CN115192547A - 一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸 - Google Patents

一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸，包括以下重量份数的组成：30~40份丙烯酸树脂、15~20份改性丙烯酸树脂、20~25份邻苯二甲酸醋酸纤维素、5~10份吐温80、2~7份增塑剂、1~5份抗粘剂；所述改性丙烯酸树脂为经甘露醇和羧甲淀粉钠改性的丙烯酸树脂。本发明中包衣的耐热性较好，不易变形、无粘连，制得的银黄滴丸在胃酸环境中稳定性好，在肠液环境中具有高的药物释放效率且药效长，具有较好的缓释效果。

Description

一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸。
背景技术
滴丸剂系指原料药与适宜的基质加热熔融混匀，滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中制成球形或类球形的制剂。滴丸剂在近几年得到一些发展，尤其在中药制药领域得以广泛运用，相对片剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂等传统剂型，滴丸剂具有剂量小、速效和高效的特点。银黄滴丸由金银花、黄芩提取物组成，方中重用金银花，金银花味甘性寒，芳香疏散，善散肺经热邪，合用黄芩清肺火及上焦之实热。两药合用，一散一清，共凑清热解毒之效。
公开号为CN104784217A的中国发明专利公开了一种肠溶包衣蟾酥微丸预混剂及其制备方法。该蟾酥微丸预混剂由包含蟾酥、稀释剂、粘合剂、崩解剂的载药丸心和包含丙烯酸树脂、乙醇的肠溶包衣组成；将丙烯酸树脂、乙醇制成包衣液，将药物喷入包衣液进行包衣处理。该肠溶包衣蟾酥微丸预混剂减少蟾酥对口腔、食道的刺激，使它在胃里不被溶出和吸收，减少胃肠道不适反应。然而，该肠溶包衣蟾酥微丸预混剂的耐热性差，在较高温度下容易发生粘连，并且药物缓释效果较差。
发明内容
为了解决肠溶包衣的耐热性较差和药物缓释效果较差的技术问题，本发明提供了一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣及银黄滴丸，通过改进包衣组分配方，改善包衣的耐热性，在胃酸环境中稳定性好，在肠液环境中能够达到缓释作用，并具有较高的药物释放效率。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，包括以下重量份数的组成：30～40份丙烯酸树脂、15～20份改性丙烯酸树脂、20～25份邻苯二甲酸醋酸纤维素、5～10份吐温80、2～7份增塑剂、1～5份抗粘剂；所述改性丙烯酸树脂为经甘露醇和羧甲淀粉钠改性的丙烯酸树脂。
常规肠溶包衣材料在较高温度下容易粘连、变形，耐热性较差，并且在肠液中溶解迅速的肠溶包衣材料在胃酸中的稳定性较差，常会有较多的药物溶出。本发明中的包衣组分采用稳定性较好的肠溶材料，丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素在胃酸环境中稳定性好，在肠液环境中具有较好的药物释放效率，使药物在胃里不被溶出和吸收，降低刺激不适反应。吐温80具备良好的吸水性，可改善药物粒子表面润湿性，有利于其进行释放和吸收。增塑剂和抗粘剂则有助于滴丸的成型性，表面光滑，能够良好塑形且无粘连。
但是，丙烯酸树脂的耐热性仍不足，因而添加了经改性后的丙烯酸树脂，能够更好地提高包衣的耐热性。并且，经甘露醇和羧甲淀粉钠改性后，甘露醇为甜味剂能够改善滴丸口感，也利于滴丸的塑形、防粘连。羧甲淀粉钠能够吸水溶胀成胶粘状，进而减缓药物释放，达到缓释作用。
作为优选，所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
作为优选，所述抗粘剂为滑石粉、纳米二氧化硅中的一种或多种。
作为优选，所述改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将甘露醇加入到环己烷和乙醇的混合溶剂中，加入香草醛、固体甲醛、氢氧化钠溶液搅拌混合，所述甘露醇和香草醛的质量比为1：0.8～1.2，接着在加热水浴中搅拌回流1～2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的丙烯酸、丙烯酸甲酯、改性甘露醇、过硫酸铵和对羟基苯甲醚加入水和环己烷的混合溶剂中，搅拌回流反应7～9h；再加入羧甲淀粉钠、对甲基苯磺酸和冰醋酸，所述改性甘露醇和羧甲淀粉钠的质量比为1：2～6，在60～70℃下反应1～2h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
丙烯酸树脂的耐热性不佳，其主要是通过香草醛的接枝提高耐热性，但是香草醛并非是直接进行接枝反应，而是通过甘露醇为中间物质在高分子链上进行接枝反应，甘露醇含有的多个反应性基团还能够与羧甲淀粉钠反应，可以形成局部交联，再加上甘露醇的吸水性较小，而羧甲淀粉钠能够发生高吸水性溶胀，促进形成局部的水化溶胀区域，进而在使得药物速崩的前提下，能够减缓药物释放，达到缓释作用，不影响整体的药物释放效果。另外，香草醛和甘露醇的生物相容性较好，还能够改善滴丸口感，改善品质，该包衣具有较好的气味阻隔性和隔热性，使得滴丸剂能够在高温下稳定存在，且无不良气味和苦味。
作为优选，步骤(1)中，所述环己烷和乙醇的体积比为5～7：1；所述香草醛、固体甲醛、氢氧化钠溶液的质量体积比为1g：0.01～0.03g：5～10mL；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.1mol/L。
作为优选，步骤(2)中，所述水和环己烷的体积比为1：2～3；所述羧甲淀粉钠、对甲基苯磺酸和冰醋酸的质量体积比为10g：0.01～0.03g：10mL。
第二方面，本发明还提供了一种上述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣的制备方法，包括如下步骤：
S1：将配方量的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、吐温80加入水中，搅拌2～3h；然后将配方量的改性丙烯酸树脂、增塑剂、抗粘剂加入乙醇混合后，再加入上述溶液中，搅拌30～60min，得到质量分数为15～30％的包衣混悬液；所述水和乙醇的体积比为8～9：1；
S2：将包衣混悬液边搅拌边用包衣机对滴丸制剂进行包衣处理。
将改性丙烯酸树脂经乙醇润湿后，再与其他组分混合，能够提高组分间的混合均匀性，进而保证滴丸外包衣层平整、光滑、无裂痕，提高滴丸品质。
第三方面，本发明还提供了一种银黄滴丸，包括滴丸制剂及滴丸制剂外的包衣；所述包衣为权利要求1～6任一所述耐高温肠溶缓释型包衣；所述滴丸制剂包括药物成分和滴丸基质；所述药物成分包括重量比为3～4:1的金银花提取物和黄芩提取物。
作为优选，所述滴丸基质包括质量比为1：2～3：1～2：0.2～0.5的改性聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、増塑性辅料、泊洛沙姆，滴丸中滴丸基质和药物成分的质量比为1：1～1.5；所述改性聚乙二醇6000为香草醛、硬脂酸末端接枝改性的聚乙二醇6000。
本发明中的银黄滴丸能够从包衣和滴丸基质两方面提高耐热性，使该银黄滴丸能够在高温下稳定存在，方便储存和运输。并且，该滴丸基质具备高载药性，而包衣能够具有较好的药物缓释作用，保证高药物释放效率。
作为优选，所述改性聚乙二醇6000的制备方法包括如下步骤：
(a)将聚乙二醇6000加入到质量分数为10～15％的甲醛溶液中，再加入香草醛搅拌混合，加热至70～80℃，再在搅拌条件下滴加磷酸，之后反应2～3h；反应完成后，减压蒸馏30～50min，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤、真空干燥后，得到末端接枝香草醛的聚乙二醇6000；
(b)在惰性气氛下，将末端接枝香草醛的聚乙二醇6000、L-苏氨酸加入到DMF溶液中，加热至70℃，滴加二月桂酸二丁基锡后，继续加热至80～90℃反应30～60min；再加入硬脂酸、硼酸、十二烷基苯磺酸钠，在0.1～0.3MPa的压力下加热至120～130℃，持续搅拌反应2～4h，所述末端接枝香草醛的聚乙二醇6000、L-苏氨酸、硬脂酸的质量比为10：1～2：2～5；反应完成后，依次加入饱和食盐水冷却分离和无水乙醚冷却沉淀后，经旋蒸、真空干燥，得到改性聚乙二醇6000。
聚乙二醇作为滴丸基质的热稳定性较差，并且用量较多，载药量受到限制。本发明直接将硬脂酸改性聚乙二醇，保证在提高热稳定性的同时，达到高载药量，并改善疏水性基质和亲水性基质相容性差的问题。香草醛在聚乙二醇末端的接枝改性能够直接改善聚乙二醇的热稳定性。L-苏氨酸为含有多个反应性基团的人体必需氨基酸，除了能够接枝末端的香草醛外，更重要的是能够在高聚物分子链末端和硬脂酸形成局部网状交联结构，提高亲水性和疏水性基质的相容性。局部疏水结构能够提高基质和药物间的内凝聚性，优化在冷凝剂中的塑性，增大比表面积，使得在较少量基质条件下，增大载药量。
作为优选，步骤(a)中，所述聚乙二醇6000、甲醛溶液、香草醛和磷酸的质量体积比为10g：100mL：0.6～1g：0.1～0.2g；所述磷酸为85％的磷酸溶液。
作为优选，步骤(b)中，所述L-苏氨酸、二月桂酸二丁基锡、硼酸、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.1～0.3：0.1～0.3：0.5～2。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
(1)包衣的耐热性较好，不易变形、无粘连，并且在胃酸环境中稳定性好，在肠液环境中具有较好的药物释放效率；
(2)添加经改性丙烯酸树脂，能够更好地提高包衣的耐热性；并且，经甘露醇和香草醛改性后，能够改善滴丸口感，而羧甲淀粉钠能够吸水溶胀，形成局部交联的水化溶胀区域，进而在使得药物速崩的前提下，能够减缓药物释放，达到缓释作用，不影响整体的药物释放效果；
(3)银黄滴丸能够从包衣和滴丸基质两方面提高耐热性，使该银黄滴丸能够在高温下稳定存在，方便储存和运输；并且，该滴丸基质具备高载药性，而包衣能够具有较好的药物缓释作用，保证高药物释放效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
1.耐高温肠溶缓释型包衣
该包衣包括以下重量份数的组成：35份丙烯酸树脂、15份改性丙烯酸树脂、22份邻苯二甲酸醋酸纤维素、6份吐温80、4份柠檬酸三丁酯、2份滑石粉。
上述改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将5g甘露醇加入到50mL环己烷和乙醇(体积比为6：1)的混合溶剂中，加入5g香草醛、0.06g固体甲醛、30mL氢氧化钠溶液搅拌混合，氢氧化钠溶液的浓度为0.07mol/L，接着在加热水浴中搅拌回流2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、8g改性甘露醇、1g过硫酸铵和0.6g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应8h；再加入35g羧甲淀粉钠、0.06g对甲基苯磺酸和35mL冰醋酸，在70℃下反应1.5h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
2.银黄滴丸
银黄滴丸包括滴丸制剂及滴丸制剂外的包衣。滴丸制剂包括药物成分和滴丸基质，药物成分包括重量比为3:1的金银花提取物和黄芩提取物。滴丸基质包括质量比为1：2.5：1：0.3的聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237，滴丸中滴丸基质和药物成分的质量比为1：1.2。
银黄滴丸的制备方法包括如下步骤：
S1：将配方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237混合并加热至85℃，接着加入金银花提取物和黄芩提取物，搅拌混合均匀，得到混合物；
S2：将上述混合物滴入温度为20℃的二甲基硅油中，待凝固后，将滴丸滤出，擦拭外层冷凝剂并自然干燥，得到滴丸制剂；
S3：将配方量的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、吐温80加入水中，搅拌3h；然后将配方量的改性丙烯酸树脂、柠檬酸三丁酯、滑石粉加入乙醇混合均匀后，再加入上述溶液中搅拌50min，水和乙醇的体积比为8：1，得到质量分数为20％的包衣混悬液；
S4：将包衣混悬液边搅拌边用包衣机对滴丸制剂进行包衣处理，包衣处理的进气温度为60℃，排气温度为33℃，喷雾速度为27g/min，喷枪直径为1mm，喷雾压力为0.9bar，得到银黄滴丸。
实施例2
1.耐高温肠溶缓释型包衣
该包衣包括以下重量份数的组成：40份丙烯酸树脂、15份改性丙烯酸树脂、20份邻苯二甲酸醋酸纤维素、8份吐温80、4份柠檬酸三乙酯、3份纳米二氧化硅。
上述改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将5g甘露醇加入到50mL环己烷和乙醇(体积比为5～7：1)的混合溶剂中，加入5.5g香草醛、0.05g固体甲醛、35mL氢氧化钠溶液搅拌混合，氢氧化钠溶液的浓度为0.07mol/L，接着在加热水浴中搅拌回流2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、7g改性甘露醇、1g过硫酸铵和0.7g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应9h；再加入25g羧甲淀粉钠、0.04g对甲基苯磺酸和25mL冰醋酸，在65℃下反应2h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
2.银黄滴丸
银黄滴丸包括滴丸制剂及滴丸制剂外的包衣。滴丸制剂包括药物成分和滴丸基质，药物成分包括重量比为3:1的金银花提取物和黄芩提取物。滴丸基质包括质量比为1：2.5：1：0.3的聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237，滴丸中滴丸基质和药物成分的质量比为1：1。
银黄滴丸的制备方法包括如下步骤：
S1：将配方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237混合并加热至85℃，接着加入金银花提取物和黄芩提取物，搅拌混合均匀，得到混合物；
S2：将上述混合物滴入温度为20℃的二甲基硅油中，待凝固后，将滴丸滤出，擦拭外层冷凝剂并自然干燥，得到滴丸制剂；
S3：将配方量的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、吐温80加入水中，搅拌3h；然后将配方量的改性丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、纳米二氧化硅加入乙醇混合均匀后，再加入上述溶液中搅拌40min，水和乙醇的体积比为9：1，得到质量分数为20％的包衣混悬液；
S4：将包衣混悬液边搅拌边用包衣机对滴丸制剂进行包衣处理，包衣处理的进气温度为60℃，排气温度为30℃，喷雾速度为27g/min，喷枪直径为1mm，喷雾压力为0.9bar，得到银黄滴丸。
实施例3
1.耐高温肠溶缓释型包衣
该包衣包括以下重量份数的组成：35份丙烯酸树脂、15份改性丙烯酸树脂、22份邻苯二甲酸醋酸纤维素、6份吐温80、4份柠檬酸三丁酯、2份滑石粉。
上述改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将5g甘露醇加入到50mL环己烷和乙醇(体积比为6：1)的混合溶剂中，加入5g香草醛、0.06g固体甲醛、30mL氢氧化钠溶液搅拌混合，氢氧化钠溶液的浓度为0.07mol/L，接着在加热水浴中搅拌回流2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、8g改性甘露醇、1g过硫酸铵和0.6g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应8h；再加入35g羧甲淀粉钠、0.06g对甲基苯磺酸和35mL冰醋酸，在70℃下反应1.5h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
2.银黄滴丸
银黄滴丸包括滴丸制剂及滴丸制剂外的包衣。滴丸制剂包括药物成分和滴丸基质，药物成分包括重量比为3:1的金银花提取物和黄芩提取物。滴丸基质包括质量比为1：2.5：1：0.3的改性聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237，滴丸中滴丸基质和药物成分的质量比为1：1.2。
上述改性聚乙二醇6000的制备方法包括如下步骤：
(a)将10g聚乙二醇6000加入到100mL质量分数为12％的甲醛溶液中，再加入0.8g香草醛搅拌混合，加热至75℃，再在搅拌条件下滴加0.1g含量为85％的磷酸溶液，之后反应2h；反应完成后，减压蒸馏40min，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤、真空干燥后，得到末端接枝香草醛的聚乙二醇6000；
(b)在氮气气氛下，将10g末端接枝香草醛的聚乙二醇6000、1.2g L-苏氨酸加入到100mL DMF溶液中，加热至70℃，滴加0.2g二月桂酸二丁基锡后，继续加热至90℃反应30min；再加入4g硬脂酸、0.25g硼酸、0.8g十二烷基苯磺酸钠，在0.1MPa的压力下加热至125℃，持续搅拌反应3h；反应完成后，加入饱和食盐水冷却分离，去除水相，再加入无水乙醚冷却沉淀后，经旋蒸、真空干燥，得到改性聚乙二醇6000。
银黄滴丸的制备方法包括如下步骤：
S1：将配方量的改性聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆237混合并加热至85℃，接着加入金银花提取物和黄芩提取物，搅拌混合均匀，得到混合物；
S2：将上述混合物滴入温度为20℃的二甲基硅油中，待凝固后，将滴丸滤出，擦拭外层冷凝剂并自然干燥，得到滴丸制剂；
S3：将配方量的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、吐温80加入水中，搅拌3h；然后将配方量的改性丙烯酸树脂、柠檬酸三丁酯、滑石粉加入乙醇混合均匀后，再加入上述溶液中搅拌50min，水和乙醇的体积比为8：1，得到质量分数为20％的包衣混悬液；
S4：将包衣混悬液边搅拌边用包衣机对滴丸制剂进行包衣处理，包衣处理的进气温度为60℃，排气温度为33℃，喷雾速度为27g/min，喷枪直径为1mm，喷雾压力为0.9bar，得到银黄滴丸。
对比例1
与实施例1的区别在于：包衣按以下重量份组成：50份丙烯酸树脂、22份邻苯二甲酸醋酸纤维素、6份吐温80、4份柠檬酸三丁酯、2份滑石粉。
对比例2
与实施例1的区别在于：包衣按以下重量份组成：35份丙烯酸树脂、15份改性丙烯酸树脂。
对比例3
与实施例1的区别在于：改性丙烯酸酯的制备过程中，未以香草醛改性甘露醇。
改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、8g甘露醇、1g过硫酸铵和0.6g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应8h；再加入35g羧甲淀粉钠、0.06g对甲基苯磺酸和35mL冰醋酸，在70℃下反应1.5h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
对比例4
与实施例1的区别在于：改性丙烯酸酯的制备过程中，羧甲淀粉钠的添加量过少。
改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将5g甘露醇加入到50mL环己烷和乙醇(体积比为6：1)的混合溶剂中，加入5g香草醛、0.06g固体甲醛、30mL氢氧化钠溶液搅拌混合，氢氧化钠溶液的浓度为0.07mol/L，接着在加热水浴中搅拌回流2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、8g改性甘露醇、1g过硫酸铵和0.6g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应8h；再加入8g羧甲淀粉钠、0.06g对甲基苯磺酸和35mL冰醋酸，在70℃下反应1.5h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
对比例5
与实施例1的区别在于：改性丙烯酸酯的制备过程中，羧甲淀粉钠的添加量过多。
改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
(1)将5g甘露醇加入到50mL环己烷和乙醇(体积比为6：1)的混合溶剂中，加入5g香草醛、0.06g固体甲醛、30mL氢氧化钠溶液搅拌混合，氢氧化钠溶液的浓度为0.07mol/L，接着在加热水浴中搅拌回流2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
(2)将质量比为1：1：0.6～1：0.1～0.3：0.05～0.1的10g丙烯酸、10g丙烯酸甲酯、8g改性甘露醇、1g过硫酸铵和0.6g对羟基苯甲醚加入30mL水和环己烷(体积比为1：3)的混合溶剂中，搅拌回流反应8h；再加入56g羧甲淀粉钠、0.06g对甲基苯磺酸和35mL冰醋酸，在70℃下反应1.5h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
检测实施例和对比例中制得的银黄滴丸的载药量、在65℃的热稳定性、在模拟胃酸环境下的稳定性、在模拟肠液环境下在30min内的药物释放效率及释药95％的时长，检测结果见表1。
表1
Figure BDA0003756194540000091
如表1所示，本发明中包衣的耐热性较好，不易变形、无粘连，并且在胃酸环境中稳定性好，在肠液环境中具有高的药物释放效率且药效长，具有较好的缓释效果。实施例3表明银黄滴丸能够从包衣和滴丸基质两方面提高耐热性，使该银黄滴丸能够在高温下稳定存在，方便储存和运输；并且，该滴丸基质具备高载药性，而包衣能够具有较好的药物缓释作用，保证高药物释放效率。对比例1表明改性丙烯酸酯的添加能够提高耐热性，并达到较好的药物缓释效果。对比例2表明包衣中其他组分的配合才能在胃酸环境中保持较高的稳定性，否则会无法满足肠溶包衣药品的质量要求。对比例3表明香草醛改性能够有效改善耐热性，并且有助于形成更好的交联结构，有利于达到较好的药物缓释效果。对比例4-5表明羧甲淀粉钠的添加量影响着药物缓释效果，添加量过多则药物释放效率会降低，导致相同载药量下的药效降低。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，包括以下重量份数的组成：30~40份丙烯酸树脂、15~20份改性丙烯酸树脂、20~25份邻苯二甲酸醋酸纤维素、5~10份吐温80、2~7份增塑剂、1~5份抗粘剂；所述改性丙烯酸树脂为经甘露醇和羧甲淀粉钠改性的丙烯酸树脂。
2.如权利要求1所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
3.如权利要求1所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉、纳米二氧化硅中的一种或多种。
4.如权利要求1所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，所述改性丙烯酸树脂的制备方法包括如下步骤：
（1）将甘露醇加入到环己烷和乙醇的混合溶剂中，加入香草醛、固体甲醛、氢氧化钠溶液搅拌混合，所述甘露醇和香草醛的质量比为1：0.8~1.2，接着在加热水浴中搅拌回流1~2h，之后减压蒸馏并用冰乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性甘露醇；
（2）将质量比为1：1：0.6~1：0.1~0.3：0.05~0.1的丙烯酸、丙烯酸甲酯、改性甘露醇、过硫酸铵和对羟基苯甲醚加入水和环己烷的混合溶剂中，搅拌回流反应7~9h；再加入羧甲淀粉钠、对甲基苯磺酸和冰醋酸，所述改性甘露醇和羧甲淀粉钠的质量比为1：2~6，在60~70℃下反应1~2h，反应完成后，调节pH为中性，之后经减压蒸馏、浓缩，用无水乙醚冷却沉淀，再经过滤、干燥后，得到改性丙烯酸树脂。
5.如权利要求4所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，步骤（1）中，所述环己烷和乙醇的体积比为5~7：1；所述香草醛、固体甲醛、氢氧化钠溶液的质量体积比为1g：0.01~0.03g：5~10mL；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05~0.1mol/L。
6.如权利要求4所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣，其特征在于，步骤（2）中，所述水和环己烷的体积比为1：2~3；所述羧甲淀粉钠、对甲基苯磺酸和冰醋酸的质量体积比为10g：0.01~0.03g：10 mL。
7.一种如权利要求1~6任一所述用于滴丸的耐高温肠溶缓释型包衣的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将配方量的丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、吐温80加入水中，搅拌2~3h；然后将配方量的改性丙烯酸树脂、增塑剂、抗粘剂加入乙醇混合后，再加入上述溶液中，搅拌30~60min，得到质量分数为15~30%的包衣混悬液；所述水和乙醇的体积比为8~9：1；
S2：将包衣混悬液边搅拌边用包衣机对滴丸制剂进行包衣处理。
8.一种银黄滴丸，其特征在于，包括滴丸制剂及滴丸制剂外的包衣；所述包衣为权利要求1~6任一所述耐高温肠溶缓释型包衣；所述滴丸制剂包括药物成分和滴丸基质；所述药物成分包括重量比为3~4:1的金银花提取物和黄芩提取物。
9.如权利要求8所述银黄滴丸，其特征在于，所述滴丸基质包括质量比为1：2~3：1~2：0.2~0.5的改性聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、増塑性辅料、泊洛沙姆，滴丸中滴丸基质和药物成分的质量比为1：1~1.5；所述改性聚乙二醇6000为香草醛、硬脂酸末端接枝改性的聚乙二醇6000。
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