CN109223863B - 一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，针对目前银黄滴丸剂热稳定性差及制备过程中冷凝剂除杂困难的问题，公开了一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂及其制备方法。本发明采用聚乙二醇4000和泊洛沙姆作为银黄滴丸剂的基质，采用聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和羟丙基甲基纤维素作为银黄滴丸剂的包衣，并且在银黄滴丸剂的制备过程中用全硅Beta分子筛膜除去二甲基硅油中的水分和粒径较小的杂质。通过本发明的方法得到的银黄滴丸剂具有良好的热稳定性和药物释放效率，且本发明制备银黄滴丸剂的方法工艺简单，适合大规模生产。

Description

一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂及其制备方法。
背景技术
银黄滴丸由金银花、黄芩两味中药的有效提取物组成，组方精炼、配伍科学，两者合用具有清热、解毒、利咽之功效。对于外感风热、肺胃热盛所致的咽干、咽痛、喉核肿大、口渴、发热；急慢性扁桃体炎、急慢性咽炎、上呼吸道感染等疾病的治疗有非常理想的效果，银黄滴丸作为中药抗生素，安全可靠。但目前制备的银黄滴丸剂的热稳定性差、聚乙二醇的用量受到限制，且冷凝剂纯化回收困难。
中国专利授权公告号为CN100473393的专利，公开了一种银黄滴丸及其制备方法。该专利以金银花提取物和黄芩提取物为原料，将所述黄芩提取物与聚乙二醇6000及硬脂酸混匀，加热熔融后，加入金银花提取物，搅拌均匀，制成一种银黄滴丸，该银黄滴丸具有剂量准确，生产设备较简单、操作方便。然而，该银黄滴丸剂的耐热性差，聚乙二醇的用量受限。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂及其制备方法。该银黄滴丸剂具有良好的热稳定性和药物释放效率，且本发明制备银黄滴丸剂的方法工艺简单，适合大规模生产。
本发明的具体技术方案为：一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂，所述银黄滴丸剂包括重量比为3～5:1:3.8～7.4:1.2～3.6的金银花提取物、黄芩提取物、聚乙二醇和泊洛沙姆。所述银黄滴丸剂具有胃溶型包衣，所述包衣中包括以下重量份数的组成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物5～10份、羟丙基甲基纤维素30～35份和甘油15～20份。
作为优选，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000，泊洛沙姆的分子量为140000～170000。
本发明的银黄滴丸剂包括金银花提取物、黄芩提取物、聚乙二醇4000和泊洛沙姆，聚乙二醇4000为目前最常用的滴丸剂基质，聚乙二醇类服用上限为10mg/Kg.bw，也就是说对于一个体重70Kg的人，其服用上限为700mg/天。由于，银黄滴丸剂中滴丸剂基质占有很大的比例，加之其服用上限，导致银黄滴丸剂见效慢。因此，本发明将聚乙二醇4000和泊洛沙姆一同作为滴丸剂基质。泊洛沙姆能使肠蠕动变慢，使得药物在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度。为避免服药者产生严重的肠胃不适，本发明需严格控制泊洛沙姆的用量。本发明所用泊洛沙姆的分子量范围为140000～170000，在此分子量范围内的泊洛沙姆的熔点为57℃，能够在较低温度下熔融，在制备银黄滴丸剂时能保证金银花提取物的有效成分不被破坏。虽然，聚乙烯吡咯烷酮也是常用的滴丸剂基质，但其熔点较高，若使用其作为银黄滴丸剂的基质，将会导致金银花提取物的有效成分被破坏。
为了避免由于聚乙二醇4000和泊洛沙姆的熔点较低导致的银黄滴丸剂热稳定性差的缺陷，本发明在银黄滴丸剂外设置有耐高温的胃溶型的包衣。该包衣能够在胃内迅速崩解，并快速的释放出药物。并且，该包衣具有较好的气味阻隔性和隔热性，使该银黄滴丸剂能够在高温下稳定存在，且无不良气味和苦味。
本发明的银黄滴丸剂的包衣包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物5～10份、羟丙基甲基纤维素30～35份和甘油15～20份。本发明中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的气味阻隔性和隔热性。单纯的聚乳酸虽然也具有良好的气味阻隔性和隔热性，但其在人体内的降解时间较长，因此本发明利用羟基乙酸与乳酸共聚，减少其降解时间。同时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在胃内不溶，单独使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物时，包衣无法在胃内溶解，会影响药物的释放速率。羟丙基甲基纤维素在胃内溶解但隔热性差，以羟丙基甲基纤维素作为银黄滴丸剂的包衣时，银黄滴丸剂的耐热性差，在55℃的温度下会很快变软、粘连。
本发明将聚乳酸-羟基乙酸共聚物和羟丙基甲基纤维素共同作为银黄滴丸剂的包衣，羟丙基甲基纤维素能够在胃内迅速崩解，使得聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间具有大量的较大的空隙，能够使药物从聚乳酸-羟基乙酸共聚物中顺利扩散出来。当包衣中只含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物不包含羟丙基甲基纤维素时，由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间的空隙小，药物释放的速度很慢。而当聚乳酸-羟基乙酸共聚物和羟丙基甲基纤维素共同作为银黄滴丸剂的包衣时，由于羟丙基甲基纤维素的溶解，使得聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间具有大量较大的空隙，使得药物能够迅速的释放出来。同时，由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的气味阻隔性和隔热性，制备的银黄滴丸剂能够在较高的温度下稳定存在，方便其运输和储存。
作为优选，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000～10000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的重量比为1～1.5:1。
分子量为5000～10000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中会有大小不一的空隙，方便与羟丙基甲基纤维素、甘油的混合，能够在羟丙基甲基纤维素崩解后具有较大的空隙，方便药物释放。当聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的重量比为1～1.5:1时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在体内降解速率最快，其降解时释放出的小分子物质能够促进药物的吸收。
一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取处方量的聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合均匀，加热至70～80℃搅拌使溶解，加入处方量的金银花提取物和黄芩提取物，搅拌均匀，得混合液；
(2)将混合液移至注射器内，缓慢推动注射器活塞，将混合液滴入二甲基硅油中；
(3)取出滴丸、沥干、擦拭干净后自然干燥，得滴丸；
(4)将滴丸置于包衣锅内，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油用无水乙醇制成悬液后，喷雾于银黄滴丸表面，要求包衣量为银黄滴丸剂总质量的1～2％，包衣完毕后烘干，得到银黄滴丸剂；
(5)将二甲基硅油沉淀、过滤，然后，通过分子筛膜除去水分和杂质后回用。
本发明制备银黄滴丸剂的方法简单、适合大规模生产。将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油用无水乙醇制成悬液，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在乙醇中溶胀，羟丙基甲基纤维素和甘油能够进入溶胀的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的网络结构中，将乙醇蒸发后，三者混为一体。由于羟丙基甲基纤维素和甘油能在胃内迅速溶解，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中含有大量较大的空隙，能够使金银花提取物和黄芩提取物自由通过。为了将二甲基硅油循环利用，本发明先通过简单的沉淀、过滤，去除制备银黄滴丸剂时产生的碎丸，然后再将二甲基硅油通过干燥的分子筛膜去除其中的水分和粒径较小的杂质。
作为优选，步骤(2)中，所述注射器滴头的直径为4.5～5.5mm，滴速为55～65滴/分钟；二甲基硅油的温度为18～22℃。
作为优选，步骤(4)中，所述包衣锅内温度为38～42℃，转速为32～38r/min；聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油的总量与无水乙醇的质量体积比为1g:8～10mL。
作为优选，步骤(5)中，所述分子筛膜为全硅Beta分子筛膜，其制备方法包括以下步骤：向硅源中加入TEAOH，搅拌1～1.5h，加入氢氧化钠，搅拌40～60min后，加入全硅Beta分子筛晶种，搅拌40～60min，转移至不锈钢晶化釜中，加入外部包有聚四氟乙烯带的陶瓷管，在140～160℃晶化1～3d，取出陶瓷管，拆去聚四氟乙烯带，放置在马弗炉中先以0.1～0.3℃/min的升温速率升温至300～350℃，焙烧3～4h，然后以0.5～1℃/min的升温速率升温至550～600℃，焙烧2～3h，最后自然降温，得到全硅Beta分子筛膜。
本发明所用的分子筛膜为全硅Beta分子筛膜，该种分子筛膜具有介孔结构，能够使二甲基硅油较快的通过，同时吸附二甲基硅油中的水分子和粒径较小的杂质。该分子筛膜的制备需严格按照本发明限定的范围进行。本法明采用氢氧化钠而非氢氟酸作为全硅Beta分子筛的成核剂，主要原因在于，氢氟酸会使硅溶胶溶解形成固态的硅凝胶，将导致制备出的是全硅Beta分子筛粉末而非全硅Beta分子筛膜。另外，本发明采用阶段焙烧方法除去全硅Beta分子筛膜中的有机模板剂。首先在0.1～0.3℃/min的升温速率升温至300～350℃，焙烧3～4h，除去水分子和沸点较低的有机物。在缓慢的升温速率下，全硅Beta分子筛膜中的水分和有机物缓慢的释放出来，全硅Beta分子筛膜不易出现裂缝。然后以0.5～1℃/min的升温速率升温至550～600℃，焙烧2～3h。第二阶段，由于全硅Beta分子筛膜已经固化，可以采用0.5～1℃/min的升温速率升温至较高的温度，烧去全硅Beta分子筛膜中的沸点较高的有机物。
作为优选，所述硅源为TEOS；TEAOH、氢氧化钠与TEOS的摩尔比为0.4～0.5:0.1～0.2:1，TEAOH的浓度为25～30wt％。
作为优选，所述全硅Beta分子筛晶种的加入量为TEOS中所含二氧化硅质量的0.2～0.4％。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明采用聚乙二醇4000和泊洛沙姆作为银黄滴丸剂的基质，采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物和羟丙基甲基纤维素作为银黄滴丸剂的包衣，并且在银黄滴丸剂的制备过程中用全硅Beta分子筛膜除去二甲基硅油中的水分和粒径较小的杂质。通过本发明的方法得到的银黄滴丸剂具有良好的热稳定性和药物释放效率，且本发明制备银黄滴丸剂的方法工艺简单，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。在本发明中所涉及的装置、连接结构和方法，若无特指，均为本领域公知的装置、连接结构和方法。
实施例1
一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂，包括重量比为4:1:5.4:2.4的金银花提取物、黄芩提取物、聚乙二醇4000和分子量为150000的泊洛沙姆。
所述银黄滴丸剂具有胃溶型包衣，所述包衣中包括以下重量份数的组成：分子量为7000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物8份、羟丙基甲基纤维素32份和甘油18份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的重量比为1:1。
全硅Beta分子筛膜制备方法包括以下步骤：向TEOS中加入浓度为25wt％的TEAOH，搅拌1.2h，加入氢氧化钠，TEAOH、氢氧化钠与TEOS的摩尔比为0.45:0.15:1搅拌50min后，加入全硅Beta分子筛晶种，全硅Beta分子筛晶种的加入量为TEOS中所含二氧化硅质量的0.3％，搅拌50min，转移至不锈钢晶化釜中，加入外部包有聚四氟乙烯带的陶瓷管，在150℃晶化2.5d，取出陶瓷管，拆去聚四氟乙烯带，放置在马弗炉中先以0.2℃/min的升温速率升温至320℃，焙烧3.5h，然后以0.8℃/min的升温速率升温至580℃，焙烧2.5h，最后自然降温，得到全硅Beta分子筛膜。
一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取处方量的聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合均匀，加热至75℃搅拌使溶解，加入处方量的金银花提取物和黄芩提取物，搅拌均匀，得混合液。
(2)将混合液移至注射器内，注射器滴头的直径为5mm，缓慢推动注射器活塞，将混合液以60滴/分钟的滴速滴入二甲基硅油中；二甲基硅油的温度为20℃。
(3)取出滴丸、沥干、擦拭干净后自然干燥，得滴丸。
(4)将滴丸置于包衣锅内，包衣锅内温度为40℃，转速为35r/min；将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油用无水乙醇制成悬液后，喷雾于银黄滴丸表面，要求包衣量为银黄滴丸剂总质量的1.5％，包衣完毕后烘干，得到银黄滴丸剂；聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油的总量与无水乙醇的质量体积比为1g:9mL。
(5)将二甲基硅油沉淀、过滤，然后，通过全硅Beta分子筛膜除去水分和杂质后回用。
实施例2
一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂，包括重量比为3:1:3.6:1.2的金银花提取物、黄芩提取物、聚乙二醇4000和分子量为140000的泊洛沙姆。
所述银黄滴丸剂具有胃溶型包衣，所述包衣中包括以下重量份数的组成：分子量为10000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物5份、羟丙基甲基纤维素30份和甘油15份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的重量比为1.5:1。
全硅Beta分子筛膜制备方法包括以下步骤：向TEOS中加入浓度为30wt％的TEAOH，搅拌1h，加入氢氧化钠，TEAOH、氢氧化钠与TEOS的摩尔比为0.4:0.1:1搅拌40min后，加入全硅Beta分子筛晶种，全硅Beta分子筛晶种的加入量为TEOS中所含二氧化硅质量的0.2％，搅拌40min，转移至不锈钢晶化釜中，加入外部包有聚四氟乙烯带的陶瓷管，在140℃晶化2d，取出陶瓷管，拆去聚四氟乙烯带，放置在马弗炉中先以0.1℃/min的升温速率升温至300℃，焙烧3h，然后以0.5℃/min的升温速率升温至550℃，焙烧2h，最后自然降温，得到全硅Beta分子筛膜。
一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取处方量的聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合均匀，加热至70℃搅拌使溶解，加入处方量的金银花提取物和黄芩提取物，搅拌均匀，得混合液。
(2)将混合液移至注射器内，注射器滴头的直径为4.5mm，缓慢推动注射器活塞，将混合液以55滴/分钟的滴速滴入二甲基硅油中；二甲基硅油的温度为18℃。
(3)取出滴丸、沥干、擦拭干净后自然干燥，得滴丸。
(4)将滴丸置于包衣锅内，包衣锅内温度为38℃，转速为32r/min；将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油用无水乙醇制成悬液后，喷雾于银黄滴丸表面，要求包衣量为银黄滴丸剂总质量的2％，包衣完毕后烘干，得到银黄滴丸剂；聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油的总量与无水乙醇的质量体积比为1g:10mL。
(5)将二甲基硅油沉淀、过滤，然后，通过全硅Beta分子筛膜除去水分和杂质后回用。
实施例3
实施例3与实施例1的不同之处在于：在焙烧全硅Beta分子筛膜时，直接以0.5℃/min的升温速率升温至550℃焙烧5h。其他均与实施例1相同。
对比例1
对比例1与实施例1的不同之处在于：银黄滴丸剂包衣中不使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物，缺失的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的量用羟丙基甲基纤维素补足。其他均与实施例1相同。
对比例2
对比例2与实施例1的不同之处在于：银黄滴丸剂包衣中使用聚乳酸代替聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚乳酸的用量和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量相同。其他均与实施例1相同。
对比例3
对比例3与实施例1的不同之处在于：银黄滴丸剂包衣中使用分子量为12000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物代替分子量为7000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。其他均与实施例1相同。
检测实施例1～3和对比例1～3中制得的耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的在65℃的耐热性、在模拟胃酸环境下在10min内的药物释放效率以及处理后的二甲基硅油中的水分含量，检测结果见表1。
表1
组数 耐热性 药物释放效率/％ 水分含量/％
实施例1 无变形、无粘连 77.3 0.003
实施例2 无变形、无粘连 76.5 0.005
实施例3 无变形、无粘连 76.7 0.12
对比例1 变形严重 87.3 0.003
对比例2 无变形、无粘连 43.3 0.004
对比例3 无变形、无粘连 52.6 0.004
由表1可以看出，通过本发明的方法制备的耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的耐高温性好，便于储存和运输，药物释放速率快。通过本发明提供的方法，处理后的二甲基硅油中的含水量极地，能够达到分离纯化的要求。实施例3中，在制备全硅Beta分子筛膜的过程中，采用一步加热焙烧的方法，制备的全硅Beta分子筛膜具有裂缝，其吸附水分和粒径较小的杂质的能力较弱，因此处理后的二甲基硅油中仍然含有较多的水分。对比例1～3中分别用羟丙基甲基纤维素、聚乳酸和分子量为12000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物代替分子量为7000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，对比例1制得的银黄滴丸剂的热稳定性差，在65℃条件下迅速变软，变形严重；对比例2和对比例3中制备的银黄滴丸剂的药物释放效率差，服用后见效慢。因此，只有在本发明限定的范围内才能得到耐热性和药物释放效率俱佳的银黄滴丸剂，且只有利用本发明的处理二甲基硅油的方法，才能得到水分和杂质含量皆低的二甲基硅油。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂，其特征在于：所述银黄滴丸剂包括重量比为3~5:1:3.8~7.4:1.2~3.6的金银花提取物、黄芩提取物、聚乙二醇和泊洛沙姆；所述银黄滴丸剂具有胃溶型包衣，所述包衣中包括以下重量份数的组成：分子量为5000~10000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物5~10份、羟丙基甲基纤维素30~35份和甘油15~20份；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的重量比为1~1.5:1。
2.如权利要求1所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇4000，泊洛沙姆的分子量为140000~170000。
3.一种如权利要求1~2任一所述的耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）取处方量的聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合均匀，加热至70~80℃搅拌使溶解，加入处方量的金银花提取物和黄芩提取物，搅拌均匀，得混合液；
（2）将混合液移至注射器内，缓慢推动注射器活塞，将混合液滴入二甲基硅油中；
（3）取出滴丸、沥干、擦拭干净后自然干燥，得滴丸；
（4）将滴丸置于包衣锅内，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油用无水乙醇制成悬液后，喷雾于银黄滴丸表面，要求包衣量为银黄滴丸剂总质量的1~2%，包衣完毕后烘干，得到银黄滴丸剂；
（5）将二甲基硅油沉淀、过滤，然后，通过分子筛膜除去水分和杂质后回用。
4.如权利要求3所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述注射器滴头的直径为4.5~5.5mm，滴速为55~65滴/分钟；二甲基硅油的温度为18~22℃。
5.如权利要求3所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述包衣锅内温度为38～42℃，转速为32～38r/min；聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙基甲基纤维素和甘油的总量与无水乙醇的质量体积比为1g:8~10mL。
6.如权利要求3所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述分子筛膜为全硅Beta分子筛膜，其制备方法包括以下步骤：向硅源中加入TEAOH，搅拌1~1.5h，加入氢氧化钠，搅拌40~60min后，加入全硅Beta分子筛晶种，搅拌40~60min，转移至不锈钢晶化釜中，加入外部包有聚四氟乙烯带的陶瓷管，在140~160℃晶化2~3d，取出陶瓷管，拆去聚四氟乙烯带，放置在马弗炉中先以0.1~0.3℃/min的升温速率升温至300~350℃，焙烧3~4h，然后以0.5~1℃/min的升温速率升温至550~600℃，焙烧2~3h，最后自然降温，得到全硅Beta分子筛膜。
7.如权利要求6所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于：所述硅源为TEOS；TEAOH、氢氧化钠与TEOS的摩尔比为0.4~0.5:0.1~0.2:1，TEAOH的浓度为25~30wt%。
8.如权利要求6所述的一种耐高温的胃溶型银黄滴丸剂的制备方法，其特征在于：所述全硅Beta分子筛晶种的加入量为TEOS中所含二氧化硅质量的0.2~0.4%。
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