KR102648960B1 - 고체 시메티콘 입자 및 이의 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시메티콘 및 수용성 코팅을 함유하는 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자에 관한 것이며, 여기서 시메티콘은 입자의 약 50 중량%이다.

Description

고체 시메티콘 입자 및 이의 투여 형태
본 발명은 신규한 고체 시메티콘 입자 및 그러한 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
시메티콘은 장 불편감, 압박감(pressure), 더부룩함(fullness), 및 팽만감(bloating)을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 이는 전형적으로 단독으로 또는 로페라미드와 같은 제산제 또는 지사제와 조합하여 액체 또는 고체 형태로 투여된다.
전형적으로, 시메티콘을 고체 제형 내에 혼입시키기 위해서는, 먼저 적합한 담체 또는 기재(substrate) 상에 흡착시켜야 한다. 이러한 문제점과 관련된 몇몇 발명이 있었으며, 기재 재료는 다당류에서 무기 재료, 예를 들어 인산칼슘 또는 메탈로실리케이트에 이르기까지 다양하다. 다당류 접근법의 한계는 제한된 로딩 용량, 즉, 기재 상에 흡착된 시메티콘의 안정한 농도가 20 내지 25%의 범위 내에 있다는 것인데, 이는 125 mg 용량의 시메티콘에 대해 500 내지 625 mg의 시메티콘/흡착제 용량을 의미한다. 무기 기재의 단점은 그의 불용성 및 모래 같은 식감(gritty mouthfeel)이다. 따라서, 고체상 시메티콘 분말 또는 과립을 생성하는 이들 접근법은 구강 붕해 정제(orally disintegrating tablet; ODT) 또는 구강 분산성 과립(orally dispersible granule; ODG)과 같은 소정의 전달 방식에는 적합하지 않다. 수용성 코팅을 갖는 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 자유 유동 시메티콘 분말을 생성하기 위한 기존의 접근법의 한계를 다룰 것이다.
수용성 코팅을 갖는 신규한 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 주요 이점은 자유 유동 시메티콘 분말을 생성하기 위한 기존의 접근법의 한계를 다룬다는 점이다. 코팅의 추가적인 이점은 시메티콘과 다른 재료, 예를 들어 활성 성분 사이에 분리층을 추가하는 것을 포함한다. 그러나, 마이크로캡슐화된 오일 입자는 파열되기 쉽기 때문에 전형적인 정제 압축 공정을 견뎌내지 못할 수 있다. 소결, 동결 건조 및 3D 인쇄와 같은 소정의 ODT 제조 공정은 ODT 성분을 과도한 압력에 노출시키지 않으므로, 신규한 용액으로 신속 용해 시메티콘 함유 ODT를 제조하는 것을 가능하게 할 수 있다. 유사하게, ODG 제형이 이러한 접근법에 의해 가능해질 것이다.
본 발명은 시메티콘 및 수용성 코팅을 함유하는 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자에 관한 것이며, 여기서 시메티콘은 입자의 약 50 중량%이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 (a) 수용성 코팅 용액을 형성하는 단계, (b) 시메티콘과 수용성 코팅 용액을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계, 및 (c) 에멀젼을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (a) 시메티콘 과립을 제조하는 단계, (b) 코팅 용액을 제조하는 단계; 및 (c) 시메티콘 과립을 코팅 용액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법을 또한 포함한다.
본 발명은 (a) 시메티콘 입자와 하이드로콜로이드의 복합 코아세르베이트를 형성하는 단계; (b) 복합 코아세르베이트를 약 pH 5에서 겔 온도로 냉각시켜, 시메티콘 입자들의 각각의 둘레에 단백질 쉘(shell)을 침착시키는 단계; (c) 복합 코아세르베이트를 약 pH 7에서 겔 온도 미만의 가교결합 온도로 추가로 냉각시켜, 단백질 쉘을 안정화시키는 단계; 및 (d) 안정화된 단백질 쉘을 약 pH 7에서 효소적으로 가교결합시키기 위해 물에 효소를 첨가하여, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법을 또한 포함한다.
본 발명은 시메티콘 및 수용성 코팅을 함유하는 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자에 관한 것이며, 여기서 시메티콘은 입자의 약 50 중량%이다.
시메티콘은 경구 섭취될 수 있으며, 전형적으로 위 및/또는 장에서의 트림, 팽만감 및 압박감과 같은 과잉 가스의 증상을 완화하는 데 사용된다. 이는 가스 버블을 파괴함으로써 작용한다.
시메티콘 입자는 약 50 중량% 이상이 시메티콘이다. 일 실시 형태에서, 시메티콘 입자는 약 50 중량% 내지 약 99 중량%가 시메티콘이다. 다른 실시 형태에서, 시메티콘 입자는 약 60 중량% 내지 약 97 중량%가 시메티콘이다. 또 다른 실시 형태에서, 입자의 약 70 중량% 내지 약 95 중량%이다.
다른 필수 성분은 수용성 코팅이다. 적합한 수용성 코팅에는, 예를 들어 젤라틴, 펙틴, 수용성 재료, 수용성 재료와 수불용성 재료의 조합, 유청 단백질 단리물 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 젤라틴에는, 특수 무두질된 쇠가죽으로부터 유도된 크로다(Croda) SPA(등록상표)(45 내지 85 블룸(Bloom)), 또는 소 피부, 소 뼈, 돼지 피부, 어류로부터 유래된 타입 A 또는 타입 B가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 젤라틴은 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 35 중량%의 수준으로 존재한다.
소정 실시 형태에서, 코팅은 부분적으로 수용성 또는 pH 감응성일 수 있어서, 구강 내에서 용해되지 않고 위 또는 장 내에서 즉시 방출된다. 예를 들어, 코팅은 수불용성 중합체와 같은 수불용성 재료의 부분을 포함할 수 있다. 적합한 수불용성 중합체에는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 폴리메타크릴레이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 pH 의존성 중합체에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드로시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셸락(shellac), 하이드록시프로필셀룰로오스 석시네이트, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 공중합체, 예를 들어 상표명 유드래짓(Eudragit) L100으로 판매되는 것이 포함된다.
일 실시 형태에서, 비가수분해되는 젤라틴이 바람직하다.
다른 실시 형태에서, 약 98%의 단백질을 함유하는 유청 단백질 단리물이 수용성 코팅으로서 이용된다.
대안적으로, 시메티콘은 무수 이염기성 인산칼슘 상에 흡착되고 수용성 코팅으로 추가로 코팅된다.
다른 실시 형태에서, 수용성 코팅은 팽윤성 침식성 친수성 재료, 및 pH 의존성 중합체를 포함할 수 있다.
코팅에 사용하기 위한 팽윤성 침식성 친수성 재료의 예에는 수 팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 및 젤화 전분이 포함된다. 수 팽창성 셀룰로오스 유도체의 예에는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시아이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스가 포함된다. 폴리알킬렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수용성 비닐계 중합체의 예에는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올:폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예에는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 아크릴 중합체의 예에는 포타슘 메타크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 고분자량의 가교결합된 아크릴산 단일중합체 및 공중합체가 포함된다.
코팅에 사용하기에 적합한 pH-의존성 중합체에는 장용 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들어 셸락 및 제인(zein); 장용 아세테이트 유도체, 예를 들어 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 아세트알데하이드 다이메틸셀룰로오스 아세테이트; 및 장용 아크릴레이트 유도체, 예를 들어 폴리메타크릴레이트계 중합체, 예를 들어 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2(롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)로부터 상표명 유드래짓 S로 입수가능함) 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1(롬 파마 게엠베하로부터 상표명 유드래짓 L로 입수가능함)이 포함된다.
다른 실시 형태에서, 코팅은 가소제 또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제에는, 예를 들어 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 세베케이트, 트라이에틸 시트레이트, 식물유, 예를 들어 피마자유가 포함된다. 적합한 계면활성제에는 폴리소르베이트-80, 소듐 라우릴 설페이트 및 다이옥틸-소듐 설포석시네이트가 포함된다. 가소제는 코팅의 1 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 계면활성제는 코팅의 1 내지 20%로 포함될 수 있다.
본 발명의 시메티콘 입자는 다양한 공지된 처리 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 분무 건조, 유동층 코팅(fluid bed coating), 또는 코아세르베이션(coacervation) 처리 기술이 시메티콘 입자를 형성하는 데 이용될 수 있다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 다양한 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 입자는 경구 투여 형태, 예를 들어 구강 붕해 정제, 캡슐, 압축 정제, 예를 들어 저작성(chewable) 정제 로젠지(lozenge), 츄잉 검 또는 구미(gummy) 형태 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 입자는 구강 용해 과립(orally dissolving granule) 내에 포함될 수 있다.
일 실시 형태에서, 캡슐화된 시메티콘을 함유하는 정제는 정제가 비교적 연질이도록(예를 들어, 입안에서 붕해되거나 씹힐 수 있도록) 제조된다. 일 실시 형태에서, 정제의 경도는 바람직하게는 약 3 킬로폰드/제곱센티미터(kp/㎠) 미만(예를 들어 약 2 kp/㎠ 미만, 예를 들어 약 1 kp/㎠ 미만)이다. 경도는 통상적인 약학적 경도 시험 장비, 예를 들어 슐로이니거 경도 시험기(Schleuniger Hardness Tester)에 의해 측정된 바와 같은 직경 파괴 강도를 기술하는 데 당업계에서 사용되는 용어이다. 여러 크기의 정제에 걸친 값들을 비교하기 위해, 파괴 강도는 파괴 면적에 대해 정규화되어야 한다. kp/㎠로 표현된 이러한 정규화된 값은 때때로 당업계에서 정제 인장 강도로 지칭된다. 정제 경도 시험의 개괄적인 논의는 문헌[Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets, Volume 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329]에서 찾아진다.
본 발명의 정제의 경도에 대한 더 바람직한 시험은, 7 밀리미터 직경의 평면형(flat faced) 프로브를 장착하고 압축력을 그램 단위로 측정 및 기록하도록 설정된 텍스처 분석기(Texture Analyzer) TA-XT2i에 의존한다. 프로브는 2 밀리미터의 침투 깊이까지 0.05 밀리미터/초로 이동한다. 최대 압축력이 기록된다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 10,000 그램 미만, 예를 들어 약 1000 그램 미만, 예를 들어 약 700 그램 미만이다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 약 100 그램 내지 약 6000 그램, 예를 들어 약 100 그램 내지 약 1000 그램, 예를 들어 약 75 그램 내지 약 700 그램의 범위이며 편차는 ±50 그램이다. 다른 실시 형태에서, 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 700 그램 미만이다.
선택적으로, 다른 성분이 본 발명의 조성물 또는 투여 형태에 포함될 수 있다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 임의의 활성 약학 성분("API")과 조합될 수 있다.
예를 들어, API는 진통제, 항염증제, 해열제, 항히스타민제, 울혈 완화제(decongestant), 기침 억제제 및 거담제, 근육 이완제, 각성제, 진정제, 식욕 억제제, 마취제, 스타틴, 지사제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 제산제 등을 위한 것일 수 있다. 더욱 구체적으로, API에는 파모티딘, 탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 로페라미드, 및/또는 라세카도트릴이 포함될 수 있다.
예를 들어, 조성물의 유동 특성에 도움을 주기 위해 활택제(glidant)가 또한 코어 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 활택제에는, 예를 들어, 이산화규소, 예를 들어 콜로이드성 실리카, 건식 실리카, 이들의 혼합물 등이 포함된다.
일 실시 형태에서, 코어는 약 0.01 내지 약 3 중량%의 활택제를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 코어는 약 0.05 내지 약 2 중량%의 활택제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 코어는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 활택제를 포함한다.
조성물에 첨가될 수 있는 다른 구성성분 또는 성분에는 초붕해제(superdisintegrant), 윤활제, 아로마; 감미제, 예를 들어 소르비톨, 당, 및 고강도 감미제, 예를 들어 수크랄로스, 아스파탐 및 사카린 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
식품 또는 약학 제품에서 사용하기에 적합한 임의의 착색제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 전형적인 착색제에는, 예를 들어 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D&C 레드 33, D&C 레드 22, D&C 레드 26, D&C 레드 28, D&C 옐로우 10, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 레드 3, FD&C 레드 40, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
유사하게는, 착향제가 조성물 또는 고체 투여 형태에 포함될 수 있다. 조성물에 첨가되는 착향제의 양은 원하는 맛 특성에 따라 달라질 것이다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 크기가 평균 약 20 마이크로미터 내지 약 400 마이크로미터이다. 바람직하게는, 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 다양한 응용에, 특히 약학 제품 및 일반 의약품(over the counter medicine) 제품에 유용하다. 본 발명에서, 시메티콘은 마이크로캡슐화 또는 코팅 시에 또는 그 전에 다양한 형태로 존재할 수 있다. 시메티콘은 순수한 오일로서 존재할 수 있거나, 다양한 유화 재료와 혼합된 에멀젼으로서 존재할 수 있거나, 또는 고체 기재 상에 흡착될 수 있다. 적합한 유화 재료에는 유화제, 예를 들어 지방, 지질; 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 정제를 형성하도록 또는 다층 정제의 적어도 하나의 층으로서 다른 성분들과 함께 압축될 수 있다. 다른 실시 형태에서 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 캡슐 형태로 침착될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 사셰(sachet)로부터의 직접 투여를 위해 사용될 수 있다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 임의의 적합한 공정에 의해 제조될 수 있다.
일 실시 형태에서, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 분무 건조에 의해 제조된다. 이 방법은 (a) 수용성 코팅 용액을 형성하는 단계, (b) 시메티콘과 수용성 코팅 용액을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계, 및 (c) 에멀젼을 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 선택적으로, 이산화규소는 분무 건조 동안 유동제로서 첨가될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 본 방법은 수용성 코팅 용액의 pH를 pH 7로 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 유기 용매가 또한 분무 건조 용액에 첨가될 수 있다. 적합한 유기 용매에는 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세톤이 포함될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 분무 응고(spray congealing)에 의해 제조된다. 이 방법은 (a) 적합한 왁스, 지질 또는 왁스들의 조합을 용융시키는 단계; (b) 시메티콘을 조합하고 혼합하는 단계; 및 (c) 입자를 고화시킬 온도에서 미립자를 분무하는 단계 및 (d) 마이크로캡슐화된 입자를 수집하는 단계를 포함한다.
마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 또한 유동층을 사용하여 제조될 수 있다. 이 방법은 (a) 시메티콘 과립을 제조하는 단계; (b) 코팅 용액을 제조하는 단계; 및 시메티콘 과립을 코팅 용액으로 코팅하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 코아세르베이션에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 복합 코아세르베이션 공정은 (a) 시메티콘 입자와 하이드로콜로이드의 복합 코아세르베이트를 형성하는 단계; (b) 복합 코아세르베이트를 약 pH 5에서 겔 온도로 냉각시켜, 시메티콘 입자들의 각각의 둘레에 단백질 쉘을 침착시키는 단계; (c) 복합 코아세르베이트를 약 pH 7에서 겔 온도 미만의 가교결합 온도로 추가로 냉각시켜, 단백질 쉘을 안정화시키는 단계; 및 (d) 안정화된 단백질 쉘을 약 pH 7에서 효소적으로 가교결합시키기 위해 물에 효소를 첨가하여, 안정한 단백질-캡슐화된 시메티콘 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 단순 또는 상분리 코아세르베이션 공정이 이용된다. 간단한 코아세르베이션 공정은 제1 중합체(코팅제)를 유기 용매에 첨가하는 것을 포함한다. 이어서, 시메티콘을 제2 유기 용매 중에 분산시키고, 이어서 이를 중합체를 함유하는 제1 유기 용매에 첨가한다. 이어서, 침전물을 여과하고, 수집하고, 코팅된 입자로서 건조시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 추가로 예시하기 위하여 제공된다. 본 발명은 기재된 실시예에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예 1
실시예 1: 분무 건조 공정 및 젤라틴을 이용한 캡슐화된 시메티콘의 제조
[표 1]
파트 A: 절차
1. 적합한 크기(2 L)의 용기에 물을 첨가하고 60℃로 가열한다.
2. 혼합하면서 젤라틴을 뜨거운 물 중에 분산시키고, 용해될 때까지 계속한다.
3. 시메티콘을 용액에 첨가하고 유화시킨다.
4. 니로 유틸리티 분무 건조기(Niro Utility Spray Drier)에서 용액을 분무 건조시킨다.
5. 실로이드(이산화규소)를 분무 챔버에 첨가한다.
6. 캡슐화된 시메티콘 입자를 수집한다.
실시예 2: 캡슐화된 시메티콘을 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
실시예 1로부터의 캡슐화된 시메티콘 과립을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 시메티콘의 용량은 125 mg의 시메티콘과 동등하다.
표 2는 구강 붕해 정제를 제조하는 데 필요한 분말 블렌드 내의 성분들을 열거한다.
표 2로부터의 수크랄로스, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된(sieved) 재료를 표 2의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다.
정제 활성화 공정의 설명
표 2로부터의 분말 블렌드의 일부를, 대략 1.1 인치 직경 및 0.175 인치 두께인 성형 공동을 갖는 전기 절연성 테플론(Teflon) 또는 세라믹 다이 플래튼(die platen) 내에 넣는다. 이어서, 분말 블렌드를 상부 및 하부 금속 성형 공구들 사이에서 성형 공구의 표면에 일치하는 형상으로 탬핑한다(tamped). 탬핑 압력은 전형적으로 10 내지 대략 100 psi의 압력이다. 이어서 성형 공구, 다이 플래튼 및 정제 형상물을 4 KW 파워, 27 ㎒ 주파수의 출력을 갖는 코스모스(COSMOS) 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션(Cosmos Electronic Machine Corporation)) RF 발생기를 사용하는 RF 가열 유닛의 상부 RF 전극과 하부 RF 전극 사이에 배치한다. 상부 RF 전극을 상부 성형 공구와 접촉시키고 하부 RF 전극을 하부 성형 공구와 접촉시킨다. RF 가열 유닛에 5초 동안 에너지를 공급한다. 냉각 후에, 생성된 정제를, 하부 성형 공구를 사용하여 다이 플래튼으로부터 빼낸다.
[표 2]
실시예 3: 유동층 코팅에 의한 시메티콘 과립의 캡슐화
파트 A: 무수 이염기성 인산칼슘을 사용한 흡착 시메티콘 과립
1) 700 g의 과립형 무수 이염기성 인산칼슘(엠콤프레스(Emcompress)(등록상표), 무수, 미국 뉴저지주 패터슨 소재의 멘델(Mendell))을 키친 에이드(Kitchen Aid) 혼합기의 혼합 보울에 첨가한다.
2) 저속으로 혼합하면서, 5분의 기간에 걸쳐 200 g의 시메티콘 USP를 첨가한다.
3) 추가 5분 동안 저속으로 혼합을 계속한다.
4) 7.5 g의 이산화규소를 첨가하고 추가로 5분 혼합한다.
이러한 중간체는 큰 응집체가 없는 자유 유동 과립화물이다.
파트 B: 코팅 용액의 제조 및 시메티콘 과립의 중합체 코팅:
1) 1572 g의 아세톤을 적합한 혼합 용기(5 L 스테인리스 강 용기)에 첨가한다.
2) 천천히 혼합하면서, 203.6 g의 셀룰로오스 아세테이트(CA298-10, 38% 아세틸 함량) 및 10.7 g의 유드래짓(등록상표) E-100을 5분에 걸쳐 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 셀룰로오스 아세테이트 대 유드래짓(등록상표) E100의 비는 95:5이다. 최종 용액 고형물 백분율은 12%이다.
3) 파트 A로부터의 500 g의 시메티콘 과립을 글라트(Glatt) GPGC 1/3에 첨가한다. 10 중량%의 중합체 코팅을 함유하는 코팅된 약물 입자가 얻어질 때까지, 대략 5 내지 8 g/분의 속도로 과립을 단계 2의 코팅 용액으로 코팅한다.
실시예 4: (유동층 건조에 의한) 캡슐화된 시메티콘을 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
실시예 3의 코팅된 시메티콘 과립을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 용량은 62.5 mg의 시메티콘과 동등하다.
표 3의 성분들을 함유하는, 구강 붕해 정제를 위한 분말 블렌드를 다음과 같이 제조한다. 표 3의 제형(formula)으로부터의 수크랄로스, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된 재료를 표 3의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다. 분말 블렌드를 1/2 인치 평면형 성형 공구의 상부 및 하부 세트 내에 배치하고, 탬핑하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 RF 에너지로 대략 2분 동안 작동시켜 구강 붕해 정제를 형성한다. 이어서, 생성된 정제를 다이로부터 빼낸다.
[표 3]
실시예 5: 유청 단백질 단리물을 사용한 시메티콘 과립의 분무 건조 제조
[표 4]
파트 A: (표 4의 제형을 사용한) 캡슐화된 시메티콘의 제조 절차
분무 건조를 사용한 시메티콘 오일 에멀젼 및 미립자 제조
1. 20℃에서 적합한 크기(20 L)의 용기에 물을 첨가한다.
2. 용해될 때까지 혼합하면서 유청 단백질 단리물을 뜨거운 물 중에 분산시킨다. 0.1 m NaOH/HCl을 사용하여 pH를 7.0으로 조정한다.
3. 혼합 및 유화시키면서 (5분의 기간에 걸쳐) 용액에 시메티콘을 천천히 첨가한다.
4. 2단계 균질화기를 사용하여 에멀젼을 균질화한다.
5. 82℃로 유지된 플레이트 열 교환기를 통해 유청 단백질-시메티콘 에멀젼을 통과시켜 가교결합을 촉진한다.
6. 니로 유틸리티 분무 건조기에서 용액을 분무 건조시킨다.
7. 실로이드(이산화규소)를 분무 챔버에 첨가한다.
8. 캡슐화된 시메티콘 입자를 수집한다.
실시예 6: (유청 단백질 단리물을 사용한) 시메티콘 과립을 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
실시예 5의 코팅된 시메티콘 과립을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 용량은 125 mg의 시메티콘과 동등하다.
표 5의 성분들을 함유하는, 구강 붕해 정제를 위한 분말 블렌드를 다음과 같이 제조한다. 표 5의 제형으로부터의 수크랄로스, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된 재료를 표 5의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다. 분말 블렌드를 1/2 인치 평면형 성형 공구의 상부 및 하부 세트 내에 배치하고, 탬핑하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 RF 에너지로 대략 2분 동안 작동시켜 구강 붕해 정제를 형성하고, 후속하여 다이로부터 빼낸다.
[표 5]
실시예 7: 코아세르베이션에 의한 시메티콘 마이크로캡슐의 제조
파트 A: 코아세르베이션에 의한 시메티콘 마이크로캡슐의 제조 절차
1. 탈이온수를 적합한 크기(20 L)의 용기에 첨가하고 50℃로 가열한다.
2. 용해될 때까지 혼합하면서 18.70 g의 카르복시메틸셀룰로오스 및 1.86 g의 아라비아 고무(Gum Arabic) 분말을 첨가한다.
3. 단계 2로부터의 혼합물을 35 내지 40℃로 냉각시킨다.
4. 1863.1 g의 젤라틴 250 블룸 타입 A와 1678 g의 탈이온수를 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
5. 단계 4로부터의 젤라틴 용액을 35 내지 40℃로 냉각시키고, 단계 3으로부터의 아라비아 고무 혼합물에 첨가한다.
6. 5500 g의 탈이온수 중 50 w/w 수산화나트륨의 용액을 제조하고 적합한 용기에서 35 내지 40℃로 가열한다.
7. 5500 g의 탈이온수 중 50 w/w 시트르산의 용액을 제조하고 적합한 용기에서 35 내지 40℃로 가열한다.
8. 단계 5로부터의 조합된 젤라틴 및 아라비아 고무 용액에 1491 g의 시메티콘을 첨가하고 액적이 약 100 내지 300 마이크로미터가 될 때까지 혼합한다.
9. 용액의 pH를 5.0 내지 5.6으로 조정한다.
10. 조합된 용액을 5분당 1℃의 속도로 25℃까지 냉각시키고, 이어서 10℃로 냉각시키고 수산화나트륨을 이용하여 pH 7.0으로 조정한다.
11. 2.33 g의 트랜스글루타마제를 천천히 첨가하고 10℃에서 16시간 동안 교반한다.
12. 50% 시트르산을 이용하여 배치를 pH 2.75로 조정하고 30분 동안 혼합한다.
13. 캡슐을 여과하고, 제거하고, 10시간 동안 오븐 내에서 60℃에서 건조시킨다.
실시예 8 : (코아세르베이션에 의한) 시메티콘 마이크로캡슐을 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
실시예 7의 코팅된 시메티콘 마이크로캡슐을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 용량은 62.5 mg의 시메티콘과 동등하다.
표 6의 성분들을 함유하는, 구강 붕해 정제를 위한 분말 블렌드를 다음과 같이 제조한다. 표 6의 제형으로부터의 수크랄로스, 황색 착색제, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된 재료를 표 6의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다. 분말 블렌드를 1/2 인치 평면형 성형 공구의 상부 및 하부 세트 내에 배치하고, 탬핑하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 RF 에너지로 대략 2분 동안 작동시켜 구강 붕해 정제를 형성하고, 후속하여 다이로부터 빼낸다.
[표 6]
실시예 9: 캡슐화된 시메티콘 및 로페라미드를 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
또한 실시예 1의 캡슐화된 시메티콘 과립을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 시메티콘의 용량은 125 mg의 시메티콘과 동등하다. 정제는 또한 2 mg의 용량을 갖는 로페라미드 HCl을 함유한다.
표 2의 성분들을 함유하는, 구강 붕해 정제를 위한 분말 블렌드를 다음과 같이 제조한다. 표 7의 제형으로부터의 수크랄로스, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜, 로페라미드 HCl 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된 재료를 표 7의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다. 분말 블렌드를 1/2 인치 평면형 성형 공구의 상부 및 하부 세트 내에 배치하고, 탬핑하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 RF 에너지로 대략 2분 동안 작동시켜 구강 붕해 정제를 형성하고, 후속하여 다이로부터 빼낸다.
[표 7]
실시예 10: 아이소말트에 캡슐화된 시메티콘의 제조
파트 A: 시메티콘 캡슐화된 과립의 제조 절차
200 g의 아이소말트를 스테인리스 강 용기에서 대략 166℃ 내지 170℃로 가열한다. 혼합하면서, 대략 400 g의 시메티콘을 아이소말트 중에 분산시킨다. 이어서, 용융된 혼합물을 40 메시 스크린에 통과시키고(압출하고), 금속 스패츌러를 사용하여 개별 과립으로 수동으로 쵸핑한다(chopped). 생성된 과립은 대략 66.7%의 시메티콘을 함유한다.
실시예 11: 분무 건조 공정 및 중합체(에틸셀룰로오스)를 이용한 캡슐화된 시메티콘의 제조
[표 8]
파트 A: (표 8의 제형을 사용한) 캡슐화된 시메티콘의 제조 절차
1. 적합한 크기(2 L)의 용기에 에탄올을 첨가한다.
2. 완전히 용해될 때까지 혼합하면서 에탄올에 에틸셀룰로오스 및 트라이에틸시트레이트를 첨가한다.
3. 시메티콘을 용액에 첨가하고 유화시킨다.
4. 니로 유틸리티 분무 건조기에서 용액을 분무 건조시킨다.
5. 실로이드(이산화규소)를 분무 챔버에 첨가한다.
6. 캡슐화된 시메티콘 입자를 수집한다.
실시예 12: 캡슐화된 시메티콘을 함유하는 구강 붕해 정제의 제조
실시예 2의 정제 공정을 이용하여, 실시예 11의 캡슐화된 시메티콘 과립을 사용하여 다음의 정제를 제조한다. 시메티콘의 용량은 125 mg의 시메티콘과 동등하다.
표 9의 성분들을 함유하는, 구강 붕해 정제를 위한 분말 블렌드를 다음과 같이 제조한다. 표 2의 제형으로부터의 수크랄로스, 착향제, 폴리에틸렌 글리콜 및 말토덱스트린을 20 메시 스크린에 통과시킨다. 체질된 재료를 표 9의 나머지 재료와 함께 500 cc 플라스틱 병에 넣고 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다. 분말 블렌드를 1/2 인치 평면형 성형 공구의 상부 및 하부 세트 내에 배치하고, 탬핑하고, 실시예 2에 기재된 작동 공정을 사용하여 무선 주파수(RF) 에너지로 대략 2분 동안 작동시켜 구강 붕해 정제를 형성하고, 후속하여 다이로부터 빼낸다.
[표 9]
실시예 13: 시메티콘 분말에 대한 습윤성 방법
제형:
시메티콘 LV 150.0 g
뉴실린(NEUSILIN) US2 175.0 g
스테아르산 6.75 g
뉴실린 분말을 저속의 유성형 혼합기에 넣고 균일해질 때까지 시메티콘 액체를 서서히 첨가하였다. 각각의 "슬러그"(slug) 또는 정제에 대해 1 그램의 재료를 3.6 kp의 평균 경도로 나톨리 핸드 프레스(Natoli hand press)(11/16 인치 둥근 평면형 공구) 상에서 압축하였다. 대략 100개의 정제를 압축하였고, 잔류 분말 블렌드를 따로 두었다(분석을 위한 코팅되지 않은 분말). 유리 막자사발 및 막자를 사용하여 정제를 과립으로 분쇄하고, 70 내지 80℃의 유입 온도, 50 내지 110 LPM의 기류, 12 psi 분무 무화 및 대략 1 g/min을 위한 목표 파라미터를 사용하여 하이드록시에틸 셀룰로오스, 글리세린 및 소듐 시트레이트를 함유하는 수용액으로 VFC 마이크로 유동층을 사용하여 코팅하였다. 코팅 수준은 코팅 용액의 각각의 성분 1 중량%였다.
1. 작은 플라스틱 뚜껑을 뒤집어 샘플 홀더로서 사용하였고, 시험 분말로 과충전하고, 이어서 연속적인 편평한 분말층을 제공하도록 조심스럽게 평평하게 하였다.
2. 플라스틱 USP 점적기를 정제수로 채우고, 클램프 및 링 스탠드를 사용하여 표면 위에 수직으로 배치하였다.
3. 매크로 기능이 있는 카메라(삼성 SPH-L710(S3))를 평평하게 된 표면에 바로 수평으로 배치하였다.
4. 점적기를 압착하여 시험 표면 상에 고정된 부피의 단일 방울(USP 소적)을 놓고 사진을 촬영하였다.
5. 포토샵(photoshop)에 의해 표면 상의 방울의 수평 및 수직으로 픽셀을 조심스럽게 계수하여 사진을 분석하였다. (수평 레그(horizontal leg) 위의 높이를 사용하여 접촉각을 계산하였다.)
Tan θ = (높이 (픽셀))/(수평 레그 (픽셀))
슬러깅된/코팅된 재료는 코팅되지 않은 재료에 비해 증가된 습윤성(38.6 대 42.8)을 가지며, 따라서 소수성 시메티콘은 코팅될 때 물과의 접촉에 덜 이용가능함을 나타낸다.
본 발명을 이의 특정 실시 형태를 참고하여 상기에 설명하였지만, 본 명세서에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 많은 변화, 변경 및 변동이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범주 내에 있는 모든 이러한 변화, 변경 및 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (23)

  1. 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제(orally disintegrating tablet)로서,
    상기 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 시메티콘 및 수용성 코팅을 포함하고,
    상기 시메티콘은 상기 입자의 50 중량% 이상이고,
    상기 수용성 코팅은 젤라틴, 유청 단백질 단리물 또는 이들의 혼합물인, 구강 붕해 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 젤라틴은 비가수분해되는 젤라틴인, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자는 분무 건조, 유동층 코팅(fluid bed coating), 또는 코아세르베이션(coacervation)에 의해 제조되는, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 입자는 60 중량% 내지 97 중량%가 시메티콘인, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 입자는 50 마이크로미터 내지 200 마이크로미터인, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제.
  6. 제1항의 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법으로서,
    (a) 수용성 코팅 용액을 형성하는 단계,
    (b) 시메티콘과 상기 수용성 코팅 용액을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계, 및
    (c) 상기 에멀젼을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수용성 코팅은 젤라틴 또는 유청 단백질 단리물인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 젤라틴은 비가수분해되는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 젤라틴 함량은 20 내지 35 중량%인, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 수용성 코팅 용액의 pH를 pH 7로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제6항에 있어서, 분무 건조시키는 단계 동안 이산화규소가 첨가되는, 방법.
  12. 제1항의 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법으로서,
    (a) 시메티콘 과립을 제조하는 단계;
    (b) 코팅 용액을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 시메티콘 과립을 상기 코팅 용액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 시메티콘 과립 제제는 시메티콘, 무수 이염기성 인산칼슘 및 이산화규소를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 코팅 용액은 아세톤 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는, 방법.
  15. 제1항의 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 포함하는 구강 붕해 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자의 제조 방법으로서,
    (a) 시메티콘 입자와 하이드로콜로이드의 복합 코아세르베이트를 형성하는 단계;
    (b) 상기 복합 코아세르베이트를 pH 5에서 겔 온도로 냉각시켜, 상기 시메티콘 입자들의 각각의 둘레에 단백질 쉘(shell)을 침착시키는 단계;
    (c) 상기 복합 코아세르베이트를 pH 7에서 상기 겔 온도 미만의 가교결합 온도로 추가로 냉각시켜, 상기 단백질 쉘을 안정화시키는 단계; 및
    (d) 상기 안정화된 단백질 쉘을 pH 7에서 효소적으로 가교결합시키기 위해 물에 효소를 첨가하여, 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 마이크로캡슐화된 시메티콘 입자는 50 마이크로미터 내지 200 마이크로미터인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 복합 코아세르베이트는 2개의 반대로 하전된 콜로이드들의 에멀젼으로부터 형성되는, 방법.
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