ES2900975T3 - Preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo - Google Patents

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Abstract

Una preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de un granulado, un microgránulo o un minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable presente en el núcleo de la preparación y que tiene al menos dos capas de revestimiento sobre el núcleo, caracterizada por que al menos una de las al menos dos capas de revestimiento es una capa de revestimiento entérico interior y sobre la al menos una capa de revestimiento interior hay un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio como único ingrediente sólido.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de granulado, microgránulo o minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo y que tiene al menos dos capas de revestimiento, es decir, al menos una capa de revestimiento entérico interior y un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio sobre la al menos una capa de revestimiento entérico interior. La invención también se refiere al proceso para obtener la preparación oral con revestimiento entérico de la presente invención y al uso de la preparación en el tratamiento de esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune con la actividad autoinmune dirigida frente a antígenos del sistema nervioso central. La enfermedad se caracteriza por inflamación en partes del sistema nervioso central, que conduce a la pérdida de mielina, revestimiento alrededor de axones neuronales (desmielinización), pérdida axonal y, finalmente, muerte de neuronas, oligodendrocitos y células gliales.
El fumarato de dimetilo se usa en el tratamiento de esclerosis múltiple. Un producto en forma de minicomprimidos con revestimiento entérico encapsulados que comprenden fumarato de dimetilo como único ingrediente activo indicado para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recidivante se comercializa en Biogen Idec Ltd. con el nombre comercial Tecfidera®.
Se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden fumarato de dimetilo, por ejemplo, en el documento de Patente EP1131065. El documento de Patente EP1131065 desvela microgránulos y minicomprimidos con revestimiento entérico que comprenden fumarato de dimetilo como único ingrediente activo. Una desventaja de las formas farmacéuticas de múltiples compartimentos con revestimiento entérico es que son propensas a adherirse durante la fase inicial de disolución, lo que conduce a la formación de aglomerados y de ese modo disminuye la disolución. Puede esperarse un comportamiento similar in vivo después de la administración de la preparación. La formación de aglomerados puede conducir a un aumento del tiempo de residencia en el estómago y, potencialmente, puede cambiar la farmacocinética de la preparación.
Los documentos de Patente CN104352441 y CN104288774 desvelan ambos composiciones farmacéuticas con revestimiento entérico que comprenden ésteres del ácido fumárico. El documento de Patente CN104352441 se refiere a una preparación con un revestimiento entérico interior y exterior (es decir, doble), y el documento de Patente CN104288774 se refiere a una preparación que comprende un revestimiento entérico monocapa.
Cuanto menor es la tendencia a la adherencia observada in vitro, menor es el riesgo de que esa aglomeración se produzca in vivo.
Sorprendentemente, se ha descubierto que una preparación farmacéutica con revestimiento entérico en forma de granulado, microgránulo o minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo que muestra menos tendencia a adherirse en la fase inicial de disolución puede conseguirse proporcionando el granulado, microgránulo o minicomprimido con revestimiento entérico con una capa de revestimiento exterior formada aplicando una suspensión que comprende dióxido de silicio.
La invención se refiere a una preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de granulado, microgránulo o minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable presente en el núcleo de la preparación, y que tiene al menos dos capas de revestimiento sobre el núcleo. Al menos una de las al menos dos capas de revestimiento es una capa de revestimiento entérico interior y sobre la al menos una capa de revestimiento interior hay una capa exterior formada por aplicación de una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio como único ingrediente sólido. En una realización preferente de la invención, la preparación tiene tres capas de revestimiento con dos capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio.
En aún otra realización preferente de la invención, la preparación tiene cuatro capas de revestimiento con tres capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio.
En otra realización preferente de la invención, la preparación es un granulado, preferentemente un granulado que tiene un núcleo formado mediante un proceso de granulación en seco.
En otra realización de la invención, la preparación tiene tres capas de revestimiento con dos capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio, y la preparación es un granulado, preferentemente un granulado que tiene un núcleo formado mediante un proceso de granulación en seco.
En otra realización de la invención, la preparación tiene cuatro capas de revestimiento con tres capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio, y la preparación es un granulado, preferentemente un granulado que tiene un núcleo formado mediante un proceso de granulación en seco.
En aún otra realización preferente de la invención, el revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio se prepara usando una técnica de revestimiento de lecho fluido.
En aún otra realización preferente de la invención, la preparación es un granulado, preferentemente un granulado que tiene un núcleo formado mediante un proceso de granulación en seco y el revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio se prepara usando una técnica de revestimiento de lecho fluido. La suspensión que comprende dióxido de silicio es una suspensión acuosa. El dióxido de silicio es el único ingrediente sólido que forma la suspensión acuosa. En aún otra realización preferente de la invención, la preparación revestida de la presente invención se rellena en cápsulas o sobrecitos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de la preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de granulado, microgránulo o minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo que muestra menos tendencia a adherirse en la fase inicial de disolución, proceso que comprende las siguientes etapas:
a) proporcionar el núcleo de la preparación farmacéutica oral mezclando fumarato de dimetilo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y
i. granular la mezcla obtenida de ese modo para obtener un granulado; o
ii. obtener un microgránulo de la mezcla obtenida de ese modo aplicando métodos de extrusión o esferonización, o
iii. comprimir la mezcla obtenida de ese modo en un minicomprimido;
b) revestir el núcleo de la preparación farmacéutica con al menos una capa de revestimiento entérico;
c) revestir la preparación oral obtenida en la etapa b) con una suspensión acuosa
que comprende dióxido de silicio como único ingrediente sólido. El fumarato de dimetilo está presente preferentemente en la mezcla obtenida en la etapa a) en una cantidad de un 65 a un 95 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
El excipiente farmacéuticamente aceptable presente en el núcleo de la preparación se selecciona preferentemente entre un grupo que consiste en un disgregante, un adsorbente, un lubricante y un aglutinante y/o carga.
El disgregante se selecciona preferentemente entre el croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y mezclas de los mismos. El disgregante está presente preferentemente en la mezcla obtenida en la etapa a) en una cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
El adsorbente se selecciona preferentemente entre dióxido de silicio, silicato de aluminio y magnesio, y mezclas de los mismos. El adsorbente está presente preferentemente en la mezcla obtenida en la etapa a) en una cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso con respecto al peso total de la mezcla. El adsorbente preferente es dióxido de silicio.
El lubricante se selecciona preferentemente entre estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, y mezclas de los mismos. El lubricante está presente preferentemente en la mezcla obtenida en la etapa a) en una cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
El aglutinante y/o carga está presente opcionalmente en la mezcla obtenida en la etapa a) en una cantidad hasta un 20 % en peso con respecto al peso total de la mezcla. El aglutinante y/o carga se selecciona preferentemente entre celulosa microcristalina, manitol, fosfato cálcico dibásico anhidro, y mezclas de los mismos. Algunos de los aglutinantes y cargas pueden usarse de forma intercambiable ya que exhiben ambas propiedades.
En una realización preferente de la invención, el proceso de granulación definido en la etapa a), apartado i, es granulación en seco. Esta etapa se realiza preferentemente usando una técnica de compactación por rodillos.
El proceso para obtener microgránulos definido en la etapa a), apartado ii, se realiza aplicando métodos de extrusión y esferonización aunque, sin embargo, cualquier otro método para conseguir microgránulos también está incluido en la presente invención.
En otra realización preferente de la invención, el proceso de revestimiento de la preparación con revestimiento entérico con una suspensión que comprende dióxido de silicio definido en la etapa c) se realiza usando una técnica de revestimiento de lecho fluido.
En aún otra realización preferente de la invención, el proceso de revestimiento con una suspensión de dióxido de silicio definido en la etapa c) se realiza usando una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio. El dióxido de silicio es el único ingrediente sólido que forma la suspensión.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a la preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de granulado, microgránulo o minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo definida anteriormente para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustrarán adicionalmente la invención. El experto en la materia entenderá que las cantidades de componentes dadas en las tablas como porcentaje [%] p/p y que definen la composición de granulados o mezclas intermedios y finales son equivalentes a las cantidades de componentes usadas para fabricar los granulados o mezclas pertinentes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Ejemplo 1.1. Preparación de un granulado con revestimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo y croscarmelosa sódica. A continuación, se tamizó estearilfumarato sódico, se añadió a la mezcla, y se mezcló. La mezcla obtenida de ese modo se granuló usando un compactador de rodillos. Se obtuvo el granulado de la siguiente composición:
Figure imgf000004_0002
El granulado se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo en una proporción 1:1 en peso (comercialmente disponible en Evonik como Eudragit L30 D-55) y una mezcla de citrato de trietilo, monoestearato de glicerol, polisorbato 80. Se obtuvo el granulado con revestimiento entérico de la siguiente composición:
Figure imgf000004_0001
Ejemplo 1.2. Preparación de granulado con revestimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo con un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio.
El granulado con revestimiento entérico del ejemplo 1.1 se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa de dióxido de silicio. Se obtuvo el granulado con revestimiento entérico con un revestimiento de dióxido de silicio exterior de la siguiente composición:
Figure imgf000005_0001
Ejemplo comparativo 1
El granulado con revestimiento entérico del ejemplo 1.1 se mezcló en seco con dióxido de silicio. Se obtuvo el siguiente granulado con revestimiento entérico:
Figure imgf000005_0002
Ejemplo comparativo 2
El granulado con revestimiento entérico del ejemplo 1.1 se mezcló en seco con croscarmelosa sódica. Se obtuvo el siguiente granulado con revestimiento entérico:
Figure imgf000005_0003
(continuación)
Figure imgf000006_0004
Comparación de disolución
El granulado con revestimiento entérico del Ejemplo 1.1, el granulado con revestimiento entérico con un revestimiento exterior que comprende dióxido de silicio del Ejemplo 1.2 y mezclas de granulados con revestimiento entérico con componentes en polvo extragranulares del Ejemplo Comparativo 1 y el Ejemplo Comparativo 2 se rellenaron en cápsulas de gelatina dura que proporcionan una dosis de 240 mg por cápsula y se sometieron a ensayo de disolución en tampón fosfato (pH 6,8) después de tratamiento durante 2 horas en solución 0,1 M de ácido clorhídrico.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Se observó que el granulado con revestimiento entérico con revestimiento de dióxido de silicio de la presente invención obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1.2 mostró una tendencia mucho menor a aglomerarse en la fase inicial de disolución en el tampón fosfato y, por tanto, una disolución significativamente mayor cuando se compara con los otros tres productos sometidos a ensayo.
Ejemplo 2
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio. A continuación, se tamizó estearilfumarato sódico, se añadió a la mezcla, y se mezcló. La mezcla obtenida de ese modo se granuló usando un compactador de rodillos.
El granulado se revistió en lecho fluido usando una suspensión del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo en una proporción 1:1 en peso (disponible comercialmente en Evonik como Eudragit L12.5), talco y citrato de trietilo en isopropanol.
A continuación, el granulado con revestimiento entérico se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo en una proporción 1:1 en peso (disponible comercialmente en Evonik como Eudragit L30 D-55) y una mezcla de citrato de trietilo, monoestearato de glicerol, polisorbato 80.
Posteriormente, el granulado con dos capas de revestimiento entérico se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa de dióxido de silicio. El granulado con revestimiento entérico obtenido de ese modo con un revestimiento de dióxido de silicio exterior se rellenó en cápsulas de gelatina dura que proporcionan la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000006_0003
(continuación)
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 3
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio. A continuación, se tamizó estearilfumarato sódico, se añadió a la mezcla, y se mezcló. La mezcla obtenida de ese modo se granuló usando un compactador de rodillos.
El granulado se revistió en lecho fluido usando una suspensión del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo en una proporción 1:1 en peso (disponible comercialmente en Evonik como Eudragit L30 D-55) y una mezcla de citrato de trietilo, monoestearato de glicerol, polisorbato 80.
El granulado con revestimiento entérico se revistió en lecho fluido usando una suspensión del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo en una proporción 1:1 en peso (disponible comercialmente en Evonik como Eudragit L12.5), talco y citrato de trietilo en isopropanol.
A continuación, el granulado con dos capas de revestimiento entérico se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa del polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo en una proporción 1:1 en peso (disponible comercialmente en Evonik como Eudragit L30 D-55) y una mezcla de citrato de trietilo, monoestearato de glicerol, polisorbato 80.
Posteriormente, el granulado con tres capas de revestimiento entérico se revistió en lecho fluido usando una suspensión acuosa de dióxido de silicio. El granulado con revestimiento entérico obtenido de ese modo con un revestimiento exterior de dióxido de silicio se rellenó en cápsulas de gelatina dura que proporcionan la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000007_0002
(continuación)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico en forma de un granulado, un microgránulo o un minicomprimido que comprende fumarato de dimetilo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable presente en el núcleo de la preparación y que tiene al menos dos capas de revestimiento sobre el núcleo, caracterizada por que al menos una de las al menos dos capas de revestimiento es una capa de revestimiento entérico interior y sobre la al menos una capa de revestimiento interior hay un revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio como único ingrediente sólido.
2. La preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la preparación tiene tres capas de revestimiento con dos capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica.
3. La preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la preparación tiene cuatro capas de revestimiento con tres capas de revestimiento entérico interiores que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica.
4. La preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la preparación es un granulado, preferentemente un granulado que tiene un núcleo formado mediante un proceso de granulación en seco.
5. La preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el revestimiento exterior formado por aplicación de una suspensión que comprende dióxido de silicio se prepara usando una técnica de revestimiento de lecho fluido.
6. La preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la preparación se rellena en cápsulas o sobres.
7. Proceso para la preparación de la preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico como se define en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
a) proporcionar el núcleo de la preparación farmacéutica oral mezclando fumarato de dimetilo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y
i. granular la mezcla obtenida de ese modo para obtener un granulado, o
ii. obtener un microgránulo de la mezcla obtenida de ese modo aplicando métodos de extrusión o esferonización, o
iii. comprimir la mezcla obtenida de ese modo en un minicomprimido;
b) revestir el núcleo de la preparación farmacéutica con al menos una capa de revestimiento entérico;
c) revestir la preparación oral obtenida en la etapa b) con una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio como único ingrediente sólido.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de granulación definida en la etapa a), apartado i, es granulación en seco.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en donde el revestimiento con una suspensión que comprende dióxido de silicio definido en la etapa c) se realiza usando una técnica de revestimiento de lecho fluido.
10. Una preparación farmacéutica oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
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