JP2022519933A - フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、フマル酸ジメチルを含有する医薬調製物に関する。具体的には、本発明は、フマル酸ジメチルおよび腸溶性コーティング層を含む腸溶性錠剤に関し、本発明の錠剤は、フマル酸ジメチルを吸収部位に安定的に送達し、かつ迅速に分散させることができ、そのためin vivoで所望の治療効果を得ることができる。本発明の錠剤は、現在市販されているカプセル剤形と同等の効果を示し、調製プロセスが現在市販されているカプセル剤形よりも単純であるため、生産性や経済性の点で有利であり、カプセルよりもサイズが小さく、そのため患者の服薬コンプライアンスを改善させることができる。とりわけ、本発明の錠剤は、動物由来の成分を含有しないので、宗教上の問題によりカプセルの摂取が禁忌である患者の群に使用することができる。
結果的に、本発明者らは、上記の問題を解決するために研究し、結果として、フマル酸ジメチルを含有するコアを囲む腸溶性コーティング層を最適な量で使用した場合、活性成分の昇華や複雑な製造プロセスなどのカプセル剤形の問題点を解決することができ、in vivoでの優れたバイオアベイラビリティを有する錠剤製剤を調製することができることを確認することにより、本発明を完成させた。
フマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る添加剤を混合することにより混合物を調製するステップ;
混合物を直接打錠することによりコアを調製するステップ;および
コアを腸溶性コーティングするステップ;
ここで、腸溶性コーティングは、100重量部のコアを基準として6~9重量部の腸溶性コーティング層で行われる、
を含む、腸溶性コーティング錠剤を調製するための方法を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の側面において、本発明は、フマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含有するコア;および腸溶性コーティング層を含み、ここで腸溶性コーティング層は、100重量部のコアを基準として6~9重量部の量で含まれる、腸溶性コーティング錠剤を提供する。
結合剤の例は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、キサンタンガム等を含み得、これらは、単独でまたは2以上を組み合わせて使用することができる。
界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポロキサマー等を含み得、これらは、単独でまたは2以上を組み合わせて使用することができる。
アルカリ化剤は、コアを基準として、2~5重量%、2.5~4.5重量%、3~4重量%、3.5~4重量%、または約3.7重量%の量で含むことができる。
アルカリ化剤として、活性成分の水可溶性を増大させるために、公知のアルカリ化剤を使用することができる。好ましくは、錠剤に好適な、圧縮成形性、吸着性、崩壊性、安定性などを改善するために、アルカリ化剤としてメグルミンまたはその薬学的に許容し得る塩を使用することができる。
腸溶性コーティング錠剤は、従来の乾式/湿式造粒法、直接粉末圧縮法、または直接圧縮法などの従来の錠剤製造方法で調製することができ、好ましくは直接圧縮法によって調製することができる。
腸溶性コーティング錠剤は、個々の治療剤として投与され得、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよく、従来の治療剤と連続してまたは同時に投与され得、単独または複数で投与され得る。
フマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る添加剤を混合することにより混合物を調製するステップ;
混合物を直接打錠することによりコアを調製するステップ;および
コアを腸溶性コーティングするステップ
を含む、腸溶性コーティング錠剤を調製するための方法を提供する。
方法は、腸溶性コーティングするステップの前に、シールコーティングするステップをさらに含み得る。
このとき、腸溶性コーティングするステップおよび/またはシールコーティングするステップは、20℃~50℃、20℃~40℃、および好ましくは約25℃~35℃において行われ得る。
腸溶性コーティング層は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤、界面活性剤、潤滑剤、可塑剤、色素などの添加剤をさらに含み得る。
以下、本発明は、以下の例および実験例により詳細に説明される。
しかしながら、以下の例および実験例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の内容はこれに限定されない。
フマル酸ジメチルを含有する混合物の安息角は40°以下であり、通常、安息角が40°未満である場合、直接打錠が十分可能なほど流動性が良いと評価される。他方、流動性を改善するために湿式造粒法を適用する場合、溶媒の使用や乾燥により引き起こされるフマル酸ジメチルの昇華による喪失が懸念される。したがって、水との接触を最小化し、単純な調製プロセスによる直接打錠法を適用することにより、フマル酸ジメチルを含む腸溶性コーティング錠剤を以下のように調製した。
フマル酸ジメチルおよび薬学的に許容し得る添加物(賦形剤(ケイ酸化微結晶性セルロース)、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウムおよび/またはクロスポビドン)、潤滑剤(コロイド状二酸化ケイ素および/またはステアリン酸マグネシウム)、およびアルカリ化剤(メグルミン))を混合し、混合物を圧縮することにより、コア(無コートの錠剤、すなわち、コーティングされていない圧縮状態の錠剤)を調製するステップ;
非腸溶性コーティングベースを溶媒に溶解したコーティング溶液でコアを一次コーティング(シールティング)するステップ;および
腸溶性コーティングベースを溶媒に溶解したコーティング溶液でコアを二次コーティングするステップ;
により、例1~12による腸溶性コーティング錠剤を調製した。
比較例1において、120mgの市販の参照薬物であるテクピデラカプセル(Tecfidera(登録商標)、Eisai Korea Inc.)を使用した。比較例2~比較例4において、表4の成分表に従って、例に記載されるのと同じ様式にて錠剤を調製した。
例11、例12および比較例4による腸溶性コーティング錠剤の腸溶性コーティング層の厚さを測定するために、例11、例12および比較例4の錠剤の一次コーティング層(シールコーティング)、コーティング層をESEM(Thermo Fisher、Quattro S)を使用して走査電子顕微鏡(SEM)で観察した。このとき、例11の錠剤の腸溶性コーティング層(二次コーティング層)の重量は、コアの総重量を基にして6%、例12では8%、比較例4では12%であった。SEM観察のために、例11、例12および比較例4の錠剤の一次コーティング層(シールコーティング)、コーティング層を、Osコーターを使用して10nm以下の薄さでOsを蒸着することにより前処理した。結果を表5および図1に示す。
2-1.腸溶性コーティング比率によるpH6.8における錠剤の溶出率
腸溶性コーティング比率による錠剤の溶出率を評価するために、pH6.8溶液中での例1~3による腸溶性コーティング錠剤の溶出率を評価した。例1~3の錠剤は、腸溶性コーティングベースとして、ACRYL-EZE MP 93O18508(メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー60%w/w)を夫々10.8mg/錠剤、16.2mg/錠剤、および21.6mg/錠剤含有していた。
腸溶性コーティングベースのコポリマー比率による錠剤の溶出率を評価するために、例2および4による腸溶性コーティング錠剤のpH6.8における溶出率を測定した。例2の錠剤は、腸溶性コーティングベースとしてACRYL-EZE MP 93O18508(メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー60%w/w)を16.2mg/錠剤含有しており、例4の錠剤は、腸溶性コーティングベースとしてACRYL-EZE MP 93O18509(メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー40%w/w)を16.2mg/錠剤含有していた。
溶出率評価を、例2-1に記載されるのと同じ様式で行い、結果を表7および図3に示す。
例2-2により相対的に良好な溶解を有することが確認された腸溶性コーティングベースであるACRYL-EZE MP 93018509のコーティング比率による錠剤の溶出率を評価するため、例4および5による腸溶性コーティング錠剤のpH6.8における溶出率を測定した。例4および5の錠剤は、腸溶性コーティングベースとして、夫々16.2mg/錠剤および21.6mg/錠剤のACRYL-EZE MP 93018509(メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー40%w/w)を含有していた。
溶出率評価を、例2-1に記載の方法と同じ様式で行い、結果を表8および図4に示す。
フマル酸ジメチルは保管温度によって昇華により喪失する特性を有する。結果的に、コーティング乾燥温度による重量喪失の程度を確認するために、フマル酸ジメチルおよびその混合物について、60℃の温度で2週間、重量喪失の程度を繰り返して評価した。このとき、フマル酸ジメチルの混合物は、フマル酸ジメチルおよび他の薬学的に許容し得る添加剤が混合された混合物であった。結果を図5に示す。
難溶性薬物の可溶性の程度は、「ノイエス-ホイットニー式」に従って薬物の粒子サイズが増大するほど増大し、よって薬物の可溶性は改善する傾向にある。したがって、フマル酸ジメチルの粒子サイズを表9に示す条件下で調整し、微細化したフマル酸ジメチル(すなわち、D90 100μm以下に細かく微粉砕したフマル酸ジメチル)を含有する例5の錠剤と、微細化していないフマル酸ジメチルを含有する例6の錠剤の比較溶出パターンを、pH6.8において評価した。加えて、溶出率評価を例2-1に記載の方法と同じ様式で行った。結果を表10および図6に示す。
フマル酸ジメチルは-6.5のpKa値という強い塩基性を有する薬物であるため、低pHにおいて、「ヘンダーソン-ハッセルバルヒ式」に従ってイオン比が増大する一方で生体吸収率が低下するという特徴を有する。したがって,フマル酸ジメチルの生体吸収率を増大させるために,既知の薬物吸収部位である十二指腸において、6.5~6.8のpH範囲において薬物から迅速に放出されるように設計することが望ましい。結果的に、例1~7および比較例1の120mgのフマル酸ジメチルを含有する腸溶性コーティング錠剤の組成物のうち、アルカリ化剤であるメグルミン(C7H17NO5)を含有する組成物(例5)、メグルミンを含まない組成物(例7)、および市販の対照薬物(比較例1)について、pH6.8溶液における比較溶出パターンを評価した。結果を表11および図7に示す。
実験例5で優れた溶出率を示した、120mgのフマル酸ジメチルを含有する腸溶性コーティング錠剤(例5)と対照薬物(比較例1)について、pH1.2溶液(人工胃液条件、崩壊溶液1、韓国薬局方)およびpH6.8溶液(人工腸液)で比較溶出パターンを評価した。結果を夫々表12、表13、図8、および9に示す。
例5による腸溶性コーティング錠剤が、比較例1の市販の製剤と同様の溶出パターンを示すかどうかを確認するために、以下の実験を行った。
例5の錠剤(試験薬物)と比較例1の製剤(対照薬物)のpH1.2およびpH6.8溶液における溶出パターンの類似性を決定するために、類似性因子(f2)を算出して比較した。類似性因子は、二乗誤差の総和の対数的な相互(reciprocal)平方根変換であり、2つの曲線間の溶出率(%)の類似性を測定して得られる値であり、以下の数式によって導かれる。
フマル酸ジメチルの用量比例線形排泄反応動態は120mgから360mgまで証明されているので、高用量製剤を開発する際には、既に承認されている治療用量範囲内の活性成分の用量に基づいて、食品医薬品安全省の医薬品同等性試験基準に従って比較溶出試験が可能である。したがって、フマル酸ジメチルの含量に従って溶出量を比較評価するために、例5と例8の錠剤の溶出量を評価した。例5の錠剤は、120mgのフマル酸ジメチルを含有し、例8の錠剤は、240mgのフマル酸ジメチルを含有した。
溶出率評価は、例2-1に記載した方法と同じ様式で行い、結果を表15および図10に示す。
例8(試験薬物)と例5(対照薬物)の錠剤のpH6.8溶液における溶出パターンの類似性を決定するために、類似性因子(f2)を算出して比較した。類似性評価は、実験例6のように、食品医薬品安全省の医薬品同等性試験基準に従って行った。例5および例8の錠剤についての類似性評価の結果を表16に示す。結果として、pH6.8の溶液において、例8の錠剤のin vitroでの薬物放出挙動は、例5の錠剤と薬学的に同等であった。
例11および比較例1~4による製剤のビーグル犬への経口投与後、非臨床試験を行い、薬物のin vivo動態を調べた。このとき、例11の製剤の腸溶性コーティング層の重量比はコアの総重量を基準として6%であり、比較例2の製剤の腸溶性コーティング層の重量比は5%であり、比較例3の製剤の腸溶性コーティング層の重量比は10%であり、比較例4の製剤の腸溶性コーティング層の重量比は12%であった。具体的には、例11および比較例2~4で調製した腸溶性錠剤1個または比較例1によるカプセル1個をビーグル犬に経口投与し、設定した時間に血液試料を採取し、LC-MSMSで分析した。結果を表17および図11に示す。このとき、比較例3および比較例4の結果値は、計算するには低すぎ、このため表17には示していない。
Claims (21)
- 活性成分としてフマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩を含有するコア;および
腸溶性コーティング層、
ここで、腸溶性コーティング層は、100重量部のコアを基準として6~9重量部の量で含まれる、
を含む、腸溶性コーティング錠剤。 - 活性成分が、コアを基準として20~60重量%の量で含まれる、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 活性成分が、コア中に60mg~480mgの量で含まれる、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- コアが、賦形剤、崩壊剤および潤滑剤からなる群から選択される1以上の薬学的に許容し得る添加剤を含有する、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- コアを基準として、賦形剤が30~45重量%の量で含まれ、崩壊剤が、10~20重量%の量で含まれ、潤滑剤が、0.1~2重量%の量で含まれる、請求項4に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 錠剤が、コアと腸溶性コーティング層との間にシールコーティング層をさらに含む、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- シールコーティング層が、セルロースをベースとしたポリマーを含む、請求項6に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- シールコーティング層が、100重量部のコアを基準として1~3重量部の量で含まれる、請求項6に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- コアが、アルカリ化剤をさらに含む、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 活性成分とアルカリ化剤との重量比が、12:0.5~12:2である、請求項9に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- アルカリ化剤が、コアを基準として2~5重量%の量で含まれる、請求項9に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- アルカリ化剤が、メグルミンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項9に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 腸溶性コーティング層が、スチレンアクリル酸コポリマー、エチルメタクリラートメタクリラートコポリマー、メチルアクリラートアクリラートオクチルメタクリラートコポリマーおよびエチルメタクリラートアクリラートコポリマーからなる群から選択される腸溶性のアクリル酸をベースとしたコポリマー;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートマレアート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートマレアート、セルロースベンゾアートフタラート、セルロースプロピオナートフタラート、メチルセルロースフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタラート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびエチルヒドロキシエチルセルロースフタラートからなる群から選択される腸溶性のセルロースをベースとしたポリマー;酢酸ビニルマレイン酸無水物コポリマー、スチレンマレイン酸無水物コポリマー、スチレンマレイン酸モノエステロールコポリマー、ビニルメチルエーテルマレイン酸無水物コポリマー、エチレンマレイン酸無水物コポリマー、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物コポリマー、アクリロニトリルメチルアクリラートマレイン酸無水物コポリマーおよびブチルアクリラートスチレンマレイン酸無水物コポリマーからなる群から選択される腸溶性のマレイン酸をベースとしたコポリマー;およびポリビニルアルコールフタラート、ポリビニルアセタールフタラート、ポリビニルブチラートフタラートおよびポリビニルアセトアセタールフタラートからなる群から選択される腸溶性のポリビニルをベースとしたポリマーからなる群から選択される1以上の腸溶性のコーティングポリマーを含む、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- フマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩の粒子サイズ分布が、以下の条件:
(a)粒子のうちの下位90%の平均粒子サイズ(D90)が、100μm以下である;
(b)粒子のうちの下位50%の平均粒子サイズ(D50)が、50μm以下である;
(c)粒子のうちの下位10%の平均粒子サイズ(D10)が、20μm以下である。
の1以上を満たす、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤 - 腸溶性コーティング錠剤のコーティング層の厚さが20μm~90μmである、請求項1または6に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- コアが、直接圧縮により製造される、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 臓器線維症、神経変性疾患、乾癬、多発性関節炎、若年性糖尿病、橋本病、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性肝炎、ループス様肝炎(lupus-like hepatitis)、リウマチ性関節炎または視神経炎の予防または処置に使用される、請求項1に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 臓器線維症が、腎線維症、心臓線維症、膵臓線維症、肺線維症、血管線維症、皮膚線維症、骨髄線維症、肝臓線維症、強皮症、嚢胞性線維症、膵臓線維症および腸線維症からなる群から選択される少なくとも1つであり;腎線維症が、腎不全、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、腎尿細管線維症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎傷害、慢性腎臓疾患、末期腎疾患およびアルブミン尿からなる群から選択される少なくとも1つであり;肝臓線維症が、肝硬変、肝性腎症、肝紫斑病、代謝性肝疾患、慢性肝疾患、B型肝炎ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、D型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、糖尿病、タンパク質欠乏症、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、アルファ-1アンチトリプシン欠乏症および原発性胆汁性肝硬変からなる群から選択される少なくとも1つであり;肺線維症が、気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎細気管支炎(DPB)、細気管支炎、特発性肺線維症(IPF)、急性間質性肺炎、肺移植、放射線誘発肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症、肺結核、肺炎、塵肺、過敏症肺炎、肺浮腫およびサルコイドーシスからなる群から選択される少なくとも1つであり;皮膚線維症が、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕、皮膚線維症障害、創傷治癒、創傷治癒遅延、乾癬および強皮症からなる群から選択される少なくとも1つであり;および神経変性疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、急性横断性脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、視神経炎、急性壊死性網膜炎、横断性脊髄炎、慢性進行性脊髄症、進行性多巣性白質脳症、放射線脊髄症、橋中心脱髄症、白質ジストロフィー、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)および急性炎症性脱髄性多発神経炎(AIDP)からなる群から選択される少なくとも1つである;請求項17に記載の腸溶性コーティング錠剤。
- 以下のステップ:
フマル酸ジメチルまたはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る添加剤を混合することにより混合物を調製するステップ;
混合物を直接打錠することによりコアを調製するステップ;および
コアを腸溶性コーティングするステップ;
ここで、腸溶性コーティングは、100重量部のコアを基準として6~9重量部の腸溶性コーティング層で行われる、
を含む、腸溶性コーティング錠剤を調製するための方法。 - 腸溶性コーティングするステップの前に、シールコーティングするステップをさらに含む、請求項19に記載の腸溶性コーティング錠剤を調製するための方法。
- コーティングするステップが、20℃~50℃で行われる、請求項19または20に記載の腸溶性コーティング錠剤を調製するための方法。
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