CN104288774A - 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法，该肠溶包衣由内而外依次包括隔离包衣层和肠溶包衣层；所述隔离包衣层由以下原料制成：隔离包衣材料、溶剂；所述肠溶包衣层由以下原料制成：肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂、溶剂；所述隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为1～10:3～88。本发明的肠溶包衣，将含有药物活性成分的内芯包裹在内，具有良好的稳定性；口服给药后，有效的控制药物在胃中不释放；在肠道部位，肠溶包衣可以迅速溶解，内芯可迅速崩解使活性成分释放，提高了机体对药物活性成分的生物利用度；避免了药物在胃中的破坏，减少胃肠道的不良反应，提高服药者的安全顺应性，满足服药者的使用要求。

Description

一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种肠溶包衣，同时还涉及一种使用该肠溶包衣的富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法。

背景技术

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，其神经病理学特征为局灶性脱髓鞘炎症及轴索受损，损害大脑与身体其他部位的相互协调，导致肌无力和平衡失调，严重降低患者的生活质量。MS常见于年轻人，临床上常用免疫调节剂治疗，主要包括干扰素β（INF-β）、人工合成肽醋酸glatiramer和抗α₄整合素单克隆抗体natalizumab等，但这些治疗药需经皮下肌肉或静脉等非肠胃途径给药，使用不便，故亟需开发更为方便的口服治疗药。富马酸酯（FAE）已在许多国家被用作重症银屑病的口服治疗药，因具有免疫调节作用，被开发用于治疗MS。富马酸二甲酯（DMF），具核转录因子-κB（NF-κB）活化抑制剂活性，可降低炎症细胞的活性，减少炎症细胞对CNS的影响，并诱导CNS细胞的保护应答，从而提高CNS细胞减轻炎症及氧化应激反应的能力以达到治疗MS的目的。富马酸二甲酯的结构式如下：

第一代富马酸二甲酯制剂于1994年在德国上市，临床试验和上市后的研究中发现，一些患者产生胃肠道症状，如腹泻、胃痛和胃胀气，和其他一些副作用，这些胃肠道不适及副作用，严重影响患者的适应性，甚至于有时中断治疗，因此，现有的富马酸二甲酯制剂还不能满足患者使用的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种肠溶包衣，解决具有不良反应的药物活性成分易造成胃部刺激、影响患者服药顺应性的问题，

本发明的第二个目的是提供一种使用上述肠溶包衣的富马酸二甲酯肠溶制剂。

本发明的第三个目的是提供一种上述的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种肠溶包衣，由内而外依次包括隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述隔离包衣层由以下质量百分比的原料制成：隔离包衣材料3%～20%、溶剂80%～97%；

所述肠溶包衣层由以下质量百分比的原料制成：肠溶包衣材料5%～50%、增塑剂0.5%～10%、抗粘剂0.1%～25%、溶剂15%～94.4%；

所述隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为1～10:3～88。

所述隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的任意一种或多种。

所述肠溶包衣材料为丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。

所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。

所述溶剂为水、乙醇、丙酮、异丙酮中的任意一种或两种。

一种富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯或丸芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：富马酸二甲酯20%～80%、崩解剂或粘合剂0.5%～20%、填充剂10%～75%、润滑剂0.1%～5%；

所述丸芯包含以下质量百分比的组分：富马酸二甲酯20%～80%、崩解剂或粘合剂0.5%～20%、填充剂10%～75%；

所述隔离包衣层由以下质量百分比的原料制成：隔离包衣材料3%～20%、溶剂80%～97%；

所述肠溶包衣层由以下质量百分比的原料制成：肠溶包衣材料5%～50%、增塑剂0.5%～10%、抗粘剂0.1%～25%、溶剂15%～94.4%；

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:1～10:3～88。

所述崩解剂为预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的任意一种或多种；所述粘合剂为交联聚维酮、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙甲纤维素中的任意一种或多种。

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙中的一种或多种。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、月桂硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或多种。

一种上述的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，当内芯为片芯时，包括下列步骤：

1）按配方量取富马酸二甲酯、崩解剂或粘合剂、填充剂、润滑剂，粉末直接压片或湿法制粒后压片或干法制粒后压片，得片芯；

2）按配方量将隔离包衣材料均匀分散在溶剂中，溶解后过筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于包衣机中，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重1%～10%后，取出干燥，得隔离片芯；

4）按配方量将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂加入溶剂中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于包衣机中，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重3%～80%后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；

当内芯为丸芯时，包括下列步骤：

a）按配方量取富马酸二甲酯、崩解剂或粘合剂、填充剂混合，制成软材，经挤出机挤出后，滚圆并老化，得丸芯；

b）按配方量将隔离包衣材料均匀分散在溶剂中，溶解后过筛，得隔离包衣溶液；

c）将步骤1）所得丸芯置于流化床中，采用底喷方式将步骤b）所得隔离包衣溶液喷入进行喷雾包衣，待丸芯增重1%～10%后，取出干燥，得隔离丸芯；

d）按配方量将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂加入溶剂中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

e）将步骤3）所得隔离丸芯置于流化床中，采用底喷方式将步骤d）所得肠溶包衣液喷入进行喷雾包衣，待丸芯增重3%～80%后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。

步骤2）中，所述喷雾包衣前，将片床预热到25～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为25～35℃、片床温度为25～35℃、转速为5～15r/min。

步骤4）中，所述喷雾包衣前，将片床预热到25～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为25～35℃、片床温度为25～35℃、转速为5～15r/min。

步骤b）中，所述喷雾包衣前，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min。

步骤b）中，所述喷雾包衣时，隔离包衣溶液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar。

步骤d）中，所述喷雾包衣前，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min。

步骤d）中，所述喷雾包衣时，肠溶包衣液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar。

胃肠道症状是由于药物局部刺激胃肠的上皮细胞，诱导TNF-α（肿瘤坏死因子）分泌所引起的胃肠道不适。在给药常规片剂或胶囊剂时，胃部释放的浓度较高，对胃粘膜产生局部的刺激作用；当给药具有肠溶包衣的肠溶制剂时，活性成分在胃上皮细胞处的浓度较低，由于胃的蠕动作用，制剂逐渐地被移至小肠中，增加了活性成分的分布，避免上皮细胞的局部袭击以及TNF-α的释放。

本发明的肠溶包衣，由内而外依次包括隔离包衣层和肠溶包衣层，该两层包衣层将含有药物活性成分的内芯包裹在内，具有良好的稳定性；口服给药后，药物在胃部保持完整，有效的控制药物在胃中不释放；而在肠道部位，肠溶包衣可以迅速溶解，包裹在内的内芯可迅速崩解，使活性成分释放，肠道可以迅速吸收药物活性成分，提高了机体对药物活性成分的生物利用度；避免了药物在胃中的破坏，减少胃肠道的不良反应，提高服药者的安全顺应性，满足服药者的使用要求。

本发明的富马酸二甲酯肠溶制剂，由内而外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层，隔离包衣层和肠溶包衣层将含有富马酸二甲酯的内芯包裹在内，具有良好的稳定性；口服给药后，药物在胃部保持完整，有效的控制药物在胃中不释放；而在肠道部位，肠溶包衣可以迅速溶解，包裹在内的内芯可迅速崩解，使富马酸二甲酯释放并被肠道迅速吸收，提高了机体对药物活性成分的生物利用度；避免了药物在胃中的破坏，减少了富马酸二甲酯对胃肠道的不良反应，提高服药者的安全顺应性，满足服药者的使用要求。

本发明的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，采用包衣机喷雾包衣或流化床底喷工艺制备富马酸二甲酯肠溶片剂或微丸，所得肠溶片剂或微丸包衣完整，具有良好的稳定性；能使药物在胃部保持完整，在肠道部位迅速释放活性成分；避免了药物在胃中的破坏，减少胃肠道的不良反应，提高服药者的安全顺应性，满足服药者的使用要求；本发明的制备方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量百分比的原料制成：

羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）  5%，

水（溶剂）                    95%；

所述肠溶包衣层由以下重量百分比的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:3:8.24。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、甘露醇、滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，得片芯；片芯每片重400mg，含富马酸二甲酯120mg（质量百分比为30%）；

2）按配方量将羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）均匀分散在水中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于高效包衣机中，将片床预热到30～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为30～35℃、片床温度为30～35℃、转速为5～15r/min，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重3%（12mg）后，取出后在40℃条件下干燥过夜，得隔离片芯；

4）按配方量将甲基丙烯酸共聚物（肠溶包衣材料）、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯加入水中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于高效包衣机中，将片床预热到30～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为30～35℃、片床温度为30～35℃、转速为5～15r/min，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重8%（约33mg）后，取出在40℃条件下干燥过夜，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；每片富马酸二甲酯肠溶片重445mg，含富马酸二甲酯120mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂在酸中2小时的释放量为标示量的3.6%，在缓冲液中20分钟的释放量为93.6%，符合药典要求。

实施例2

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量份数的原料制成：

聚维酮K30（隔离包衣材料）  10%，

水（溶剂）                 90%；

所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:1:3.03。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、甲基纤维素、淀粉、糊精，混合均匀后，用适量水制软材，24目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒，得中间颗粒；取滑石粉、氢化植物油与中间颗粒混合均匀后压片，得片芯；片芯每片重400mg，含富马酸二甲酯80mg（质量百分比为20%）；

2）按配方量将聚维酮K30（隔离包衣材料）均匀分散在水中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于高效包衣机中，将片床预热到25～30℃，调整进风温度为40～50℃、排风温度为25～30℃、片床温度为25～30℃、转速为5～15r/min，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重1%（4mg）后，取出后在35℃条件下干燥过夜，得隔离片芯；

4）按配方量将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（肠溶包衣材料）、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯加入溶剂（乙醇与水的混合液）中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于高效包衣机中，将片床预热到30～35℃，调整进风温度为40～55℃、排风温度为28～30℃、片床温度为28～30℃、转速为5～15r/min，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重3%（12.12mg）后，取出在35℃条件下干燥过夜，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；每片富马酸二甲酯肠溶片重416.12mg，含富马酸二甲酯80mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂在酸中2小时的释放量为标示量的4.2%，在缓冲液中20分钟的释放量为93.0%，符合药典要求。

实施例3

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:5:42。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、月桂硫酸镁、微粉硅胶，混合均匀后，用干法制粒机制粒后直接压片，得片芯；片芯每片重400mg，含富马酸二甲酯120mg（质量百分比为30%）；

2）按配方量将甲基丙烯酸共聚物E型（隔离包衣材料）均匀分散在溶剂（丙酮、异丙酮与水的混合液）中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于高效包衣机中，将片床预热到25～30℃，调整进风温度为40～50℃、排风温度为25～30℃、片床温度为25～30℃、转速为5～15r/min，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重5%（20mg）后，取出后在35℃条件下干燥过夜，得隔离片芯；

4）按配方量将邻苯二甲酸醋酸纤维素（肠溶包衣材料）、滑石粉、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯加入溶剂（乙醇与水的混合液）中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于高效包衣机中，将片床预热到25～30℃，调整进风温度为40～55℃、排风温度为25～30℃、片床温度为25～30℃、转速为5～15r/min，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重40%（168mg）后，取出在35℃条件下干燥过夜，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；每片富马酸二甲酯肠溶片重588mg，含富马酸二甲酯120mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂在酸中2小时的释放量为标示量的2.9%，在缓冲液中20分钟的释放量为90.9%，符合药典要求。

实施例4

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量百分比的原料制成：

羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）  10%，

聚维酮（隔离包衣材料）        10%

水（溶剂）                    80%；

所述肠溶包衣层由以下重量百分比的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:10:88。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸钙、硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，得片芯；片芯每片重400mg，含富马酸二甲酯320mg（质量百分比为80%）；

2）按配方量将羟丙甲纤维素、聚维酮（隔离包衣材料）均匀分散在水中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于高效包衣机中，将片床预热到30～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为30～35℃、片床温度为30～35℃、转速为5～15r/min，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重10%（40mg）后，取出后在40℃条件下干燥过夜，得隔离片芯；

4）按配方量将甲基丙烯酸共聚物（肠溶包衣材料）、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯加入水中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于高效包衣机中，将片床预热到30～35℃，调整进风温度为40～60℃、排风温度为30～35℃、片床温度为30～35℃、转速为5～15r/min，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重80%（约352mg）后，取出在40℃条件下干燥过夜，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；每片富马酸二甲酯肠溶片重792mg，含富马酸二甲酯320mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶片剂在酸中2小时的释放量为标示量的4.8%，在缓冲液中20分钟的释放量为94.6%，符合药典要求。

实施例5

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为丸芯，所述丸芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量份数的原料制成：

羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）  5%，

水（溶剂）                    95%；

所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:5:26.25。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

a）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、乳糖、微晶纤维素，混合均匀后，加入交联聚维酮水溶液（交联聚维酮的质量百分比为5%），制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的软材，经过挤出机（筛板孔径为0.8mm）挤成2～3cm的长条，置滚圆机滚圆，40℃过夜老化，得丸芯；

b）按配方量将羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）均匀分散在水中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

c）将步骤1）所得丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤b）所得隔离包衣溶液喷入进行喷雾包衣，隔离包衣溶液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重5%（20mg）后，取出干燥，得隔离丸芯；

d）按配方量将甲基丙烯酸共聚物A型（肠溶包衣材料）、硬脂酸镁、柠檬酸三丁酯加入乙醇中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

e）将步骤3）所得隔离丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤d）所得肠溶包衣液喷入进行喷雾包衣，肠溶包衣液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重25%（105mg）后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。将所得微丸装胶囊得丸剂，每粒重525mg，含富马酸二甲酯120mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂在酸中2小时的释放量为标示量的3.1%，在缓冲液中20分钟的释放量为92.2%，符合药典要求。

实施例6

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为丸芯，所述丸芯包含以下质量百分比的组分：

所述隔离包衣层由以下重量份数的原料制成：

羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）  18%，

乙醇（溶剂）                  82%；

所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:6:53。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

a）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、碳酸钙，混合均匀后，加入适量的水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的软材，经过挤出机（筛板孔径为0.8mm）挤成2～3cm的长条，置滚圆机滚圆，40℃过夜老化，得丸芯；

b）按配方量将羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）均匀分散在乙醇中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

c）将步骤1）所得丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤b）所得隔离包衣溶液喷入进行喷雾包衣，隔离包衣溶液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重6%（24mg）后，取出干燥，得隔离丸芯；

d）按配方量将邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（肠溶包衣材料）、硬脂酸镁、柠檬酸三丁酯加入乙醇中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

e）将步骤3）所得隔离丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤d）所得肠溶包衣液喷入进行喷雾包衣，肠溶包衣液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重50%（212mg）后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。将所得微丸装胶囊得丸剂，每粒重636mg，含富马酸二甲酯120mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂在酸中2小时的释放量为标示量的5.0%，在缓冲液中20分钟的释放量为94.1%，符合药典要求。

实施例7

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂，从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为丸芯，所述丸芯包含以下质量百分比的组分：

富马酸二甲酯（活性成分）        70%，

甲基纤维素（粘合剂）            10%，

微晶纤维素（填充剂）            20%；

所述隔离包衣层由以下重量份数的原料制成：

羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）    15%，

乙醇（溶剂）                    85%；

所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料制成：

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:8:43.2。

其中的隔离包衣层和肠溶包衣层构成肠溶包衣。

本实施例的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，包括下列步骤：

a）将富马酸二甲酯粉碎后过80目筛，得富马酸二甲酯细粉，按配方量取富马酸二甲酯细粉、甲基纤维素、微晶纤维素，混合均匀后，加入适量的水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的软材，经过挤出机（筛板孔径为0.8mm）挤成2～3cm的长条，置滚圆机滚圆，40℃过夜老化，得丸芯；

b）按配方量将羟丙甲纤维素（隔离包衣材料）均匀分散在乙醇中，溶解至透明溶液，后过120目尼龙筛，得隔离包衣溶液；

c）将步骤1）所得丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤b）所得隔离包衣溶液喷入进行喷雾包衣，隔离包衣溶液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重8%（32mg）后，取出干燥，得隔离丸芯；

d）按配方量将甲基丙烯酸共聚物A型（肠溶包衣材料）、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇加入乙醇中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

e）将步骤3）所得隔离丸芯置于流化床中，调整进风温度为35℃、排风温度为28℃、物料温度为25℃、进风量为1.0m³/min，采用底喷方式将步骤d）所得肠溶包衣液喷入进行喷雾包衣，肠溶包衣液的供给量为8g/min/kg丸芯，雾化压力为1.5bar，待丸芯增重40%（173mg）后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。将所得微丸装胶囊得丸剂，每粒重605mg，含富马酸二甲酯120mg。

释放度检测：取本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2010版第二部附录X·D释放度测定法》中的第二法（用于肠溶制剂）。结果显示，本实施例所得富马酸二甲酯肠溶丸剂在酸中2小时的释放量为标示量的3.9%，在缓冲液中20分钟的释放量为95.6%，符合药典要求。

Claims (10)

1.一种肠溶包衣，其特征在于：由内而外依次包括隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述隔离包衣层由以下质量百分比的原料制成：隔离包衣材料3%～20%、溶剂80%～97%；

所述肠溶包衣层由以下质量百分比的原料制成：肠溶包衣材料5%～50%、增塑剂0.5%～10%、抗粘剂0.1%～25%、溶剂15%～94.4%；

所述隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为1～10:3～88。

2.根据权利要求1所述的肠溶包衣，其特征在于：所述隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的任意一种或多种。

3.根据权利要求1所述的肠溶包衣，其特征在于：所述肠溶包衣材料为丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。

4.根据权利要求1所述的肠溶包衣，其特征在于：所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的肠溶包衣，其特征在于：所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。

6.一种富马酸二甲酯肠溶制剂，其特征在于：从内到外依次包括内芯、隔离包衣层和肠溶包衣层；

所述内芯为片芯或丸芯，所述片芯包含以下质量百分比的组分：富马酸二甲酯20%～80%、崩解剂或粘合剂0.5%～20%、填充剂10%～75%、润滑剂0.1%～5%；

所述丸芯包含以下质量百分比的组分：富马酸二甲酯20%～80%、崩解剂或粘合剂0.5%～20%、填充剂10%～75%；

所述隔离包衣层由以下质量百分比的原料制成：隔离包衣材料3%～20%、溶剂80%～97%；

所述肠溶包衣层由以下质量百分比的原料制成：肠溶包衣材料5%～50%、增塑剂0.5%～10%、抗粘剂0.1%～25%、溶剂15%～94.4%；

所述内芯、隔离包衣层与肠溶包衣层的质量比为100:1～10:3～88。

7.根据权利要求6所述的富马酸二甲酯肠溶制剂，其特征在于：所述崩解剂为预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的任意一种或多种；所述粘合剂为交联聚维酮、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙甲纤维素中的任意一种或多种。

8.根据权利要求6所述的富马酸二甲酯肠溶制剂，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙中的一种或多种。

9.根据权利要求6所述的富马酸二甲酯肠溶制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、月桂硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或多种。

10.一种如权利要求6所述的富马酸二甲酯肠溶制剂的制备方法，其特征在于：当内芯为片芯时，包括下列步骤：

1）按配方量取富马酸二甲酯、崩解剂或粘合剂、填充剂、润滑剂，粉末直接压片或湿法制粒后压片或干法制粒后压片，得片芯；

2）按配方量将隔离包衣材料均匀分散在溶剂中，溶解后过筛，得隔离包衣溶液；

3）将步骤1）所得片芯置于包衣机中，采用步骤2）所得隔离包衣溶液进行喷雾包衣，待片芯增重1%～10%后，取出干燥，得隔离片芯；

4）按配方量将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂加入溶剂中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

5）将步骤3）所得隔离片芯置于包衣机中，采用步骤4）所得肠溶包衣液进行喷雾包衣，待片芯增重3%～80%后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶片剂；

当内芯为丸芯时，包括下列步骤：

a）按配方量取富马酸二甲酯、崩解剂或粘合剂、填充剂混合，制成软材，经挤出机挤出后，滚圆并老化，得丸芯；

b）按配方量将隔离包衣材料均匀分散在溶剂中，溶解后过筛，得隔离包衣溶液；

c）将步骤1）所得丸芯置于流化床中，采用底喷方式将步骤b）所得隔离包衣溶液喷入进行喷雾包衣，待丸芯增重1%～10%后，取出干燥，得隔离丸芯；

d）按配方量将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂加入溶剂中，混合均匀后，得肠溶包衣液；

e）将步骤3）所得隔离丸芯置于流化床中，采用底喷方式将步骤d）所得肠溶包衣液喷入进行喷雾包衣，待丸芯增重3%～80%后，取出干燥，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。