EA038861B1 - Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой , содержащий диметилфумарат - Google Patents

Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой , содержащий диметилфумарат Download PDF

Info

Publication number
EA038861B1
EA038861B1 EA201800402A EA201800402A EA038861B1 EA 038861 B1 EA038861 B1 EA 038861B1 EA 201800402 A EA201800402 A EA 201800402A EA 201800402 A EA201800402 A EA 201800402A EA 038861 B1 EA038861 B1 EA 038861B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
enteric
granulate
coating
coated
layer
Prior art date
Application number
EA201800402A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201800402A1 (ru
Inventor
Александра Дрозд
Прземыслав Сцоцзен
Марек Цичоцки
Original Assignee
Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А. filed Critical Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А.
Publication of EA201800402A1 publication Critical patent/EA201800402A1/ru
Publication of EA038861B1 publication Critical patent/EA038861B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащему диметилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т.е. по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей диоксид кремния, на по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.

Description

Настоящее изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащему диметилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т.е., по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей диоксид кремния, на по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.
Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием с аутоиммунной активностью, направленной против антигенов центральной нервной системы. Заболевание характеризуется воспалением частей центральной нервной системы, приводящим к потере миелина, образующего оболочку аксонов нейронов (демиелинизации), потере аксонов и вероятной гибели нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.
Диметилфумарат применяют в лечении рассеянного склероза. Препарат в виде мини таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента, показанный при лечении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, выпускается фирмой Biogen Idec Ltd. под торговым названием Tecfidera®.
Фармацевтические композиции, содержащие диметилфумарат, раскрыты, например, в EP 1131065. EP 1131065 раскрывает покрытые кишечнорастворимой оболочкой пеллеты и мини-таблетки, содержащие диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента. Недостатком многокамерных фармацевтических форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, является их склонность к слипанию во время начальной фазы растворения, что приводит к образованию агломератов, уменьшая таким образом растворение. Подобное поведение можно ожидать при применении препарата in vivo. Образование агломератов может приводить к увеличению времени удержания в желудке и, потенциально, может изменить фармакокинетику препарата.
CN 104352441 и CN 104288774 оба раскрывают фармацевтические композиции, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие эфиры фумаровой кислоты. CN 104352441 относится к препарату с внутренней и наружной (т.е., двойной) кишечнорастворимой оболочкой, a CN 104288774 относится к препарату с однослойной кишечнорастворимой оболочкой.
Чем меньше тенденция к слипанию, наблюдаемая in vitro, тем меньше риск, что in vivo произойдет агломерация.
Неожиданно было обнаружено, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой фармацевтический препарат в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащий диметилфумарат, демонстрирующий меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе растворения, можно получить, снабдив покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, пеллету или мини-таблетку наружным слоем оболочки, образованным путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
Изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащему в ядре диметилфумарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, покрытому по меньшей мере двумя слоями оболочки. По меньшей мере один из по меньшей мере двух слоев оболочки является внутренним кишечнорастворимым слоем и поверх по меньшей мере одного внутреннего слоя оболочки имеется наружная оболочка, образованная путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
В предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет трехслойную оболочку, где два внутренних слоя содержат разные, образующие кишечнорастворимые пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет четырехслойную оболочку, где три внутренних слоя оболочки содержат разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции.
В другом осуществлении изобретения препарат имеет трехслойную оболочку, где два внутренних слоя кишечнорастворимой оболочки содержат разные, образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния, и препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции.
В другом осуществлении изобретения препарат имеет четырехслойную оболочку, где три внутренних слоя кишечнорастворимой оболочки содержат разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния, и препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения наружный слой оболочки, образован- 1 038861 ный путем использования суспензии, содержащей диоксид кремния, создают, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции, и наружный слой оболочки, образованный путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния, созданный с использованием метода нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения суспензия, содержащая диоксид кремния, предпочтительно является водной суспензией. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения суспензия, состоящая из диоксида кремния, предпочтительно является водной суспензией. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения покрытый оболочкой препарат по настоящему изобретению фасуют в капсулы или саше.
Другой аспект изобретения относится к способу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащего диметилфумарат и демонстрирующего меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе растворения, каковой способ включает следующие этапы:
a) получение ядра перорального фармацевтического препарата путем смешивания диметилфумарата с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и
i) гранулирование полученной таким образом смеси для получения гранулята, или ii) получение пеллеты из полученной таким образом смеси путем экструзии с последующей сферонизацией, или iii) прессование полученной таким образом смеси в мини-таблетку;
b) покрытие ядра фармацевтического препарата по меньшей мере одним слоем кишечнорастворимой оболочки;
c) покрытие перорального препарата, полученного на этапе b), суспензией, содержащей диоксид кремния.
Диметилфумарат предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе a), в количестве от 65 до 95 вес.% по отношению к общему весу смеси.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, содержащееся в ядре препарата, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из разрыхлителя, адсорбента, скользящего вещества и связывающего вещества и/или наполнителя.
Разрыхлитель предпочтительно выбирают из кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей. Разрыхлитель предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе a), в количестве от 4 до 12 вес.% по отношению к общему весу смеси.
Адсорбент предпочтительно выбирают из диоксида кремния, алюмосиликата магния и их смесей. Адсорбент предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе a), в количестве от 0,5 до 10 вес.% по отношению к общему весу смеси. Предпочтительным адсорбентом является диоксид кремния.
Скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей. Скользящее вещество предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе a), в количестве от 0,5 до 2 вес.% по отношению к общему весу смеси.
Связывающее вещество и/или наполнитель при необходимости содержится в смеси, полученной на этапе a), в количестве до 20 вес.% по отношению к общему весу смеси. Связывающее вещество и/или наполнитель предпочтительно выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннитола, безводного двухосновного фосфата кальция и их смесей. Некоторые связывающие вещества и наполнители можно использовать взаимозаменяемо, поскольку они обладают обоими свойствами.
В предпочтительном осуществлении изобретения способ гранулирования, определенный в этапе a), пункт i, является сухим гранулированием. Этот этап предпочтительно выполняют с использованием метода вальцевания.
Способ получения пеллетов, определенный в этапе a), пункт ii, осуществляют путем экструзии с последующей сферонизацией, однако настоящее изобретение охватывает также любые другие известные методы получения пеллетов.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения процесс покрытия покрытого кишечнорастворимой оболочкой препарата суспензии, содержащей диоксид кремния, определенный в этапе c), осуществляют, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения процесс нанесения оболочки суспензией диоксида кремния, определенный в этапе c), осуществляют с использованием водной суспензии, содержащей диоксид кремния. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
- 2 038861
Следующий аспект изобретения относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащему диметилфумарат, как указано выше, для применения в лечении рассеянного склероза.
Следующие неограничивающие примеры более полно иллюстрируют изобретение. Квалифицированному специалисту должно быть понятно, что количества компонентов, приведенные в таблице в весовых процентах (%) и определяющие состав промежуточного и конечного гранулятов или смесей, соответствуют количествам компонентов, используемых для изготовления соответствующих гранулятов или смесей.
Примеры
Пример 1.
Пример 1.1. Приготовление покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат
Просеяли и смешали диметилфумарат и кроскармеллозу натрия. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали.
Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса. Был получен гранулят следующего состава: __________________________________
Ингредиент вес. %
Ди метилфу м арат 91,60
Кроскармеллоза натрия 7,00
Натрия стеарилфумарат 1,40
В псевдоожиженном слое гранулят был покрыт оболочкой с использованием водной суспензии образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55), и смеси триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80. Был получен покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят следующего состава:_________________________________________________
Ингредиент вес. %
Ядро
Диметилфумарат 63,32
Кроскармеллоза натрия 4,85
Натрия стеарилфумарат 0,95
Оболочка
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 26,39
Триэтилцитрат 2,64
Глицеринмоностеарат 1,31
Полисорбат 80 0,54
Пример 1.2. Приготовление покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат, с наружной оболочкой, образованной путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
Гранулят, полученный в примере 1.1, в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Был получен покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния следующего состава:__________________
Ингредиент вес. %
Ядро
Диметилфумарат 62,70
Кроскармеллоза натрия 4,81
Натрия стеарилфумарат 0,94
‘ 1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) · 26,12
Триэтилцитрат 2,62
Глицеринмоностеарат 1,30
Полисорбат 80 0,52
2й покрывающий слой
Кремния диоксид 0,99
- 3 038861
Сравнительный пример 1.
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1 смешали с диоксидом кремния путем сухого смешивания. Был получен следующий гранулят, покрытый кишечнорастворимой оболочкой:
Ингредиент вес. %
Ядро
Диметилфумарат 62,70
Кроскармеллоза натрия 4,81
Натрия стеарил фумарат 0,94
Iй покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 28,12
Триэтил цитрат 2,62
Глицеринмоностеарат 1,30
Полисорбат 80 0,52
Экстрагранулярный порошковый компонент
Кремния диоксид 0,99
Сравнительный пример 2.
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1 смешали с кроскармеллозой натрия путем сухого смешивания. Был получен следующий гранулят, покрытый кишечнорастворимой оболочкой:
Ингредиент вес. %
Ядро
Диметилфумарат 62,08
Кроскармеллоза натрия 4,76
Натрия стеарилфумарат 0,93
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 25,87
Триэтилцитрат 2,59
Глицеринмоностеарат 1,29
Полисорбат 80 0,51
Экстрагранулярный порошковый компонент
Кроскармеллоза натрия
1,97
Сравнение растворения
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1, покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой, содержащей диоксид кремния, из примера 1.2 и смеси покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранулятов с экстрагранулярными порошковыми компонентами из сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 расфасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула, и испытали на растворение в фосфатном буфере (pH=6,8) после 2часовой обработки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.
- 4 038861
Испытуемый продукт Растворение в 0,1 М HCI (%) Растворение в фосфатном буфере (pH 6,8) [%]
. 120 мин 5 мин 10 мин 15 мин
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1 4,4 12,1 50,2 77,0
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с оболочкой из диоксида кремния из примера 1.2 3,2 15,7 59,6 80,5
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, смешанный с экстрагранулярным диоксидом кремния из сравнительного примера 1 4,3 12,4 51.0 77,8
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, смешанный с экстрагрануляр н ой кроскармеллозой натрия из сравнительного примера 2 4,1 12,0 49,8 76,3
Наблюдали, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с оболочкой из диоксида кремния по настоящему изобретению, полученный в соответствии с примером 1.2, демонстрировал намного меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе растворения в фосфатном буфере и, следовательно, достоверно большее растворение по сравнению с тремя другими испытуемыми продуктами.
Пример 2.
Просеяли и смешали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали. Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса.
В псевдоожиженном слое гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L12.5), талька и триэтилцитрата в изопропаноле.
После этого покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55), и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
После этого гранулят с двухслойной кишечнорастворимой оболочкой в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Полученный таким образом покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:
Ингредиент вес. % мг/капсула
Ядро
Диметилфумарат 47,52 240,00
Кроскармеллоза натрия 4,85 24,47
Натрия стеарилфумарат 0,51 2,59
Кремния диоксид 1,18 5,94
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1) _ 6,80 34,30
Тальк 3,37 17,01
Триэтилцитрат 0,65 3,29
2 покрывающий спой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 29,17 147,33
Триэтилцитрат 2,93 14,78
Глицеринмоностеарат 1,46 7,35
Полисорбат 80 0,57 2,94
3й покрывающий слой
Кремния диоксид 0,99 5,00
- 5 038861
Пример 3.
Просеяли и смешали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали. Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса.
В псевдоожиженном слое гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55) и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
В псевдоожиженном слое покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию суспензии образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L12.5), талька и триэтилцитрата в изопропаноле.
После этого гранулят с двухслойной кишечнорастворимой оболочкой покрыли в псевдоожиженном слое оболочкой, используя водную суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55) и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
После этого гранулят с трехслойной кишечнорастворимой оболочкой покрыли в псевдоожиженном слое оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Полученный таким образом покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:
Ингредиент вес. % мг/капсула
Ядро
Диметилфумарат 47,52 240,00
Кроскармеллоза натрия 4,85 24,47
Натрия стеарилфумарат 0,51 2,59
Кремния диоксид 1,18 5,94
1* покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 5,84 29,47
(1:1)
Триэтилцитрат _ 0,59 2,96
Глицеринмоностеарат 0,29 1,47
Полисорбат 80 0,12 0,59
2й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и 6,79 34,30
метилметакрилата (1:1)
Тальк 3,37 17,01
Триэтилцитрат 0,65 3,29
3й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 23,33 117,86
(1:1)
Триэтилцитрат 2,34 11,82
Глицеринмоностеарат 1,16 5,88
Полисорбат 80 0,47 2,35
4й покрывающий слой
Кремния диоксид 0,99 5,00
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Покрытый кишечнорастворимой оболочкой пероральный фармацевтический препарат в виде гранулята, пеллеты или мини-таблетки, содержащий в ядре диметилфумарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, покрытый по меньшей мере двухслойной оболочкой, характеризующийся тем, что по меньшей мере один из по меньшей мере двух слоев оболочки является внутренним кишечнорастворимым слоем оболочки и на по меньшей мере одном внутреннем слое оболочки имеется наружный слой оболочки, образованный путем применения водной суспензии, содержащей диоксид кремния как единственный твердый компонент.
  2. 2. Препарат по п.1, имеющий трехслойную оболочку с двумя внутренними кишечнорастворимыми слоями, содержащими разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры.
    - 6 038861
  3. 3. Препарат по п.1, имеющий четырехслойную оболочку с тремя внутренними кишечнорастворимыми слоями, содержащими разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры.
  4. 4. Препарат по любому из пи.1-3, являющийся гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное методом сухой грануляции.
  5. 5. Препарат по любому из пи. 1-4, в котором наружный слой, образованный применением суспензии, содержащей диоксид кремния, получают путем нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
  6. 6. Препарат по любому из пи. 1-5, который помещен в капсулы или саше.
  7. 7. Способ получения перорального фармацевтического препарата, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по п.1, который включает следующие этапы:
    а) получение ядра перорального фармацевтического препарата путем смешивания диметилфумарата с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и
    i) гранулирование полученной таким образом смеси для получения гранулята или ii) получение пеллеты из полученной таким образом смеси путем экструзии с последующей сферонизацией, или iii) прессование полученной таким образом смеси в мини-таблетку;
    Ь) покрытие ядра фармацевтического препарата по меньшей мере одним слоем кишечнорастворимой оболочки;
    с) покрытие перорального препарата, полученного на этапе Ь), водной суспензией, содержащей диоксид кремния как единственный твердый компонент.
  8. 8. Способ по и.7, по которому стадия гранулирования, определенная на этапе а), пункт i, является сухим гранулированием.
  9. 9. Способ по любому из пи.7, 8, по которому покрытие суспензией, содержащей диоксид кремния, определенное на этапе с), осуществляют, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
  10. 10. Применение перорального фармацевтического препарата по любому из пп.1-6 для лечения рассеянного склероза.
EA201800402A 2015-12-31 2016-12-23 Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой , содержащий диметилфумарат EA038861B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15460145 2015-12-31
PCT/EP2016/002176 WO2017114594A1 (en) 2015-12-31 2016-12-23 Enteric coated oral pharmaceutical preparation comprising dimethyl fumarate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201800402A1 EA201800402A1 (ru) 2018-12-28
EA038861B1 true EA038861B1 (ru) 2021-10-29

Family

ID=55129502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201800402A EA038861B1 (ru) 2015-12-31 2016-12-23 Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой , содержащий диметилфумарат

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20190022014A1 (ru)
EP (1) EP3397249B1 (ru)
CN (1) CN108430462B (ru)
AU (1) AU2016383430B2 (ru)
BR (1) BR112018013199A2 (ru)
CA (1) CA3007489C (ru)
CY (1) CY1125250T1 (ru)
EA (1) EA038861B1 (ru)
ES (1) ES2900975T3 (ru)
HR (1) HRP20211841T1 (ru)
HU (1) HUE057776T2 (ru)
LT (1) LT3397249T (ru)
PL (1) PL3397249T3 (ru)
PT (1) PT3397249T (ru)
RS (1) RS62813B1 (ru)
SI (1) SI3397249T1 (ru)
UA (1) UA121350C2 (ru)
WO (1) WO2017114594A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020283238B2 (en) * 2019-05-31 2022-07-07 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20140264245A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Microchip Technology Incorporated Resistive Memory Cell with Trench-Shaped Bottom Electrode
CN104288774A (zh) * 2014-04-21 2015-01-21 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
CN104352441A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 济南百诺医药科技开发有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法
WO2015089420A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
EP3295936A1 (en) * 2009-01-09 2018-03-21 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
CN101766573B (zh) * 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
US10179118B2 (en) * 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20140264245A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Microchip Technology Incorporated Resistive Memory Cell with Trench-Shaped Bottom Electrode
WO2015089420A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
CN104288774A (zh) * 2014-04-21 2015-01-21 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
CN104352441A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 济南百诺医药科技开发有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
LT3397249T (lt) 2022-01-10
AU2016383430B2 (en) 2022-08-04
UA121350C2 (uk) 2020-05-12
EP3397249A1 (en) 2018-11-07
EP3397249B1 (en) 2021-10-13
HUE057776T2 (hu) 2022-06-28
PT3397249T (pt) 2021-12-13
BR112018013199A2 (pt) 2018-12-11
CN108430462A (zh) 2018-08-21
SI3397249T1 (sl) 2022-03-31
CA3007489A1 (en) 2017-07-06
ES2900975T3 (es) 2022-03-21
RS62813B1 (sr) 2022-02-28
WO2017114594A1 (en) 2017-07-06
HRP20211841T1 (hr) 2022-03-04
CN108430462B (zh) 2021-08-06
US20190022014A1 (en) 2019-01-24
PL3397249T3 (pl) 2022-02-14
EA201800402A1 (ru) 2018-12-28
CY1125250T1 (el) 2023-06-09
CA3007489C (en) 2021-10-19
AU2016383430A1 (en) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012101653A2 (en) Modified release pharmaceutical compositions memantine
JP7021108B2 (ja) ニコチンアミドの経口薬学的組成物
WO2011098194A2 (en) Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate
WO2017145036A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
CA3007489C (en) Enteric coated oral pharmaceutical preparation comprising dimethyl fumarate
US20150366850A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
AU2018278967B2 (en) Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
CA3007483C (en) Process for preparation of an enteric coated granulate comprising dimethyl fumarate
EA041219B1 (ru) Способ получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат
WO2017129370A1 (en) Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate
EP4337210A2 (en) A stable pharmaceutical composition comprising selexipag
WO2022240379A2 (en) A stable pharmaceutical composition comprising selexipag
EP2961393B1 (en) Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters