CN111132667A - 固体西甲硅油颗粒及其剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含西甲硅油和水溶性包衣的微胶囊化西甲硅油颗粒，其中所述西甲硅油占所述颗粒的约50重量％。

Description

固体西甲硅油颗粒及其剂型
背景技术
技术领域
本发明涉及新型固体西甲硅油颗粒以及用于制备此类颗粒的方法。
西甲硅油已被用于治疗肠道不适、压力、饱满和胀气。它通常以液体或固体形式单独地施用或者与抗酸剂或止泻剂诸如洛哌丁胺组合施用。
通常，为了将西甲硅油掺入到固体制剂中，其必须首先被吸附到合适的载体或底物上。已经存在与该问题相关的若干发明，底物材料从多糖到无机材料(诸如磷酸钙或金属硅酸盐)不等。多糖方法的局限性在于受限的负载容量，即吸附到底物上的西甲硅油的稳定浓度位于20％至25％的范围内，这意味着125mg剂量的西甲硅油需要500mg至625mg的西甲硅油/吸附物剂量。无机底物的缺点在于其不溶性和砂砾样口感。因此，用以生成固相西甲硅油粉末或粒料的这些方法不适用于某些递送形式，诸如口腔崩解片(ODT)或口腔分散粒料(ODG)。具有水溶性包衣的微胶囊化西甲硅油颗粒将解决现有方法的局限性，从而能够制备自由流动的西甲硅油粉末。
具有水溶性包衣的新型微胶囊化西甲硅油颗粒的主要有益效果在于其解决了现有方法的局限性，从而能够制备自由流动的西甲硅油粉末。包衣的附加有益效果包括在西甲硅油与其他材料诸如活性成分之间添加隔离层。然而，它不可经受典型的片剂压缩工艺，因为微胶囊化油颗粒将可能破裂。某些ODT制造工艺诸如烧结、冷冻干燥和3D打印不会使ODT成分暴露于过大的压力，因此能够实现用于制备包含速溶西甲硅油的ODT的新型溶液。类似地，通过这种方法将能够实现ODG制剂。
发明内容
本发明涉及微胶囊化西甲硅油颗粒，该微胶囊化西甲硅油颗粒包含：
西甲硅油和水溶性包衣，其中西甲硅油占颗粒的约50重量％。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(a)形成水性包衣溶液，(b)组合西甲硅油和水溶性包衣溶液并且形成乳液，以及(c)喷雾干燥乳液。
本发明还包括一种制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(a)制备西甲硅油颗粒；(b)制备包衣溶液；以及(c)用包衣溶液包被西甲硅油粒料。
本发明还包括一种制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(a)形成西甲硅油颗粒和水性胶体的复合凝聚体；(b)在约5的pH下将复合凝聚体冷却到凝胶温度，以将蛋白壳沉积在西甲硅油颗粒中的每个西甲硅油颗粒周围；(c)在约7的pH下将复合凝聚体进一步冷却到低于凝胶温度的交联温度以稳定蛋白壳；以及(d)在约pH 7下将酶添加到水中以用于使稳定的蛋白壳酶促交联，以形成微胶囊化西甲硅油颗粒。
具体实施方式
本发明涉及一种包含西甲硅油和水溶性包衣的微胶囊化西甲硅油颗粒，其中西甲硅油占颗粒的约50重量％。
西甲硅油可被口服摄入，并且通常用于缓解胃和/或肠道中的过量气体症状，诸如胃和/或肠道中的嗳气、胀气和压力。它通过使气泡破裂来起作用。
西甲硅油颗粒包含至少约50重量％的西甲硅油。在一个实施方案中，西甲硅油颗粒包含约50重量％至约99重量％的西甲硅油。在另一个实施方案中，西甲硅油颗粒包含约60重量％至约97重量％的西甲硅油。在另一个实施方案中，占颗粒的约70重量％至约95重量％。
另一种基本组分为水溶性包衣。合适的水溶性包衣包括例如明胶、果胶、水溶性材料、水溶性材料与水不溶性材料的组合、乳清分离蛋白、或它们的混合物。
合适的明胶包括但不限于源自特别鞣制牛皮的Croda
Figure BDA0002425304780000021
(45-85浓郁度(Bloom))或者源自牛皮、牛骨、猪皮、鱼的A型或B型。明胶以10重量％至60重量％，更优选地20重量％至50重量％，最优选地20重量％至35重量％的水平存在。
在某些实施方案中，包衣可为部分水溶性的或pH敏感的，使得其在口腔中不溶解，但在胃或肠道中被立即释放。例如，包衣可包含水不溶性材料诸如水不溶性聚合物的一部分。合适的水不溶性聚合物包括但不限于乙基纤维素、乙酸纤维素和聚甲基丙烯酸酯。合适的pH依赖性聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、紫胶、琥珀酸羟丙基纤维素、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物诸如以商品名EudragitL100出售的那些。
在一个实施方案中，未水解的明胶为优选的。
在另一个实施方案中，将包含约98％蛋白的乳清分离蛋白用作水溶性包衣。
另选地，将西甲硅油吸附在无水磷酸氢钙上，并且用水溶性包衣进一步包被。
在另一个实施方案中，水溶性包衣可包含溶胀性可溶蚀亲水材料和pH依赖性聚合物。
用于包衣中的溶胀性可溶蚀亲水材料的示例包括水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、水性胶体、粘土和胶凝淀粉。水溶胀性纤维素衍生物的示例包括羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基二醇的示例包括聚乙二醇。基于水溶性乙烯基的聚合物的示例包括聚乙烯醇、聚乙烯醇:聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括聚(环氧乙烷)。丙烯酸类聚合物的示例包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
用于包衣中的合适的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；天然树脂，诸如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶性乙酸酯衍生物，诸如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙醛二甲基乙酸纤维素；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，诸如例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，诸如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2(以商品名EUDRAGIT S购自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1(以商品名EUDRAGIT L购自Rohm Pharma GmbH)。
在另一个实施方案中，包衣可包含增塑剂或表面活性剂。合适的增塑剂包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油诸如蓖麻油。合适的表面活性剂包括聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠。增塑剂可占包衣的1重量％至30重量％。表面活性剂可占包衣的1％至20％。
本发明的西甲硅油颗粒可使用各种已知的处理方法来制备。例如，可利用喷雾干燥、流化床包衣或凝聚体处理技术来形成西甲硅油颗粒。
微胶囊化西甲硅油颗粒可用于各种应用中。例如，本发明的颗粒可包含在口服剂型中，诸如口腔崩解片，胶囊，压制片诸如咀嚼片、锭剂、口香糖或软糖形式。另选地，颗粒可包含在口腔溶解粒料中。
在一个实施方案中，制备包含微胶囊化西甲硅油的片剂，使得该片剂相对较软(例如，能够在口中崩解或被咀嚼)。在一个实施方案中，片剂的硬度优选地小于约3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如，小于约2kp/cm2，诸如小于约1kp/cm2)。硬度是本领域中用于描述径向断裂强度的术语，是通过常规的药物硬度测试设备，诸如Schleuniger硬度测试仪测量的。为了比较所有不同尺寸片剂的值，必须针对断裂面积将断裂强度归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时被称为“片剂拉伸强度”。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets，第2卷，第2版，MarcelDekker Inc.,1990，第213-217、327-329页。
用于本发明片剂的更优选硬度测试依靠质构分析仪TA-XT2i，其配有直径为7毫米的平面探头，并且设定来以克为单位测量和报告压缩力。探头以0.05毫米/秒移动至2毫米的穿入深度。记录最大压缩力。在一个实施方案中，根据本发明制备的片剂的记录的所测量的力小于10,000克(例如，小于约1000克，诸如小于约700克)。在一个实施方案中，根据本发明制备的片剂的记录的所测量的力在约100克至约6000克，诸如约100克至约1000克，诸如约75克至约700克)的范围内，其中偏差为±50克。在另一个实施方案中，片剂的记录的所测量的力小于700克。
任选地，其它成分可以包含在本发明的组合物或剂型中。
微胶囊化西甲硅油颗粒可与任何活性药物成分(“API”)进行组合。
例如，API可为止痛剂、抗炎剂、退热剂、抗组胺剂、减充血剂、镇咳剂和祛痰剂、肌肉松弛剂、兴奋剂、镇静剂、食欲抑制剂、麻醉剂、斯达汀、止泻剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂等等。更具体地，API可包括法莫替丁、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、洛哌丁胺和/或消旋卡多曲。
例如，助流剂也可包含在芯组合物中以有助于组合物的流动特性。合适的助流剂包括例如二氧化硅，诸如胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、它们的混合物等等。
在一个实施方案中，芯可包含约0.01重量％至约3重量％的助流剂。在另一个实施方案中，芯包含约0.05重量％至约2重量％的助流剂。在另一个实施方案中，芯包含约0.1重量％至约1重量％的助流剂。
可添加到组合物中的其他成分或组分包括但不限于超级崩解剂、润滑剂、芳香剂；可包括甜味剂诸如山梨醇、糖以及高强度甜味剂诸如三氯蔗糖、天冬甜素和糖精等等。
任何适合用于食品或药品中的着色剂均可用于本发明组合物中。典型的着色剂包括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料、以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜苷、以及它们的混合物。
相似地，组合物或固体剂型中可包含风味剂。添加到组合物中的风味剂的量将取决于所需口感特性。
微胶囊化西甲硅油颗粒的尺寸平均为约20微米至约400微米。优选地，尺寸为约50微米至约200微米。
微胶囊化西甲硅油颗粒可用于各种应用中，尤其是可用于药物中和抗药产品上。在本发明中，西甲硅油在微胶囊化或包被之前或之后可以各种形式存在。西甲硅油可作为纯油、作为与各种乳化材料混合的乳液存在，或被吸附到固体底物上。合适的乳化材料可包括但不限于乳化剂，诸如脂肪、脂质；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的微胶囊化西甲硅油颗粒可与其他组分一起压制以形成片剂或多层片剂的至少一层。在另一个实施方案中，可将微胶囊化西甲硅油颗粒沉积成胶囊形式。在另一个实施方案中，微胶囊化西甲硅油颗粒可用于从小袋直接施用。
可通过任何合适的工艺来制备微胶囊化西甲硅油颗粒。
在一个实施方案中，通过喷雾干燥来制备微胶囊化西甲硅油颗粒。该工艺包括以下步骤：(a)形成水性包衣溶液，(b)组合西甲硅油和水溶性包衣溶液并且形成乳液，以及(c)喷雾干燥乳液。任选地，可在喷雾干燥期间添加二氧化硅作为流动剂。在各种实施方案中，该工艺可包括将水溶性包衣溶液的pH调节至pH为7的步骤。任选地，也可将有机溶剂添加到喷雾干燥溶液中。合适的有机溶剂可包括乙醇、异丙醇或丙酮。
在另一个实施方案中，通过喷雾凝结来制备微胶囊化西甲硅油颗粒。该工艺包括以下步骤：(a)熔融合适的蜡、脂质或蜡的组合；(b)组合西甲硅油并且混合；以及(c)在将使颗粒固化的温度下对颗粒喷雾，以及(d)收集微胶囊化颗粒。
也可使用流化床来制备微胶囊化西甲硅油颗粒。该工艺包括以下步骤：(a)制备西甲硅油粒料；(b)制备包衣溶液；以及用包衣溶液包被西甲硅油粒料。
另选地，可通过凝聚来制备微胶囊化西甲硅油颗粒。在一个实施方案中，复合凝聚工艺包括以下步骤：(a)形成西甲硅油颗粒和水性胶体的复合凝聚体；(b)在约5的pH下将复合凝聚体冷却到凝胶温度，以将蛋白壳沉积在西甲硅油颗粒中的每个西甲硅油颗粒周围；(c)在约7的pH下将复合凝聚体进一步冷却到低于凝胶温度的交联温度以稳定蛋白壳；以及(d)在约pH 7下将酶添加到水中以用于使稳定的蛋白壳酶促交联，以形成稳定的蛋白胶囊化西甲硅油颗粒。在另一个实施方案中，利用简单的凝聚工艺或相分离凝聚工艺。简单的凝聚工艺涉及将第一聚合物(包衣剂)添加到有机溶剂中。然后将西甲硅油分散在第二有机溶剂中，随后将其添加到包含聚合物的第一有机溶剂中。沉淀物随后被过滤、收集并且干燥为带包衣的颗粒。
提供以下实施例来进一步说明本发明的组合物和方法。应当理解，本发明并不限于所描述的实施例。
实施例1
实施例1：利用喷雾干燥工艺和明胶制备胶囊化西甲硅油
表1
组分 批w/w(g)
西甲硅油 3000
未水解的明胶 1500
水(干燥后被除去) 6000
Syloid 74<sup>2</sup> 31.5
总计 10531.5(4531.5g固体)
2可从W.R.Grace and Company商购获得
部分A：工序
1.将水添加到合适尺寸(2L)的容器中并且加热到60℃。
2.将明胶分散到热水中同时混合，继续进行直到溶解。
3.将西甲硅油添加到溶液中并且乳化。
4.在Niro Utility喷雾干燥器中喷雾干燥溶液。
5.将Syloid(二氧化硅)添加到喷雾室中。
6.收集胶囊化西甲硅油颗粒。
实施例2：包含胶囊化西甲硅油的口腔崩解片的制造
使用得自实施例1的胶囊化西甲硅油粒料来制备以下片剂。西甲硅油的剂量相当于125mg的西甲硅油。
表2列出了制造口腔崩解片所需的粉末共混物中的组分。
使得自表2的三氯蔗糖、风味剂、聚乙二醇和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表2中的剩余材料翻滚共混。
片剂活化工艺的描述
将得自表2的粉末共混物的一部分置于电绝缘的特氟隆(Teflon)或陶瓷冲模台板中，该冲模台板具有大约1.1英寸直径和0.175英寸厚的成形腔。然后将粉末共混物在上下金属成形工具之间夯实成适形于成形工具表面的坯。夯实压力通常为介于10psi和大约100psi之间的压力。然后将成形工具、冲模台板和片剂坯置于使用COSMOS型号C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)RF发生器的RF加热单元的上RF电极和下RF电极之间，该RF发生器具有4KW的输出功率和27MHz的频率)。使上RF电极与上成形工具接触，并且使下RF电极与下成形工具接触。给RF加热单元供电5秒。冷却之后，使用下成形工具将所得片剂随后从冲模台板弹出。
表2：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 246.81 246.81
胶囊化西甲硅油(66％效能) 189.39 189.39
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 51.43 51.43
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 105.00 105.00
橙味风味剂 1.71 1.71
三氯蔗糖USP 1.37 1.37
无水柠檬酸USP 4.29 4.29
总计 600.00 600.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例3：通过流化床包衣的西甲硅油粒料的胶囊化
部分A：使用无水磷酸氢钙的吸附的西甲硅油粒料
1)将700g的颗粒状无水磷酸氢钙(Emcompress.RTM.Anhydrous,Mendell,Paterson,N.J.)添加到Kitchen Aid混合器的混合钵中。
2)在低速下混合的同时，在5分钟的时间段内添加200gm的西甲硅油USP。
3)在低速下继续混合附加的5分钟。
4)添加7.5gm的二氧化硅并且混合附加的5分钟。
该中间体为不具有大附聚物的自由流动的颗粒。
部分B：包衣溶液和西甲硅油粒料的聚合物包衣的制备：
1)将1572g的丙酮添加到合适的混合容器(5L不锈钢容器)中
2)在缓慢混合的同时，在5分钟内添加203.6g的乙酸纤维素(CA298-10，38％乙酰基含量)和10.7g
Figure BDA0002425304780000081
E-100，并且混合直到溶解。乙酸纤维素与
Figure BDA0002425304780000091
E100的比率为95：5。最终溶液固体百分比为12％。
3)将得自部分A的500g的西甲硅油粒料添加到Glatt GPGC 1/3中。用得自步骤2的包衣溶液以大约5克/分钟至8克/分钟的速率包被颗粒，直到获得包含10重量％的聚合物包衣的经包被的药物颗粒。
实施例4：包含胶囊化西甲硅油的口腔崩解片的制造(通过流化床干燥)
使用实施例3中的经包被的西甲硅油粒料来制备以下片剂。剂量相当于62.5mg的西甲硅油。
包含表3的成分的用于口腔崩解片的粉末共混物制造如下。使得自表3中的配方的三氯蔗糖、风味剂、聚乙二醇和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表3中的剩余材料翻滚共混。将粉末共混物置于上侧组和下侧组的1/2英寸的平面成形工具中，夯实，并且如实施例2中所述用RF能量活化大约2分钟，以形成口腔崩解片。然后从模头移除所得片剂。
表3：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 193.25 193.25
胶囊化西甲硅油(19.8％效能) 315.65 315.65
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 60.00 60.00
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 122.5 122.5
橙味风味剂 2.00 2.00
三氯蔗糖USP 1.60 1.60
无水柠檬酸USP 5.00 5.00
总计 700.00 700.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例5：使用乳清分离蛋白的西甲硅油粒料的喷雾干燥制备
表4：使用乳清分离蛋白的用于西甲硅油粒料的材料
批# 批w/w(g)
西甲硅油 2750
乳清分离蛋白<sup>1</sup>(98％蛋白) 100
水(干燥后被除去) 10000
Syloid 74<sup>2</sup> 32.0
总计 12882.0(干燥后2882.0g固体)
1可从Bipro Davisco Foods International商购获得
2可从W.R.Grace and Company商购获得
部分A：用于制备胶囊化西甲硅油的工序(使用表4中的配方)
西甲硅油乳液和使用喷雾干燥的颗粒制备
1.在20℃下将水添加到合适尺寸(20L)的容器中。
2.将乳清分离蛋白分散到热水中，同时混合直到溶解。使用0.1m NaOH/HCl将pH调节至7.0。
3.在混合和乳化的同时，将西甲硅油缓慢地添加到溶液中(在5分钟时间间段内)。
4.使用2级匀化器匀化乳液。
5.使乳清蛋白-西甲硅油乳液通过保持在82℃的板式换热器，以促进交联。
6.在Niro Utility喷雾干燥器中喷雾干燥溶液。
7.将Syloid(二氧化硅)添加到喷雾室中。
8.收集胶囊化西甲硅油颗粒。
实施例6：包含西甲硅油粒料的口腔崩解片的制造(使用乳清分离蛋白)
使用实施例5中的经包被的西甲硅油颗粒来制备以下片剂。剂量相当于125mg的西甲硅油。
包含表5的成分的用于口腔崩解片的粉末共混物制造如下。使得自表5中的配方的三氯蔗糖、风味剂、聚乙二醇和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表5中的剩余材料翻滚共混。将粉末共混物置于上侧组和下侧组的1/2英寸的平面成形工具中，夯实，并且如实施例2中所述用RF能量活化大约2分钟以形成口腔崩解片，并且随后从模头移除。
表5：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 229.48 229.48
胶囊化西甲硅油(约95％效能) 131.57 131.57
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 42.85 42.85
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 87.50 87.50
橙味风味剂 2.00 2.00
三氯蔗糖USP 1.60 1.60
无水柠檬酸USP 5.00 5.00
总计 500.00 500.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例7：通过凝聚制备西甲硅油微胶囊
部分A：通过凝聚制备西甲硅油微胶囊的工序
1.将去离子水添加到合适尺寸(20L)的容器中，并且加热到50℃。
2.添加18.70g的羧甲基纤维素和1.86g的阿拉伯树胶粉末，同时混合直到溶解。
3.将得自步骤2的混合物冷却到35℃至40℃。
4.混合1863.1g的明胶250浓郁度A型与1678g的去离子水，直到完全溶解。
5.将得自步骤4的明胶溶液冷却到35℃至40℃，并且添加到得自步骤3的阿拉伯树胶混合物中。
6.在5500g的去离子水中制备50w/w氢氧化钠的溶液，并且在合适的容器中加热到35℃至40℃。
7.在5500g的去离子水中制备50w/w柠檬酸的溶液，并且在合适的容器中加热到35℃至40℃。
8.将1491g的西甲硅油添加到得自步骤5的组合的明胶和阿拉伯树胶溶液中，并且混合直到液滴为约100微米至300微米。
9.将溶液的pH调节至介于5.0和5.6之间。
10.将组合的溶液以1℃/5分钟的速率冷却到25℃，并且然后冷却到10℃，并且利用氢氧化钠调节至pH为7.0。
11.缓慢地添加2.33g的转谷氨酰胺酶，并且在10℃下搅拌16小时。
12.利用50％的柠檬酸将批料调节至pH为2.75，并且混合30分钟。
13.过滤，移除并且尝试在60℃烘箱中干燥胶囊10小时。
实施例8：含有西甲硅油微胶囊的口腔崩解片的制造(通过凝聚)
使用实施例7中的经包被的西甲硅油微胶囊来制备以下片剂。剂量相当于62.5mg的西甲硅油。
包含表6的成分的用于口腔崩解片的粉末共混物制造如下。使得自表6中的配方的三氯蔗糖、黄色着色剂、风味剂、聚乙二醇和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表6中的剩余材料翻滚共混。将粉末共混物置于上侧组和下侧组的1/2英寸的平面成形工具中，夯实，并且如实施例2中所述用RF能量活化大约2分钟以形成口腔崩解片，并且随后从模头移除。
表6：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 294.15 294.15
胶囊化西甲硅油(约44％效能) 142.05 142.05
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 51.43 51.43
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 105.00 105.00
橙味风味剂 1.71 1.71
三氯蔗糖USP 1.37 1.37
无水柠檬酸USP 4.29 4.29
总计 600.00 600.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例9：包含胶囊化西甲硅油和洛哌丁胺的口腔崩解片的制造
也使用实施例1中的胶囊化西甲硅油粒料来制备以下片剂。西甲硅油的剂量相当于125mg的西甲硅油。片剂还包含具有2mg剂量的盐酸洛哌丁胺。
包含表2的成分的用于口腔崩解片的粉末共混物制造如下。使得自表7中的配方的三氯蔗糖、风味剂、聚乙二醇、盐酸洛哌丁胺和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表7中的剩余材料翻滚共混。将粉末共混物置于上侧组和下侧组的1/2英寸的平面成形工具中，夯实，并且如实施例2中所述用RF能量活化大约2分钟以形成口腔崩解片，并且随后从模头移除。
表7：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 244.81 244.81
胶囊化西甲硅油(66％效能) 189.39 189.39
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 51.43 51.43
盐酸洛哌丁胺 2.00 2.00
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 105.00 105.00
橙味风味剂 1.71 1.71
三氯蔗糖USP 1.37 1.37
无水柠檬酸USP 4.29 4.29
总计 600.00 600.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例10：在异麦芽中胶囊化的西甲硅油的制备
部分A：用于制备西甲硅油胶囊化粒料的工序
将200g的异麦芽在不锈钢容器中加热到大约166℃至170℃。在混合的同时，将大约400g的西甲硅油分散到异麦芽中。然后使熔融混合物通过(挤出穿过)40目筛网，并且将其使用金属刮刀手动地切成单独的粒料。所得粒料包含大约66.7％的西甲硅油。
实施例11：利用喷雾干燥工艺和聚合物(乙基纤维素)制备胶囊化西甲硅油
表8：使用乙基纤维素的胶囊化工序
Figure BDA0002425304780000131
Figure BDA0002425304780000141
2可以Ethocel从Dow Corporation商购获得
部分A：用于制备胶囊化西甲硅油的工序(使用得自表8的配方)
1.将乙醇添加到合适尺寸(2L)的容器中。
2.将乙基纤维素和柠檬酸三乙酯添加到乙醇中，同时混合直到完全溶解。
3.将西甲硅油添加到溶液中并且乳化。
4.在Niro Utility喷雾干燥器中喷雾干燥溶液。
5.将Syloid(二氧化硅)添加到喷雾室中。
6.收集胶囊化西甲硅油颗粒。
实施例12：包含胶囊化西甲硅油的口腔崩解片的制造
使用实施例11中的胶囊化西甲硅油粒料，利用实施例2中的片剂工艺来制备以下片剂。西甲硅油的剂量相当于125mg的西甲硅油。
包含表9的成分的用于口腔崩解片的粉末共混物制造如下。使得自表2中的配方的三氯蔗糖、风味剂、聚乙二醇和麦芽糖糊精通过20目筛网。将过筛的材料置于500cc塑料瓶中并且与表9中的剩余材料翻滚共混。将粉末共混物置于上侧组和下侧组的1/2英寸的平面成形工具中，夯实，并且使用实施例2中所述的活化工艺用射频(RF)能量活化大约2分钟以形成口腔崩解片，并且随后从模头移除。
表9：包含西甲硅油的粉末共混物配方
<u>成分</u> <u>克/批</u> <u>毫克/片</u>
一水右旋糖 255.94 255.94
胶囊化西甲硅油(69.5％效能) 179.86 179.86
聚乙二醇8000<sup>1</sup> 51.43 51.43
麦芽糖糊精<sup>2</sup> 105.00 105.00
橙味风味剂 1.71 1.71
三氯蔗糖USP 1.37 1.37
无水柠檬酸USP 4.29 4.29
总计 600.00 600.00
1可从Clariant PF(Rothausstr,Switzerland)商购获得
2可从National Starch(Bridgewater,NJ)商购获得
实施例13：用于西甲硅油粉末的润湿性方法
配方：
西甲硅油LV 150.0g
NEUSILIN US2 175.0g
硬脂酸6.75g
将Neusilin粉末置于低速的行星式混合器中，并且逐渐地添加西甲硅油液体直到均匀。将一克材料在Natoli手压机(11/16英寸的圆形平面模具)上压制成3.6kp的平均硬度以用于每个“料块”或片剂。压制大约100个片剂，并且留出剩余的粉末共混物(未经包被的粉末以供分析)。使用玻璃研钵和研杵将片剂研磨成粒料，并且使用VFC微型流化床用包含羟乙基纤维素、甘油和柠檬酸钠的水溶液进行包被，该VFC微型流化床使用以下目标参数：70C至80C的入口温度；50-110LPM、12psi喷雾雾化和大约1g/min的空气流。包衣水平为包衣溶液的每种组分的1重量％。
1.将小塑料盖倒置，并且用作样本夹持器，并且用测试粉末进行过量填充，并且然后小心地放平以提供连续的平坦粉末床。
2.塑料USP滴管填充有纯化水，并且使用夹具和环架竖直地置于表面上方。
3.正对放平表面水平地放置具有宏特征的相机(Samsung SPH-L710(S3))。
4.挤压滴管以允许将单滴固定体积(USP小滴)滴到测试表面上，并且拍摄照片。
5.通过使用photoshop对表面上的液滴的水平和竖直方向上的像素进行仔细计数来分析照片。(水平边上的高度用于计算接触角)。
Tanθ＝(高度(像素))/(水平边(像素))
经浆化/包被的材料相比于未经包被的材料具有增加的润湿性(38.6对42.8)，由此指示疏水性西甲硅油在被包被时不太可用于与水接触。
虽然上文已参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利以及其它出版物均全文以引用方式并入。

Claims (23)

1.微胶囊化西甲硅油颗粒，包含：
西甲硅油和水溶性包衣，
其中所述西甲硅油占所述颗粒的至少约50重量％。
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述水溶性包衣为明胶、无水磷酸氢钙、乳清分离蛋白、或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的颗粒，其中所述明胶为未水解的明胶。
4.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述颗粒通过喷雾干燥、流化床包衣或凝聚来制备。
5.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述颗粒包含约60重量％至约97重量％的西甲硅油。
6.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述颗粒为约50微米至约200微米。
7.一种口腔崩解片，包含根据权利要求1所述的颗粒。
8.口腔溶解粒料，包含根据权利要求1所述的颗粒。
9.一种用于制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，包括以下步骤：
(a)形成水性包衣溶液，
(b)组合西甲硅油和水溶性包衣溶液并且形成乳液，以及
(c)喷雾干燥所述乳液。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水溶性包衣为明胶或乳清分离蛋白。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述明胶为未水解的。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述明胶含量为20％至35％。
13.根据权利要求9所述的方法，还包括将所述水溶性包衣溶液的pH调节至pH为7的步骤。
14.根据权利要求9所述的方法，其中在喷雾干燥期间添加二氧化硅。
15.一种口服剂型，包含根据权利要求9所述的颗粒。
16.一种制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，包括以下步骤：
(a)制备西甲硅油粒料；
(b)制备包衣溶液；以及
(c)用所述包衣溶液包被所述西甲硅油粒料。
17.根据权利要求16所述的方法，其中西甲硅油粒料制剂包含西甲硅油、无水磷酸氢钙和二氧化硅。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述包衣溶液包含丙酮和乙酸纤维素。
19.一种口服剂型，包含根据权利要求16所述的颗粒。
20.一种制备微胶囊化西甲硅油颗粒的方法，包括：
(a)形成西甲硅油颗粒和水性胶体的复合凝聚体；
(b)在约5的pH下将所述复合凝聚体冷却到凝胶温度，以将蛋白壳沉积在所述西甲硅油颗粒中的每个西甲硅油颗粒周围；
(c)在约7的pH下将所述复合凝聚体进一步冷却到低于所述凝胶温度的交联温度以稳定所述蛋白壳；以及
(d)在约pH 7下将酶添加到水中以用于使所述稳定的蛋白壳酶促交联，以形成微胶囊化西甲硅油颗粒。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述微胶囊化西甲硅油颗粒为约50微米至约200微米。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述复合凝聚体由两种带相反电荷的胶体的乳液形成。
23.一种口服剂型，包含根据权利要求20所述的颗粒。
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