CN113645962A

CN113645962A - 含有富马酸二甲酯的肠溶片剂

Info

Publication number: CN113645962A
Application number: CN202080025339.0A
Authority: CN
Inventors: 金明华; 表定忍; 毛钟贤; 李哲宇; 池贤具
Original assignee: Kulak Co Ltd
Current assignee: Kulak Co Ltd
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2020-05-21
Publication date: 2021-11-12
Also published as: JP2023026417A; CA3135946A1; EP3977986A1; KR102197465B1; EP3977986A4; BR112021018452B1; JP2022519933A; CA3135946C; JP7224067B2; AU2020283238A1; BR112021018452A2; WO2020242132A1; MX2021012441A; AU2020283238B2; KR20200138005A; US20220087942A1

Abstract

本发明涉及一种肠溶包衣片剂，其包括：片芯，其含有富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及肠溶包衣层，并提供一种片剂，其表现出与目前市场上的胶囊剂型相同的效果，可以通过简单的制备方法制备，并且是一种具有优异的储存稳定性和施用方便性的剂型，因此可以应用于各种患者群体。

Description

含有富马酸二甲酯的肠溶片剂

技术领域

本发明涉及一种含有富马酸二甲酯的药物制剂。特别地，本发明涉及一种包括富马酸二甲酯和肠溶包衣层的肠溶片剂，并且本发明的片剂允许富马酸二甲酯稳定地递送至吸收部位并快速消散，使得可以在体内获得所需的治疗效果。本发明的片剂表现出与目前市场上的胶囊剂型相同的效果，由于制备方法比目前市场上的胶囊剂型更简单，因此在生产率和经济性方面具有优势，并且具有比胶囊更小的尺寸，从而可以改善患者的药物依从性。特别地，本发明的片剂不含动物来源的成分，因此它可以用于一组由于宗教问题而禁忌服用胶囊的患者。

背景技术

本发明的活性成分富马酸二甲酯(DMF)是由下式1表示的化合物，其在20世纪50年代由德国化学家首次提出用于治疗银屑病，并且已经用于治疗银屑病多年。1994年，

(Fumapharm AG)是富马酸二甲酯(DMF)和富马酸单乙酯(MEF)的钙、镁和锌盐的混合物，其在德国被批准用于治疗银屑病。

[式1]

除了用于治疗银屑病的这些用途之外，美国专利号US6,509,376公开了富马酸二甲酯所属的富马酸二烷基酯化合物可用于治疗自身免疫疾病，例如多发性关节炎、多发性硬化、青少年发病型糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病关节炎和神经性皮炎。特别地，美国专利号US7,320,999公开了富马酸二甲酯在多发性硬化中是有效的。富马酸二甲酯在2013年3月首次被FDA批准作为多发性硬化的治疗剂，并且目前在美国和韩国以产品名称

出售。此外，韩国专利公开号2009-0028047公开了富马酸二甲酯对血管平滑肌细胞的增殖具有抑制作用，并且韩国专利号1379427描述了其具有预防或治疗肾纤维化的作用。

US6,355,676和US 6,509,376公开了呈包括富马酸二甲酯的肠溶包衣微片剂或微丸形式的药物组合物，并且WO2010/126605公开了一种呈含有肠溶包衣微片剂的胶囊形式的包括富马酸二甲酯的药物组合物。目前市场上，

是一种填充有含有富马酸二甲酯(活性成分)的微丸的硬明胶缓释胶囊。

然而，将肠溶包衣微片剂或微丸填充在胶囊基质中或制备微片剂的方法具有如下缺点：由于需要额外的工艺和制造设备而增加了生产成本，并且存在如下问题：由于富马酸二甲酯的升华特性，在丸粒的制造过程中可能发生主要组分的损失。此外，由于胶囊基质含有动物(牛软骨)来源的组分，因此存在微生物腐败的可能性，并且存在对由于宗教问题而禁忌服用动物来源的组分的一组患者不可能给药的问题。因此，需要开发一种能够解决胶囊剂型的问题并表现出与目前市场上的胶囊剂型相同的体内效果的制剂。

通常已知的是，基于片芯的总重量，肠溶包衣层以10-12重量％的量包衣(SinghDeep Hussan等人，2012，IOSR药学杂志，肠溶包衣最新进展的综述)。同时，本发明人确定了具有最佳重量比的肠溶包衣层的肠溶片剂，其具有优异的生物利用度，同时通过调节肠溶包衣层的重量比来解决现有问题。

现有技术参考文献

专利参考文献

美国专利号US6,509,376

美国专利号US7,320,999

美国专利号US6,355,676

国际公开号WO2010/126605

韩国专利公开号2009-0028047

韩国专利号1379427

非专利参考文献

Singh Deep Hussan等人，2012.

发明内容

技术问题

因此，本发明人进行了研究以解决上述问题，结果，本发明人通过确认当以最佳量使用含有富马酸二甲酯的片芯周围的肠溶包衣层时，可以解决胶囊剂型的问题，例如活性成分的升华和复杂的制造工艺，并且可以制备具有优异的体内生物利用度的片剂制剂，从而完成了本发明。

本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗炎性或自身免疫性疾病或病症、由血管平滑肌细胞增殖引起的疾病、肾纤维化等的肠溶片剂。具体地，本发明的一个目的是提供一种肠溶片剂，其包括富马酸二甲酯作为活性成分，并且含有基于含有活性成分的片芯的重量的6-9重量％的肠溶包衣层，使得富马酸二甲酯可以稳定地递送至吸收部位并快速消散，并且可以预期在体内具有所需的治疗效果。

此外，本发明的另一个目的是提供一种制剂，其具有优异的储存稳定性、施用方便性、各种适用的患者群体和与市售胶囊制剂相当的生物利用度，同时由于制备过程简单而需要低生产成本。

解决问题的手段

为了实现上述目的，在本发明的一个方面中，本发明提供了一种肠溶包衣片剂，其包括片芯，其含有富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及肠溶包衣层，其中基于100重量份的所述片芯，所述肠溶包衣层的含量为6-9重量份。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于制备肠溶包衣片剂的方法，其包括以下步骤：

将富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合，得到混合物；

将所述混合物直接压片来制备片芯；以及

对所述片芯进行肠溶包衣。

其中，基于100重量份的所述片芯，用6-9重量份的所述肠溶包衣层进行所述肠溶包衣。

有益效果

本发明的肠溶片剂对炎性或自身免疫性疾病或病症、由血管平滑肌细胞增殖引起的疾病、肾纤维化等表现出预防或治疗效果。更具体地，可以通过简单的制备方法提供片剂，其是一种具有优异的储存稳定性、施用方便性的剂型，并且可以施用于各种患者群体，而不会在微丸制备过程中发生活性成分的损失。特别地，本发明的肠溶片剂可以确保在体内的药物释放模式等同于市售胶囊制剂的药物释放模式，从而表现出优异的生物利用度。

附图简要说明

图1是示出通过扫描电子显微镜观察以确认一次包衣层(密封包衣层)和根据实施例11和12以及对比例4的包衣层的厚度的结果的图。

图2是示出确认根据实施例1至3的肠溶包衣片剂的洗脱率以根据肠溶包衣比率比较和分析片剂的洗脱率的结果的图。

图3是示出确认根据实施例2和4的肠溶包衣片剂的洗脱率以根据肠溶包衣基质的共聚物比率比较和分析片剂的洗脱率的结果的图。

图4是显示确认根据实施例4和5的肠溶包衣片剂的洗脱率以根据肠溶包衣基质的包衣比例比较和分析片剂的洗脱率的结果的图。

图5是示出评估富马酸二甲酯(主要成分)和含有富马酸二甲酯和药学上可接受的添加剂的混合物的重量损失率(％)以通过评估包衣过程中的重量损失率来建立干燥步骤的适当温度范围的结果的图。

图6是示出确认根据实施例5和6的肠溶包衣片剂的洗脱率以根据富马酸二甲酯的粒度评估洗脱率的结果的图。

图7是示出确认根据实施例5和7以及对比例1的制剂的洗脱率以根据碱化剂的使用评估洗脱率的结果的图。

图8是示出确认根据实施例5和对比例1的制剂在pH 1.2溶液(人工胃液条件，崩解溶液1，韩国药典)的条件下的洗脱率以评估含有120mg富马酸二甲酯的制剂的洗脱率的结果的图。

图9是示出确认根据实施例5和对比例1的制剂在pH 6.8溶液(人造肠液)的条件下的洗脱率以评估含有120mg富马酸二甲酯的制剂的洗脱率的结果的图。

图10是示出确认根据实施例5和8的肠溶包衣片剂的洗脱率以确认含有240mg富马酸二甲酯的片剂的洗脱率的结果的图。

图11是示出通过将根据实施例11和对比例1至4的制剂口服给予比格犬以用于根据本发明的肠溶包衣片剂的药代动力学评价来确认药物的体内动力学的结果的图。

具体实施方式

在下文中，详细描述本发明。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种肠溶包衣片剂，其包括片芯，其含有富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及肠溶包衣层，其中基于100重量份的所述片芯，所述肠溶包衣层的含量为6-9重量份。

在市售胶囊制剂的情况下，在制备过程中可能发生富马酸二甲酯的损失，并且存在的问题是，由于宗教问题、施用方便性等原因，对一组禁忌服用动物来源的组分的患者不可能施用。另一方面，本发明的肠溶包衣片剂是基于富马酸二甲酯稳定递送至吸收部位并快速消散以表现出治疗效果通过调节肠溶包衣层的含量来制备的。特别地，相对于片芯的总重量，肠溶包衣层通常以10-12重量％或10-13重量％的量使用。在本发明中，基于100重量份的含有富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐的片芯，通过使用6至9重量份，溶出在吸收部位快速进行，从而确保优异的生物利用度。

此时，基于片芯，活性成分的含量可以为20-60重量％，优选25-55重量％、30-50重量％、35-45重量％、40-45重量％、43-45重量％或约44重量％。

此外，活性成分可以以50mg-500mg，优选60mg-480mg、100mg-400mg、50mg-400mg、100mg-350mg、100mg-300mg、100mg-250mg、100mg-150mg、200mg-250mg、330mg-400mg、330mg-480mg、50mg-100mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg、约480mg，更优选60mg、120mg、240mg、360mg或480mg的量包含在片芯中。富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐的剂量比例线性消除动力学已经从120mg-360mg得到证实。

所述片芯包括一种或多种选自赋形剂、崩解剂和润滑剂的药学上可接受的添加剂。所述药学上可接受的添加剂不限于赋形剂、崩解剂和润滑剂，并且只要是药学上常用的添加剂都可以使用。例如，可以包括如赋形剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、表面活性剂、润滑剂、增塑剂和颜料的添加剂。

赋形剂的实例包括淀粉、乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸酐、磷酸钙、无水磷酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、硅酸钙、糊精、右旋糖、右旋糖酐盐、甘露糖醇、麦芽糖、山梨糖醇、蔗糖、聚乙二醇、氯化钠等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。优选地，可以使用硅化微晶纤维素。

崩解剂可包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸钠淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、谷物淀粉等，并且这些可单独使用或两种以上组合使用。优选地，可以使用交联羧甲基纤维素钠。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。优选地，可以使用胶体二氧化硅或硬脂酸镁，最优选地，可以使用胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、甘油乙酸脂肪酸酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇、丙二醇等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。

粘合剂的实例包括聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄原胶等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。

抗氧化剂的实例包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、没食子酸丙酯、维生素C等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。

表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆等，并且这些可以单独使用或两种以上组合使用。

在片芯和肠溶包衣层之间还可包括密封包衣层。此时，密封包衣层也称为中间包衣层、一次包衣层或非肠溶包衣层。密封包衣层可以包括纤维素基聚合物，优选羟丙基甲基纤维素，但不总是限于此，并且没有特别限制，只要它是非肠溶包衣基质即可。所述纤维素基聚合物可以是选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat-IR)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖和甘露醇中的至少一种。基于100重量份的片芯，所述密封包衣层的含量可以为1-3重量份，优选1-2重量份，约1.5重量份或约2重量份。

所述片芯可以进一步包含碱化剂，其中活性成分和碱化剂的重量比可以是12:0.5至12:2、12:0.7至12:1.8、12:0.8至12:1.5、12:0.9至12:1.3或12:0.9至12:1.1，并且优选可以是12:1。

基于所述片芯，所述碱化剂的含量可以为2-5重量％、2.5-4.5重量％、3-4重量％、3.5-4重量％或约3.7重量％。

作为碱化剂，可以使用已知的碱化剂以增加活性成分的水溶性。优选地，葡甲胺或其药学上可接受的盐可以用作碱化剂以改善适合于片剂的压缩成型性、吸附性、崩解性、稳定性等。

对于肠溶包衣层，可以使用一种或多种肠溶包衣聚合物，所述肠溶包衣聚合物选自：肠溶丙烯酸基共聚物，肠溶纤维素基聚合物，肠溶马来酸基共聚物，和肠溶聚乙烯基聚合物；所述肠溶丙烯酸基共聚物选自：苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯甲基丙烯酸辛酯共聚物和甲基丙烯酸乙酯丙烯酸酯共聚物；所述肠溶纤维素基聚合物选自：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯；所述肠溶马来酸基共聚物选自：乙酸乙烯酯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚马来酸酐共聚物、丙烯腈丙烯酸甲酯马来酸酐共聚物和丙烯酸丁酯苯乙烯马来酸酐共聚物；所述肠溶聚乙烯基聚合物选自：聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯邻苯二甲酸丁酸酯和聚乙烯乙酰缩醛邻苯二甲酸酯，但是肠溶包衣聚合物没有特别限制，只要其是药学上可接受的肠溶包衣基质即可。根据本发明的肠溶片剂可以解决由于当通过混合除肠溶包衣基质之外的添加剂来混合两种以上的包衣基质时可能发生的混合不均匀性而导致的批次之间的质量差异。

肠溶包衣层可以使用包括20-80wt％的肠溶包衣聚合物的肠溶包衣基质形成。此时，包含在肠溶包衣基质中的聚合物可以以20-60重量％、40-80重量％、40-60重量％、35-45重量％、55-65重量％、约40重量％或约60重量％的量包含。

当基于100重量份的片芯，肠溶包衣层为5重量份或更少时，可能存在药物在胃中被洗脱和分解的问题。另一方面，基于100重量份的片芯，当肠溶包衣层为9重量份或更多时，药物在体内的吸收速率降低，并且达到有效浓度需要长时间，这可能导致不能适当地表现出治疗效果的问题。根据本发明的肠溶包衣层的含量范围优选控制洗脱率，使得药物富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐稳定地递送至体内吸收部位，并且溶解是可能的，使得可以充分表现出治疗效果。

富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐的粒度分布为(a)小于90％的颗粒的平均粒度(D90)为100μm或更小；(b)小于50％的颗粒的平均粒度(D50)为50μm或更小；以及(c)小于10％的颗粒的平均粒度(D10)为20μm或更小，(a)小于90％的颗粒的平均粒度(D90)为80μm或更小；(b)小于50％的颗粒的平均粒度(D50)为40μm或更小；以及(c)小于10％的颗粒的平均粒度(D10)为15μm或更小，或(a)小于90％的颗粒的平均粒度(D90)为50μm或更小；(b)小于50％的颗粒的平均粒度(D50)为30μm或更小；以及(c)小于10％的颗粒的平均粒度(D10)为10μm或更小。

肠溶包衣片剂的包衣层的厚度可以是20μm-90μm、30μm-80μm、30μm-50μm、60μm-80μm、35μm-50μm、65μm-80μm、35μm-80μm或40μm-75μm。此时，肠溶包衣片剂的包衣层的厚度可以是肠溶包衣层的厚度，或包括密封包衣层和肠溶包衣层的包衣层的厚度。

肠溶包衣片剂可以通过常规的片剂制造方法制备，例如常规的干/湿制粒方法、粉末直接压片方法或直接压片方法，并且优选可以通过直接压片方法制备。

肠溶包衣片剂可用于预防或治疗器官纤维化、神经退行性疾病、银屑病、多发性关节炎、青少年糖尿病、桥本病、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、恶性贫血、慢性活动性肝炎、狼疮样肝炎、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、炎性疾病、由血管平滑肌细胞增殖引起的疾病或视神经炎。此时，所述器官纤维化是选自肾纤维化、心脏纤维化、胰腺纤维化、肺纤维化、血管纤维化、皮肤纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、硬皮病、囊性纤维化、胰腺纤维化和肠纤维化中的至少一种；所述肾纤维化是选自肾衰竭、糖尿病性肾病、肾小球硬化、肾小管纤维化、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、急性肾损伤、慢性肾病、终末期肾病和蛋白尿中的至少一种；所述肝纤维化是选自肝硬化、肝肾病、肝性紫癜、代谢性肝病、慢性肝病、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、糖尿病、蛋白质缺乏症、冠状动脉疾病、自身免疫性肝炎、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性胆汁性肝硬化中的至少一种；所述肺纤维化是选自支气管炎、急性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎(DPB)、细支气管炎、特发性肺纤维化(IPF)、急性间质性肺炎、肺移植、辐射诱导的肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)哮喘、支气管扩张、肺结核、肺炎、尘肺病、过敏性肺炎、肺水肿和结节病中的至少一种；所述皮肤纤维化是选自瘢痕形成、增生性瘢痕形成、瘢痕疙瘩瘢痕形成、皮肤纤维化病症、伤口愈合、延迟性伤口愈合、银屑病和硬皮病中的至少一种；并且所述神经退行性疾病是选自多发性硬化、系统性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、急性横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、急性坏死性视网膜炎、横贯性脊髓炎、慢性进行性脊髓病、进行性多灶性白质脑病、放射性脊髓病、脑桥中央髓鞘溶解、脑白质营养不良、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)和急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)中的至少一种。然而，这些仅是实例，肠溶包衣片剂的适应症不一定限于此。

肠溶包衣片剂可以包括粉末形式，并且优选制备为固体形式的肠溶包衣片剂，但不是不可能以液体形式制造，并且这不排除在权利要求范围之外。

肠溶包衣片剂可以作为单独的治疗剂施用，或者可以与其他治疗剂组合施用，可以与常规治疗剂序贯或同时施用，并且可以单独或多次施用。

本说明书中使用的术语“施用”意指通过任何合适的方法将肠溶片剂引入患者。肠溶片剂可以通过各种途径(口服或肠胃外)施用，只要其可以到达靶组织即可。优选地，肠溶片剂可以口服给药。此外，肠溶片剂可以根据所需的给药方法制备成各种剂型。

肠溶包衣片剂的施用频率没有特别限制，但可以每天施用一次或两次，或者可以通过分开剂量施用数次。例如，120mg片剂可以在早晨和下午各自作为一片片剂施用，或者240mg片剂可以在早晨或下午作为一片片剂施用。待施用的受试者可以是任何动物，包括人，并且动物可以是哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等，但不总是限于此。

将所述混合物直接压片来制备片芯；以及

对所述片芯进行肠溶包衣。

此时，基于100重量份的所述片芯，用6-9重量份的所述肠溶包衣层进行所述肠溶包衣。

该方法还可以包括在进行所述肠溶包衣步骤之前，进行密封包衣的步骤。

此时，肠溶包衣步骤和/或密封包衣步骤可以在20℃-50℃、20℃-40℃，优选在约25℃-35℃下进行。

肠溶包衣层可另外包括添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、表面活性剂、润滑剂、增塑剂和颜料。

可以用包衣溶液进行肠溶包衣的步骤，其中肠溶包衣基质和/或药学上可接受的添加剂溶解在溶剂中。溶剂可以作为选自纯化水、醇、乙酸烷基酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、苯甲醚、乙酸、丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、戊烷、庚烷、甲基乙基酮和甲基异丁基酮中的一种或两种以上的组合使用。

包衣可以通过已知的方法进行。例如，在喷雾包衣的情况下，可以使用锅包衣装置、转鼓包衣装置、流化床包衣装置或搅拌流化床包衣装置。作为附接到这种装置的喷雾器，可以使用空气喷雾器、无空气喷雾器或三流体喷雾器。在干式的情况下，可以使用例如离心流化包衣装置、锅包衣装置、流化床包衣装置、离心机动流化床包衣装置等。

关于肠溶包衣片剂的制备方法，可以应用上述用于肠溶包衣片剂的含量。

在下文中，将通过以下实施例和实验例详细描述本发明。

然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，并且本发明的内容不限于此。

实施例：肠溶包衣片剂的制备

表1

表2

含有富马酸二甲酯的肠溶片剂的制备

含有富马酸二甲酯的混合物的休止角为40°或更小，并且如果休止角小于40°，则通常评估流动性足够好以允许直接压片。另一方面，当应用湿法制粒方法来改善流动性时，存在由于使用溶剂和干燥引起的富马酸二甲酯升华而导致的损失的问题。因此，包括富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂如下通过使与水的接触最小化并应用具有简单制备过程的直接压片方法来制备。

根据表1和2的组成，通过以下步骤制备根据实施例1至12的肠溶包衣片剂：

通过将富马酸二甲酯和药学上可接受的添加剂(赋形剂(硅化微晶纤维素)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮)、润滑剂(胶体二氧化硅和/或硬脂酸镁)和碱化剂(葡甲胺))混合并压制该混合物来制备片芯(未包衣片剂，即处于压缩状态的没有包衣的片剂)；

用包衣溶液对片芯进行一次包衣(密封包衣)，其中非肠溶包衣基质溶解在溶剂中；以及

用包衣溶液对所述片芯进行二次包衣，其中肠溶包衣基质溶解在溶剂中。

当在肠溶包衣之前施加密封包衣(一次包衣)时，优点在于可以增加肠溶包衣基质对片剂表面的粘附性并且可以增加耐酸性。此时，聚乙烯醇(PVA)基质可用作密封包衣基质，但当使用PVA基质时，包衣基质中的聚合物比例低，因此应该用比HPMC基质厚约6-10％的未包衣片剂的重量包衣。此外，在这种情况下，根据片剂的表面和曲线，肠溶包衣膜不均匀涂覆的可能性很高，因此耐酸性很可能受到损害。PVA基质应使用水作为溶剂包衣有水基包衣层，并在45℃或更高的高温下长时间干燥。因此，水基包衣不是合适的包衣方法。

另一方面，在用羟丙基甲基纤维素(HPMC)基质进行密封包衣的情况下，可以以未包衣片剂重量的约1.5-3％的包衣比率进行薄包衣，并且使用乙醇有机溶剂的油基包衣是可能的。可以通过在约25-35℃的低温下短时间干燥来最小化富马酸二甲酯的损失。此外，当使用HPMC基质时，具有以下优点：肠溶包衣膜被稳定地保持，同时含有共聚物的肠溶包衣基质良好地粘附到密封包衣膜的表面。因此，在根据实施例的含有富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂中，主要由HPMC组成的欧巴代(Opadry)03K19229用作密封包衣基质。

作为肠溶包衣基质的雅克宜(Acryl-EZE)MP根据甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的组成比分为Acryl-EZE MP 93O18508和Acryl-EZE MP 93O18509。如表3所示，当甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的重量比为60w/w％时，它被分类为Acryl-EZE MP 93O18508，当甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的重量比为40w/w％时，它被分类为Acryl-EZE MP 93O18509。作为肠溶包衣基质，除了甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物之外，还存在基于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的包衣基质。另一方面，基于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的包衣基质具有高有机溶剂用量，因此非常可能检测到残留溶剂，并且包衣时间也比基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的包衣基质长，因此通常不适合使用。

表3

<对比例>

在对比例1中，使用120mg市售参考药物Tekpidera胶囊(

卫材子公司)。在对比例2至对比例4中，根据表4的成分表，以与实施例中所述相同的方式制备片剂。

表4

<实验例1>包衣层厚度的测量

为了测量根据实施例11、实施例12和对比例4的肠溶包衣片剂的肠溶包衣层的厚度，使用ESEM(赛默飞世尔，Quattro S)在扫描电子显微镜(SEM)下观察一次包衣层(密封包衣)、实施例11、实施例12和对比例4的片剂的包衣层。此时，基于片芯的总重量，实施例11的片剂的肠溶包衣层(二次包衣层)的重量为6％，在实施例12中为8％，在对比例4中为12％。对于SEM观察，通过使用Os包衣机沉积薄至10nm或更小的Os来预处理一次包衣层(密封包衣)、实施例11、实施例12和对比例4的片剂的包衣层。结果如表5和图1所示。

表5

在表5的结果中，实施例11、12和对比例4的肠溶包衣层的膜厚度是通过从每个平均测量值中减去一次包衣层(密封包衣层)的厚度获得的值。如上述结果所示，实施例11的肠溶包衣层的厚度最薄，其次是实施例12和对比例4的肠溶包衣层的厚度。也就是说，肠溶包衣层随着与片芯的总重量的重量比较低而较薄。证实了洗脱率评估和药代动力学结果受包衣层厚度的影响。因此，证实了洗脱率评估和药代动力学结果受到包衣层厚度的影响。

<实验例2>根据肠溶包衣比例评估洗脱率

2-1根据肠溶包衣比例，片剂在pH 6.8下的洗脱率

为了根据肠溶包衣比例评估片剂的洗脱率，评估了根据实施例1至3的肠溶包衣片剂在pH 6.8溶液中的洗脱率。实施例1-3的片剂分别含有10.8mg/片、16.2mg/片和21.6mg/片的Acryl-EZE MP 93O18508(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物60％w/w)作为肠溶包衣基质。

为了评估洗脱率，制备pH 6.8的缓冲溶液(Mcilvane缓冲液)，并根据第二种方法(桨法)对每种洗出液进行溶出试验。特别地，缓冲溶液保持在900ml，搅拌速度保持在75rpm，并且缓冲溶液的温度保持在37±0.5℃。在测试期间溶出测试开始后，基于代表pH6.8的停留在内脏器官(肠)中的一般时间设定最终时间点，并通过以规则间隔设定中间时间点来收集样品溶液。将收集的样品溶液通过过滤器过滤并通过高效液相色谱(HPLC)分析。结果如表6和图2所示。

表6

如表6和图2所示，证实肠溶包衣比例越高，片剂的初始洗脱率越延迟。也就是说，含有10.8mg/片Acryl-EZE MP 93O18508(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物60％w/w)作为肠溶包衣基质的实施例1片剂的溶出进行得最快。

2-2根据肠溶包衣基质的共聚物比例，片剂在pH 6.8下的洗脱率

为了根据肠溶包衣基质的共聚物比率评估片剂的洗脱率，测量根据实施例2和4的肠溶包衣片剂在pH 6.8下的洗脱率。实施例2的片剂含有16.2mg/片的Acryl-EZE MP93O18508(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物60％w/w)作为肠溶包衣基质，实施例4的片剂含有16.2mg/片的Acryl-EZE MP 93O18509(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物40％w/w)作为肠溶包衣基质。

以与实施例2-1中相同的方式进行洗脱率评估，结果如表7和图3所示。

表7

如表7和图3所示，证实了实施例2的片剂的初始洗脱率相对延迟，所述片剂包含具有高的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物组成比的Acryl-EZE MP 93O18508作为肠溶包衣基质。也就是说，实施例2和实施例4的片剂均含有16.2mg/片的肠溶包衣基质，而含有具有相对低的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物组成比(40％w/w)的Acryl-EZE MP 93O18509的实施例4的肠溶包衣片剂的溶出进行得更好。

2-3根据肠溶包衣基质Acryl-EZE MP 93O18509的包衣比例，片剂在pH 6.8下的洗脱率

为了根据肠溶包衣基质Acryl-EZE MP 93O18509的包衣比例评估片剂的洗脱率，通过实施例2-2证实其具有相对更好的溶出度，测量了根据实施例4和5的肠溶包衣片剂在pH 6.8下的洗脱率。实施例4和5的片剂分别含有16.2mg/片和21.6mg/片的Acryl-EZE MP93O18509(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物40％w/w)作为肠溶包衣基质。

以与实施例2-1中相同的方式进行洗脱率评估，结果如表8和图4所示。

表8

如表8和图4所示，证实了实施例4的肠溶包衣比例为6％的片剂和实施例5的肠溶包衣比例为8％的片剂的洗脱率显示出类似的趋势。然而，考虑到片剂性质的稳定性，优选将包衣比例设定为8％。因此，通过2-1至2-3的结果，证实肠溶包衣基质Acryl-EZE MP93O18509的包衣比例为8％的实施例5的片剂是最佳的肠溶包衣片剂。

<实验例3>通过评价包衣过程中的重量损失率来设定温度范围

富马酸二甲酯具有因升华而损失的性质，这取决于储存温度。因此，为了确认根据包衣干燥温度的重量损失程度，在60℃的温度下重复评估富马酸二甲酯及其混合物的重量损失程度2周。此时，富马酸二甲酯的混合物是其中混合富马酸二甲酯和其它药学上可接受的添加剂的混合物。结果如图5所示。

如图5所示，富马酸二甲酯(主要组分)及其混合物在包衣过程中的干燥和升华期间继续减轻重量。因此，有必要降低供应空气温度以防止富马酸二甲酯的损失。此时，当包衣过程中的供应空气温度为约55-60℃时，产品温度为约35-40℃，因此在密封包衣和肠溶包衣期间可以实现稳定和快速的干燥，而温度太低而不能干燥包衣。因此，产物的干燥温度在约25-35℃的温度范围内是合适的。

<实验例4>根据富马酸二甲酯的粒度评估洗脱率

根据“Noyes-Whitney方程”，难溶性药物的增溶程度随着药物粒度的增加而增加，因此药物的溶解度趋于改善。因此，在表9中所示的条件下调节富马酸二甲酯的粒度，并且在pH 6.8下评估含有微粉化富马酸二甲酯(即，精细粉碎至D90 100μm或更小的富马酸二甲酯)的实施例5的片剂和含有非微粉化富马酸二甲酯的实施例6的片剂的比较洗脱模式。另外，以与实施例2-1中所述相同的方式进行洗脱率评估。结果如表10和图6所示。

表9

	D10	D50	D90
				实施例5	小于20μm	小于50μm	小于100μm
实施例6	大于20μm	大于50μm	大于100μm

表10

结果，证实了在pH 6.8溶液中含有富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂的洗脱率受到从初始到中值时间点的粒度的显著影响。特别地，当D90大于100μm时(实施例6)，洗脱率显著降低。因此，优选的是，对于初始快速药物释放，小于90％的富马酸二甲酯颗粒的平均粒度(D90)为100μm或更小。

<实验例5>根据碱化剂的使用评估洗脱率

由于富马酸二甲酯是具有强碱性的药物，其pKa值为-6.5，因此其具有在低pH下根据“Henderson-Hasselbalch方程”生物吸收速率降低而离子比增加的特征。因此，为了增加富马酸二甲酯的生物吸收速率，期望将药物设计成在已知的药物吸收部位十二指肠中在6.5至6.8的pH范围内从制剂中快速释放。因此，在实施例1-7和对比例1的含有120mg富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂的组合物中，评估了含有葡甲胺(C₇H₁₇NO₅)、碱化剂的组合物(实施例5)、不含葡甲胺的组合物(实施例7)和市售对照药物(对比例1)在pH6.8溶液中的比较洗脱模式。结果如表11和图7所示。

表11

结果，与不含碱化剂的实施例7和对比例1的组合物相比，含有碱化剂的实施例5的组合物显示出改善的初始洗脱率。因此，通过含有葡甲胺证实了在pH 6.8(人工肠液)下允许药物的初始洗脱率从片剂快速释放的效果，所述葡甲胺在实施例5的肠溶包衣片剂中包含的添加剂中用作碱性增溶剂。

<实验例6>含有120mg富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂的洗脱率的评估

在pH 1.2溶液(人工胃液条件，崩解溶液1，韩国药典)和pH 6.8溶液(人工肠液)中评估含有120mg富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂(实施例5)(其在实验例5中显示出优异的洗脱率)和对照药物(对比例1)的比较洗脱模式。结果分别如表12、表13以及图8和图9所示。

表12

pH 1.2溶液(人工胃液条件)

表13

pH 6.8溶液(人工肠液条件)

结果，在pH 1.2的人工胃液条件下，几乎所有实施例5的肠溶包衣片剂和根据对比例1的市售对照药物都没有洗脱。另一方面，在人工肠液pH 6.8的条件下，根据实施例5和对比例1的制剂都被洗脱，而根据实施例5的肠溶包衣片剂比对比例1的制剂洗脱得更快。

为了确认根据实施例5的肠溶包衣片剂是否表现出与对比例1的市售制剂类似的洗脱模式，进行以下实验。

洗脱模式相似性的评价

为了确定实施例5的片剂(测试药物)和对比例1的制剂(对照药物)在pH 1.2和pH6.8溶液中的洗脱模式的相似性，计算并比较相似性因子(f₂)。相似性因子是误差平方和的对数倒数平方根变换，并且是通过测量两条曲线之间的洗脱率(％)的相似性获得的值，并且通过以下数学公式得出。

[数学公式]

f₂＝50·log{[1+(1/n)∑ⁿ _t＝1(R_t-T_t)²]^-0.5·100}

n：时间点数

R_t：对照药物的平均洗脱率

T_t：测试药物的平均洗脱率

此时，将对照药物(对比例1)的平均洗脱率为约85％左右的适当时间点作为Ta，并比较1/4Ta、2/4Ta、3/4Ta和Ta下的洗脱率。结果如表14所示。结果，在pH 1.2和pH 6.8溶液中，实施例5和对比例1的所有制剂在体外药物释放行为方面在药学上是等效的。

表14

测试溶液

1/4Ta

2/4Ta

3/4Ta

Ta

f<sub>2</sub>参考值

f<sub>2</sub>结果值

判断力

pH 1.2溶液

30分钟

60分钟

90分钟

120分钟

≥55

99.2

等效的

pH 6.8溶液

45分钟

90分钟

120分钟

180分钟

≥55

72.3

等效的

<实验例7>含有240mg富马酸二甲酯的肠溶包衣片剂的洗脱率的评估

由于富马酸二甲酯的剂量比例线性消除动力学已被证明为从120mg至360mg，因此当开发高剂量制剂时，根据食品和药物安全部的药物等效性研究标准，基于先前批准的治疗剂量范围内的活性成分的剂量，比较洗脱测试是可能的。因此，为了根据富马酸二甲酯的含量比较评估洗脱量，评估了实施例5和实施例8的片剂的洗脱量。实施例5的片剂含有120mg富马酸二甲酯，并且实施例8的片剂含有240mg富马酸二甲酯。

以与实施例2-1中相同的方式进行洗脱率评估，结果如表15和图10所示。

表15

洗脱模式相似性的评价

为了确定实施例8(测试药物)和实施例5(对照药物)的片剂在pH 6.8溶液中的洗脱模式的相似性，计算并比较相似性因子(f₂)。如实验例6中那样，根据食品和药物安全部的药物等效性研究标准进行相似性评价。实施例5和实施例8的片剂的相似性评价结果如表16所示。结果，在pH 6.8溶液中，实施例8的片剂的体外药物释放行为在药学上等效于实施例5的片剂的药物释放行为。

表16

测试溶液	实施例	f<sub>2</sub>参考值	f<sub>2</sub>结果值	判断力
					pH 6.8溶液	实施例8	≥50	98.6	等效的

<实验例8>体内测试

在将根据实施例11和对比例1-4的制剂口服给药至比格犬后，进行非临床测试以检查药物的体内动力学。此时，基于片芯的总重量，实施例11的制剂的肠溶包衣层的重量比为6％，对比例2的制剂的肠溶包衣层的重量比为5％，对比例3的制剂的肠溶包衣层的重量比为10％，并且对比例4的制剂的肠溶包衣层的重量比为12％。特别地，将实施例11和对比例2-4中制备的1个肠溶片或根据对比例1的1个胶囊口服施用于比格犬，并在设定的时间收集血液样品并通过LC-MSMS分析。结果如表17和图11所示。此时，对比例3和对比例4的结果值太低而无法计算，因此它们未显示在表17中。

表17

AUC：时间-血药浓度曲线下面积

C_max：最大血药浓度

T_max：达到峰值血药浓度的时间

如表17和图11所示，证实了根据实施例11的肠溶片剂表现出与市售产品(对比例1)相似的药代动力学参数，并且其中基于片芯的总重量，肠溶包衣层的重量比分别为5％、10％和12％的对比例2-4的制剂在体内没有表现出与市售产品(对比例1)相似的功效。

特别地，如表17和图11所示，实施例11的片剂显示出与对比例1的制剂几乎相似的AUC和C_max值，差异小于10％，但与对比例2的制剂的差异不超过10％。此外，对比例3和对比例4的组合物直到约12小时几乎没有药物吸收。从上述结果证实，当基于片芯的总重量，含有富马酸二甲酯作为主要组分的肠溶片剂的肠溶包衣层的重量比小于6％或大于9％时，不能获得优异的药代动力学结果。

在上文中，已经通过优选的制备实施例、实施例和实验例详细描述了本发明，但是本发明的范围不限于具体实施例，并且应当由所附权利要求解释。另外，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，许多修改和变化是可能的。

Claims

1.一种肠溶包衣片剂，其包括：

片芯，其含有富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及

肠溶包衣层，

其中基于100重量份的所述片芯，所述肠溶包衣层的含量为6-9重量份。

2.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中基于所述片芯，所述活性成分的含量为20-60重量％。

3.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述活性成分以60mg-480mg的量包含在所述片芯中。

4.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述片芯含有一种或多种选自赋形剂、崩解剂和润滑剂的药学上可接受的添加剂。

5.根据权利要求4所述的肠溶包衣片剂，其中基于所述片芯，所述赋形剂的含量为30-45重量％，所述崩解剂的含量为10-20重量％，并且所述润滑剂的含量为0.1-2重量％。

6.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述片剂还包括在所述片芯和所述肠溶包衣层之间的密封包衣层。

7.根据权利要求6所述的肠溶包衣片剂，其中所述密封包衣层包括纤维素基聚合物。

8.根据权利要求6所述的肠溶包衣片剂，其中基于100重量份的所述片芯，所述密封包衣层的含量为1-3重量份。

9.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述片芯还包括碱化剂。

10.根据权利要求9所述的肠溶包衣片剂，其中所述活性成分与所述碱化剂的重量比为12:0.5至12:2。

11.根据权利要求9所述的肠溶包衣片剂，其中基于所述片芯，所述碱化剂的含量为2-5重量％。

12.根据权利要求9所述的肠溶包衣片剂，其中所述碱化剂是葡甲胺或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述肠溶包衣层包括一种或多种肠溶包衣聚合物，所述肠溶包衣聚合物选自：肠溶丙烯酸基共聚物，肠溶纤维素基聚合物，肠溶马来酸基共聚物，和肠溶聚乙烯基聚合物；

所述肠溶丙烯酸基共聚物选自：苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸甲酯丙烯酸酯甲基丙烯酸辛酯共聚物和甲基丙烯酸乙酯丙烯酸酯共聚物；

所述肠溶纤维素基聚合物选自：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯；

所述肠溶马来酸基共聚物选自：乙酸乙烯酯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚马来酸酐共聚物、丙烯腈丙烯酸甲酯马来酸酐共聚物和丙烯酸丁酯苯乙烯马来酸酐共聚物；

所述肠溶聚乙烯基聚合物选自：聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯邻苯二甲酸丁酸酯和聚乙烯乙酰缩醛邻苯二甲酸酯。

14.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中富马酸二甲酯或其药学上可接受的盐的粒度分布满足以下条件中的一种或多种：

(a)小于90％的颗粒的平均粒度(D90)为100μm或更小；

(b)小于50％的颗粒的平均粒度(D50)为50μm或更小；以及

(c)小于10％的颗粒的平均粒度(D10)为20μm或更小。

15.根据权利要求1或权利要求6所述的肠溶包衣片剂，其中所述肠溶包衣片剂的包衣层的厚度为20μm-90μm。

16.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述片芯通过直接压片制成。

17.根据权利要求1所述的肠溶包衣片剂，其中所述片剂用于预防或治疗器官纤维化、神经退行性疾病、银屑病、多发性关节炎、青少年糖尿病、桥本病、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、恶性贫血、慢性活动性肝炎、狼疮样肝炎、类风湿性关节炎或视神经炎。

18.根据权利要求17所述的肠溶包衣片剂，其中所述器官纤维化是选自肾纤维化、心脏纤维化、胰腺纤维化、肺纤维化、血管纤维化、皮肤纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、硬皮病、囊性纤维化、胰腺纤维化和肠纤维化中的至少一种；所述肾纤维化是选自肾衰竭、糖尿病性肾病、肾小球硬化、肾小管纤维化、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、急性肾损伤、慢性肾病、终末期肾病和蛋白尿中的至少一种；所述肝纤维化是选自肝硬化、肝性肾病、肝性紫癜、代谢性肝病、慢性肝病、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、糖尿病、蛋白质缺乏症、冠状动脉疾病、自身免疫性肝炎、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性胆汁性肝硬化中的至少一种；所述肺纤维化是选自支气管炎、急性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎(DPB)、细支气管炎、特发性肺纤维化(IPF)、急性间质性肺炎、肺移植、辐射诱导的肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张、肺结核、肺炎、尘肺病、过敏性肺炎、肺水肿和结节病中的至少一种；所述皮肤纤维化是选自瘢痕形成、增生性瘢痕形成、瘢痕疙瘩瘢痕形成、皮肤纤维化病症、伤口愈合、延迟性伤口愈合、银屑病和硬皮病中的至少一种；并且所述神经退行性疾病是选自多发性硬化、系统性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、急性横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、急性坏死性视网膜炎、横贯性脊髓炎、慢性进行性脊髓病、进行性多灶性白质脑病、放射性脊髓病、脑桥中央髓鞘溶解、脑白质营养不良、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)和急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)中的至少一种。

19.一种用于制备肠溶包衣片剂的方法，包括以下步骤：

将所述混合物直接压片来制备片芯；以及

对所述片芯进行肠溶包衣，

20.根据权利要求19所述的用于制备肠溶包衣片剂的方法，其中所述方法还包括在进行所述肠溶包衣步骤之前，进行密封包衣的步骤。

21.根据权利要求19或权利要求20所述的用于制备肠溶包衣片剂的方法，其中所述包衣的步骤在20℃-50℃下进行。