중량%, 2.5~4.5 중량%, 또는 7~10중량%; 더 구체적으로 1.5~2 중량%, 2.75~3.25 중량%, 3.75~4.25 중량% 또는 7.5~9.5중량%; 1.75~1.95 중량%, 2.85~3.15 중량%, 3.85~4.15 중량% 또는 7.85~9.15중량%이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 붕해제는 아밀로오스, 아밀로펙틴, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 경질무수규산, 무수규산, 인산칼슘 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨이다.
본 발명에서, 붕해제는 전체 약학 제제 중 0.001 ~ 20 중량%일 수 있다. 구체적으로, 0.001~2.0 중량% 또는 5~15 중량%; 더 구체적으로 0.01~1.5 중량%, 또는 7~14 중량%; 0.5~1.25 중량%, 또는 7.5~13.5 중량%; 0.75~1.15 중량%, 7.5~9.5 중량% 또는 11~13 중량%; 0.8~1.1 중량%, 7.75~9.25 중량% 또는 11.5~12.5 중량%;이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 스테아릴푸마르산 금속염, 탈크, 무수규산, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 왁스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산 금속염 또는 스테아르산 금속염이다. 보다 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이다.
본 발명에서, 활택제는 전체 약학 제제 중 0.001 ~ 5 중량%일 수 있다. 구체적으로, 0.001~3 중량%; 더 구체적으로 0.002~2.5 중량%; 0.0025~2.4 중량%; 0.003~2.3 중량%; 0.0035~2.25 중량%; 0.004~2.2 중량%; 0.0045~2.15 중량%;이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴록사머, 트리아세틴 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리에틸시트레이트이다. 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리아세틴이다.
본 발명에서, 가소제는 전체 약학 제제에서 미포함되거나 0.001 ~ 1.0 중량%일 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학 제제는 코팅제를 더 포함할 수 있다. 코팅제는 비제한적이며, 예를 들면, 아크릴이즈, 오파드라이, 오파그로스 등을 포함한다. 또한, 유동화제, 안정화제, 차광제, 시광제, 광택제, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 착색제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 약학 제제 총 중량대비 5 내지 40 중량부이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 약학 제제 총 중량대비 30 내지 40 중량부 또는 5 내지 10 중량부이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 5 mg 내지 120 mg이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 5 mg 내지 120 mg, 구체적으로 5 내지 30 mg, 40 내지 60 mg 또는 90 내지 110 mg, 더 구체적으로 7.5 내지 12.5 mg, 20 내지 30 mg, 45 내지 55 mg 또는 95 내지 105 mg일 수 있다. 또는, 정제로 1 mg, 1.25 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 또는 100 mg일 수 있다. 더 구체적으로, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg 또는 100 mg일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (ii) 부형제는 약학 제제 총 중량대비 45 내지 90 중량부이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (ii) 부형제는 70 mg 내지 200 mg이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 (ii) 부형제는 72.5 mg 내지 195 mg, 구체적으로 72.5 내지 77.5 mg, 92.5 내지 97.5 mg, 110 내지 115 mg, 145 내지 155 mg 또는 187.5 내지 195 mg, 더 구체적으로 73.5 내지 76.5 mg, 94.5 내지 96.5 mg, 112.5 내지 114.5 mg, 147.5 내지 152.5 mg 또는 189 내지 193 mg일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과 (ii) 부형제는 중량비가 1 : 1 내지 2, 1 : 10 내지 14, 1 : 2 내지 3, 또는 1 : 5.5 내지 6.5이다.
본 발명에서, 상기 (i), (ii)를 포함하는 경우, 잔량의 (iii) 결합제; (iv) 붕해제; (v) 활택제; (vi) 가소제; 및 (vii) 코팅제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 30~40 중량%, (ii) 부형제 40~60 중량%, (iii) 결합제 2.5~4.5 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 3~10 중량%, (ii) 부형제 80~90 중량%, (iii) 결합제 3~10 중량%, (iv) 붕해제 3~10 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 20~40 중량%, (ii) 부형제 50~65 중량%, (iii) 결합제를 포함하지 않고, (iv) 붕해제 0.001~2.0 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 2~10 중량%, (ii) 부형제 56~80 중량%, (iii) 결합제 2.5~4.5 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 5~15 중량%, (ii) 부형제 60~80 중량%, (iii) 결합제 0.5~2 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 17~25 중량%, (ii) 부형제 50~70 중량%, (iii) 결합제 0.5~2 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 포함한다.
또한, 상기 각각의 약학 제제에서 각 중량%에서 잔량의 코팅제를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 경구 투여된다.
본 발명에서, 경구 투여를 위한 약학 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캅셀제와 같은 투여량 단위 형태 및 앰플로 존재할 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당제 조제, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 제약학적 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 혼합물을 입상화하고, 필요하다면 적절한 첨가제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정의 형태로 제형화 함으로써 제조될 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 경구 투여를 위한 약학 제제는 나정 또는 장용정 형태이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 pH 1 내지 2에서 용출률이 10% 이하이다. 더 구체적으로 용출률이 5 % 이하, 4 % 이하, 3.5 % 이하, 3 % 이하, 2.5 % 이하, 2 % 이하, 1.5 % 이하, 1.4 % 이하, 1.3 % 이하, 1.2 % 이하, 1.1 % 이하, 1.0 % 이하, 0.9 % 이하, 0.85 % 이하, 0.8 % 이하, 0.75 % 이하, 0.7 % 이하, 0.65 % 이하, 0.6 % 이하, 0.55 % 이하, 0.54 % 이하, 0.53 % 이하, 0.52 % 이하, 0.51 % 이하, 0.5 % 이하이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학 제제는 pH 6.5 내지 7.5에서 용출률이 80% 이상이다. 더 구체적으로 용출률이 81% 이상, 82% 이상, 83% 이상, 84% 이상, 85% 이상, 85.5% 이상, 86% 이상, 86.5% 이상, 87% 이상, 87.5% 이상, 88% 이상, 88.5% 이상, 89% 이상, 89.5% 이상, 89.6% 이상, 89.7% 이상, 89.8% 이상, 89.9% 이상, 90.0% 이상이다.
본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 성별, 체중, 질환, 증상 및 그 정도 등에 따라 적절히 결정된다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여용량은, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여 시, 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 상기 투여용량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 타우로데옥시콜산 제제
타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)의 소듐염과 부형제를 하기 표 1 내지
표 3에 따른 조성비에 따라 신규 제제를 제조하였다.
(1) 과립
히드록시프로필셀룰로스를 에탄올을 첨가하여 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 제조한 결합액을 타우로데옥시콜린산나트륨, 만니톨, 전분글리콜산나트륨과 혼합한 과립물을 High speed mixer에서 50rpm으로 10분간 돌려서 과립을 제조하였다.
(2) 건조
열풍건조기에서 상기 과립물을 60℃, 3~5시간 건조시켰다.
(3) 정립
생성된 과립을 체망 크기 20Mesh(850μｍ)에 통과시켜 정립된 과립을 얻었다.
(4) 과립 및 활택제의 후혼합
스테아릴푸마르산나트륨을 [표 1]에 기재된 충전량으로 위 (1)에서 제조한 과립에 첨가하고, V 믹서를 사용하여 재료를 혼합(20rpm, 5분)하여 타정용 과립을 얻었다.
(5) 타정
위 (2)에서 제조한 타정용 과립을 로타리 타정기(IMA사)를 사용하여 다음 조건 하에서 타정하여 약 150 mg의 비코팅 정제(1정당)를 얻었다.
펀치: 원형(R) 정제
펀치 크기: 
9.9 mm
회전판 회전수: 30rpm
타정기 압축 압력: 7~12kp 정제 경도로 정제를 제조하였다.
(6) 코팅
<코팅 용액의 제조>
정제수에 아크릴이즈 및 트리에틸 시트레이트를 첨가하여 용해시켰다. 적량의 물을 mechanical stirrer로 강하게 교반하면서 코팅기제를 천천히 부어 잘 분산되도록 유의하여 모두 투입한 후 약 30분간 강하게 교반하여 코팅 용액을 제조하였다.
<코팅 공정>
위 (3)에서 제조한 비코팅 정제를 하이-코터(Hi-Coater) (Freund-Vector)을 사용하여, 코팅제 피막량이 대략 15mg이 되도록 다음 조건 하에서 코팅하여 장용성 코팅 정제를 수득하였다. 필름 코팅 공정에서 건조 단계 이후 카르나우바
왁스를 첨가하였다.
<코팅 조건>
급기 온도: 55~60℃
팬 회전수: 20rpm
스프레이 압력: 1300mbar
스프레이 거리: 15cm
부형제
만니톨(Mannitol 200SD)
히드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose) (L-type)
전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate)
스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate)
아크릴이즈(Acryl-Ezeⓡ) 93A640002; 93A620009; 93A18597
트리아세틴(Triacetin)
미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose)
크로스카르멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium)
스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate)
트리에틸시트레이트(Triethyl citrate)
오파드라이(Opadryⓡ) 03B28796
| 성분명 | 처방량 (mg/1정) - DR정 | ||
| 100 mg | 50 mg | 10 mg | |
| 소듐 타우로데옥시콜레이트 | 100.0 | 50.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 191.0 | 95.5 | 113.0 |
| 히드록시프로필 셀룰로오스 | - | - | 6.0 |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 3.0 | 1.5 | 18.0 |
| 스테아릴 푸마르산 나트륨 | 6.0 | 3.0 | 3.0 |
| 아크릴이즈 분홍색(93A640002) | 24.0 | - | - |
| 아크릴이즈 노란색(93A620009) | - | 12.0 | - |
| 아크릴이즈 흰색(93A18597) | - | - | 15.0 |
| 트리아세틴 | 2.4 | 1.2 | 1.5 |
| 합계 | 326.4 | 163.2 | 166.5 |
| 성분명 | 처방량 (mg/1정) - 장용정 | |
| 25 mg | 50 mg | |
| 소듐 타우로데옥시콜레이트 | 25.0 | 50.0 |
| 미결정 셀룰로오스 | 149.5 | 124.5 |
| 히드록시프로필 셀룰로오스 | 4.0 | 4.0 |
| 크로스카르멜로오스 나트륨 | 20.0 | 20.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 1.5 | 1.5 |
| 트리에틸시트레이트 | 2.14 | 2.14 |
| 아크릴이즈 분홍색(93A640002) | 17.86 | 17.86 |
| 합계 | 220.0 | 220.0 |
| 성분명 | 처방량 (mg/1정) - IR정 | ||
| 100 mg | 50 mg | 10 mg | |
| 소듐 타우로데옥시콜레이트 | 100.0 | 50.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 149.0 | 74.5 | 133.75 |
| 히드록시프로필 셀룰로오스 | 9.0 | 4.5 | 12.0 |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 36.0 | 18.0 | 12.0 |
| 스테아릴 푸마르산 나트륨 | 6.0 | 30 | 2.25 |
| 오파드라이 흰색(03B28796) | 9.0 | 4.5 | 4.5 |
| 합계 | 309.0 | 154.5 | 154.5 |
<실험예 1> 타우로데옥시콜산 제제의 경구 투여 후 약물동태(PK) 확인 시험
상기 실시예에 따라 제조된 제제의 약물동태(phamacokinetics)를 확인하기 위하여 신규 제제를 비글견에 약물 경구 투여 후 채혈하여, 약물동태학적 결과를 비교하였다. 시간 경과에 따라 혈중 약물농도를 측정하였으며, 결과는 도 1a 내지 1d 및 도 2a 내지 2d에 나타난 바와 같다.
도 1a 내지 도 2d에 나타난 바와 같이, 표 1에 따른 10 mg, 50 mg, 100 mg 제제 모두에서 단회 경구 투여 후 타우로데옥시콜린산 나트륨의 혈중 농도가 기존 타우로데옥시콜산과 비교하여 현저하게 상승된 것을 확인하였다. 또한, 약물동태를 나타내는 곡선하 면적(AUC), 최대혈중농도(Cmax), 도달 시간(Tmax), 반감기(t1/2), 클리어런스(CLt), 분포용적(Vd), 평균체류시간(MRT) 모두 기존 타우로데옥시콜산과 비교하여 모두 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
또한, 도 3a 내지 도 3c에 나타난 바와 같이, 표 2에 따른 25 mg, 50 mg 제제도 모두 단회 경구 투여 후 타우로데옥시콜린산 나트륨의 약물동태가 기존 타우로데옥시콜산과 비교하여 현저하게 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 타우로데옥시콜산 제제의 경구 투여 후 용출률 비교
상기 실시예에서 제조된 제제의 용출률을 확인하기 위하여 염화나트륨 2.0 g, 염산 7.0 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 하여 제조된 pH 1.2의 제1용출액, 0.2 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 하여 제조된 pH 6.8의 제2용출액을 사용하여, 용출률을 확인하였다. 실험결과는 도 4에 나타난 바와 같다.
도 4에 나타난 바와 같이, 표 1에 따른 10 mg, 50 mg, 100 mg 제제 모두 pH 1.2, 120분 에서 약 0%의 용출률, pH 6.8, 30분에서 약 90% 이상의 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
종합적으로, 상기 실험예들의 결과를 통해, 신규 제제는 유효약효 성분인 타우로데옥시콜산 또는 이의 염 형태가 체내 용출의 안정성을 증진시키고 혈관 순환계의 PK 향상을 통해 생체이용률을 향상시키는 것을 확인하였다.
Claims (23)
- (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물; 및
(ii) 부형제를 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 타우로데옥시콜린산 나트륨을 유효 성분으로 하는, 약학제제.
- 제1항에 있어서,
상기 부형제는 전분, 유당, 과당, 포도당, 백당, 탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산, 카올린, 실리카겔, 카제인, 글리세린, 스테아르산, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필전분, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프리모젤, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓, 케라틴, 쉘락 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인, 약학 제 제.
- 제1항에 있어서,
상기 부형제는 만니톨 또는 미결정 셀룰로오스인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는
(iii) 결합제;
(iv) 붕해제;
(v) 활택제;
(vi) 가소제; 및
(vii) 코팅제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제5항에 있어서,
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 붕해제는 아밀로오스, 아밀로펙틴, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 경질무수규산, 무수규산, 인산칼슘 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 스테아릴푸마르산 금속염, 탈크, 무수규산, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 왁스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 가소제는 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴록사머, 트리아세틴 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 약학 제제 총 중량대비 5 내지 40 중량부인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 5 mg 내지 120 mg인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 (ii) 부형제는 약학 제제 총 중량대비 45 내지 90 중량부인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 (ii) 부형제는 70 mg 내지 200 mg인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 (i) 타우로데옥시콜산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과 (ii) 부형제는 중량비가 1 : 1 내지 2 또는 1 : 10 내지 12인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제 0.001~10 중량%, (iv) 붕해제 0.001~20 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~5 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제 2.5~4.5 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제 3~10 중량%, (iv) 붕해제 3~10 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제를 포함하지 않고, (iv) 붕해제 0.001~2.0 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제 2.5~4.5 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 전체 중량 대비 (iii) 결합제 0.5~2 중량%, (iv) 붕해제 5~15 중량%, 및 (v) 활택제 0.001~3 중량%를 더 포함하는, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 경구 투여되는 것인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 pH 1 내지 2에서 용출률이 10% 이하인, 약학 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 pH 6.5 내지 7.5에서 용출률이 80% 이상인, 약학 제제.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| CN104577030A (zh) | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 江苏春兰清洁能源研究院有限公司 | 一种动力锂电池极耳束绝缘保护结构 |
| KR20180124123A (ko) | 2016-03-28 | 2018-11-20 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | Fxr 효능제 및 arb의 조합에 의해 얻어지는 의약 |
-
2022
- 2022-10-11 KR KR1020220129880A patent/KR20230052237A/ko unknown
Patent Citations (2)
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