JPWO2019245031A1 - 腸溶性硬質カプセル - Google Patents
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Abstract
Description
(1)耐酸性腸溶性ポリマーの代わりに、又は併用して、ジェランガムのような耐酸性を付与できるゲル化剤を使用し、ゲル化性、皮膜性能を改善しつつ、耐酸性を維持すること(特許文献7〜10);
(2)水ベースの溶液の代わりに溶媒ベースの浸漬溶液を用いること(特許文献11);
(3)難水溶性の耐酸性腸溶性ポリマーを主成分として、従来の水溶性かつ皮膜形成能の高いゼラチンや水溶性セルロースなどのポリマーを部分的に使用すること(特許文献12,13);
(4)難水性の腸溶性ポリマーを含む水溶性誘導体を得るために、腸溶性ポリマーのほぼすべての酸基(特にカルボキシル基)を塩化(salifying)する、あるいは、非塩化ポリマーを塩基性中和剤で少なくとも部分的に中和して水に溶解すること、あるいは、非塩化のエマルジョン分散液を利用すること(特許文献12〜20、26〜28);及び、
(5)射出成形など、ポリマーの可溶化を必要としない代替技術を用いること(特許文献21〜25、非特許文献4)
等がなされている。
このような事情から、硬質カプセルの皮膜そのものが腸溶性であることが望まれる。
上記(1)の従来技術は、硬質カプセル皮膜の成形性は改善されるものの、耐酸性は不十分である。さらに、ゲル化剤を使用してポリマーをゲル化させる場合、特にゲル化助剤としてのカチオンを必要とする冷ゲル法において、ポリマーを含む水溶液のpH、又はカチオンと腸溶性ポリマーのイオン基との相互作用により、ポリマー水溶液もしくは分散液の安定性、ゲル化剤の冷ゲル化性能が損なわれるという問題がある。
項1.(a)第1成分、及び第2成分を含む、又は(b)第1成分、及び第2成分を含み、さらに第3成分、及び第4成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、第1成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第2成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、第3成分は、水不溶性(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び/又はエチルセルロースであり、及び、第4成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種、であって、前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第1成分の割合が、30〜70質量%、第2成分の割合が、30〜60質量%、第1成分と第2成分の割合の合計が70質量%以上である、腸溶性硬質カプセル。
項2.前期第1成分の粘度値が10mPa・s以上である項1に記載の腸溶性硬質カプセル。
項3.前記第1成分が、置換度タイプ2910又は置換度タイプ2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項1又は2のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項4.前記第2成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、項1〜3のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項5.前記皮膜の含有水分量が2〜10質量%であることを特徴とする、項1〜4のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項6.前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第3成分の質量の割合が、0〜30質量%である、項1〜5のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項7.前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第4成分の割合が、0〜12質量%である、項1〜6のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項8.前記第2成分に含まれるカルボキシル基の少なくとも一部がその薬学的に又は食品添加物として許容される塩を形成している、項1〜7のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項9.前記皮膜に含まれる前記第2成分における塩を形成したカルボキシル基と塩を形成していないカルボキシル基のモル数の合計を100モル%とした場合、塩を形成したカルボキシル基の含有量が2〜20モル%である、項8に記載の腸溶性硬質カプセル。
項10.前記塩がナトリウム塩である、項8又は9のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項11.前記皮膜の厚みが50〜250μmである、項1〜10のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項12.前記皮膜の25℃、相対湿度63%調湿後における弾性率が1GPa〜5GPaである、項1〜11のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項13.前記皮膜の25℃、相対湿度22%調湿後における破断伸び率が2%〜30%である、項1〜11のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項14.前記腸溶性硬質カプセルの皮膜が海島構造を含み、島相が実質的に第1成分からなり、海相が第1成分と第2成分の混合相であることを特徴とする、項1〜13のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項15.前記海相には、さらに、第3、第4成分を含むことを特徴とする、項14に記載の腸溶性カプセル。
項16.前記島相の短径が0.1μm以上、かつ30μm未満である、項14又は15に記載の腸溶性硬質カプセル。
項17.pH1.2を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、10%以下である、項1〜16のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項18.pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、45分後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、75%以上である、項17に記載の腸溶性硬質カプセル。
項19.pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が75%以上に達するまでの時間が60分以上である、項17に記載の腸溶性硬質カプセル。
項20.pH4.0を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、30%以下である、項18又は19に記載の腸溶性硬質カプセル。
項21.第i成分、第ii成分、薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤、及び溶媒含む腸溶性硬質カプセル調製液であって、第i成分は、粘度値が6mPa・s以上の範囲であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
第ii成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマー、である、腸溶性硬質カプセル調製液。
項22.
前記第i成分の粘度値が、10mPa・s以上である項21に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項23.
前記第i成分が、固体粒子として分散されている、項21又は22のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項24.前記第i成分が、置換度タイプが2910又は2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである項20〜22に記載の腸溶性カプセル調製液。
項25.前記、第ii成分の一部が前記塩基性中和剤によって部分中和されている、項21〜24に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項26.前記部分中和の中和度が第ii成分の完全中和に必要な当量に対して、2〜20%である、項25に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項27.前記部分中和の中和度が第ii成分の完全中和に必要な当量に対して、5〜15%である、項26に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項28.前記第ii成分が、コロイド粒子として分散されている、項21〜27のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項29.前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、項21〜28のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項30.第iii成分として水不溶性(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び/又はエチルセルロースを含む、項21〜29のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項31.前記第iii成分が、コロイド粒子として分散されている、項30に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項32.第iv成分として薬学的又は食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤、よりなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、項21〜31のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項33.前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第i成分の割合が30〜70質量%である、項32に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項34.前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分及び、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第ii成分の割合が30〜60質量%である、項32又は33に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項35.前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の合計を100質量%とした場合の、第iii成分の質量の割合が、0〜30質量%である、項32〜34のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項36.前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第iv成分の割合が、0〜12質量%である項32〜35のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項37.前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、項21〜36のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項38.前記腸溶性硬質カプセル調製液を100質量%としたときに、前記第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の合計量が12〜30質量%である、項32〜37のいずれか一項に記載の調製液。
項39.粘度が、100〜10,000mPa・sである、項21〜38のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項40.溶媒中に薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤が存在する条件下で、第i成分と第ii成分とを混合する工程を含む、腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法であって、第i成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ii成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである、
調製方法。
項41.前記第i成分の粘度値が10mPa・s以上である項40に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項42.前記第i成分が、置換度タイプ2910又は置換度タイプ2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである項40又は41のいずれか一項に記載の腸溶性カプセル調製液の調製方法。
項43.前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、項40〜42のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項44.前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、項40〜43のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項45.工程A:第ii成分の部分中和液を準備する工程、及び工程B:第i成分の部分溶解液を準備する工程、を含む、項40〜44項のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項46.前記工程Aが、前記第ii成分を、薬学的に又は食品添加物として許容される塩基性中和剤により、少なくとも部分的に中和して溶媒に溶解させる部分中和液を調製する工程であり、部分中和液中の第ii成分の中和度が前記第ii成分の完全中和に必要な中和当量に対して2〜20%である、項45に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項47.前記中和度が、5〜15%である項46に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項48.前記工程Aが、第ii成分のコロイド粒子の分散液に対して、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、項45〜47のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項49.前記工程Aが、第ii成分の固形粉末を溶媒中に分散させた後、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、項45〜47のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項50.前記工程Bが、前記第ii成分を含む部分中和液に、前記第i成分を部分溶解させた部分溶解液を調製する工程であり、前記部分溶解液を調製する工程が、第i成分を、第i成分の曇点T0以上の第1の温度T1で、第ii成分を含む部分中和液に添加し、前記曇点よりも低い第2の温度T2で第i成分を部分溶解させた分散液を調製する工程である、項45〜49のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項51.前記混合する工程で得られた溶液を、前記第i成分の曇点よりも低い第3の温度T3に保持する工程をさらに含む、項50に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項52.前記温度T3がT2と同じか、それより高い温度である、項51に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項53.前記第3の温度の範囲T3が、30℃〜65℃である、項52に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項54.前記第1の温度T1の範囲が、60℃〜90℃である、項50〜53のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項55.前記腸溶性硬質カプセル調製液の粘度が、100〜10,000mPa・sである、項40〜54のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項56.下記工程を含む、腸溶性硬質カプセルの調製方法:
項21〜39のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液、又は項40〜55のいずれか一項に記載の調製方法により得られた腸溶性硬質カプセル調製液の中に、前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程;及び前記腸溶性硬質カプセル調製液からモールドピンを引き上げて、モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥させる第2工程。
項57.前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度が、30〜65℃である、項56に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項58.前記調製液に浸漬する前のモールドピンの表面温度が、5〜30℃である、項56又は57に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項59.モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する温度が、40℃未満である、項56〜58のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項60.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、部分中和された腸溶性メタクリル酸コポリマー及びクエン酸トリエチルを水/エタノール又は水/イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
項61.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、中和されないヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートを水/エタノール又は水/イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
項62.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH1.2を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の活性薬物の溶出率が、10%以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤。
項63.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、45分後の活性薬物の溶出率が、75%以上である、項62に記載の硬質カプセル製剤。
項64.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が75%以上に達するまでの時間が60分以上である、項62に記載の硬質カプセル製剤。
項65.項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH4.0を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の活性薬物の溶出率が、30%以下である、項63又は64に記載の硬質カプセル製剤。
項66.酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする2重硬質カプセル製剤。
項67.活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び/又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、2相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセル。
項68.前記水溶性ポリマーは、その乾燥原料粉体の平均粒径が1〜100μmである、下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロース化合物である、項67に記載の硬質カプセル。
項69.前記水溶性ポリマーは、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項68に記載の硬質カプセル。
項70.前記機能性ポリマーが水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する腸溶性コーティング基剤及び/又は徐放性コーティング基剤である、項67に記載の硬質カプセル。
項71.前記機能性ポリマーは、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド分散液である、項70に記載の硬質カプセル。
項72.第I成分及び第II成分を含む皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルであって、第I成分は、乾燥原料粉体の平均粒径が1〜100μmであり、かつ下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロースポリマーであり、第II成分は、水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する、腸溶性コーティング基剤及び/又は徐放性コーティング基剤であり、前記腸溶性又は徐放性硬質カプセルは、少なくとも、未溶解の第I成分の微粒子及び第II成分を含む水性分散液を、第I成分の下限臨界共溶温度近くの温度に維持した腸溶性又は徐放性硬質カプセル調製液に、該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程、及び該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第2工程、を含む工程を経て形成される、腸溶性又は徐放性硬質カプセル。
項73.第I成分及び第II成分を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、第I成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第II成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、前記腸溶性硬質カプセルは、少なくとも、未溶解の第I成分の微粒子及び第II成分を含み、さらに、第II成分を部分的に中和しうる濃度の塩基性中和剤を含む水性分散液からなり、30〜65℃に維持した腸溶性硬質カプセル調製液に、該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程、及び該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第2工程、を含む工程を経て形成される、腸溶性硬質カプセル。
項74.水性溶媒中に、活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子が分散し、さらに、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーが溶解するか、及び/又は前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーのコロイド粒子が分散した、硬質カプセル調製液。
はじめに、本明細書、及び特許請求の範囲等で使用される用語及び材料について説明する。本発明に関する用語及び材料は、特に記載がない限り、本項の説明にしたがう。
すなわち、「腸溶性」とは、少なくとも下記(i)の条件を満たす特性をいう。
溶出試験に使用する内容物は、それ自身が試験溶液中で速やかに溶解される内容物であって、公知の方法によって定量できるものである限り制限されない。例えば、アセトアミノフェンを挙げることができる。
<分子量>
非置換構造単位:162.14
置換構造単位:約180(置換度1.19)、約210(置換度2.37)
重合体:約13,000(n=約70)〜約200,000(n=約1000)。
コポリマーを形成するモノマーの総数(総単位数、もしくは、総基数)を100とした場合に、メタクリル酸モノマー単位を少なくとも5%、好ましくは5〜70%、特に8〜60%含有、より好ましくは、30〜60%含有することが好ましい。なお、各モノマー単位の分子量を用いて、容易に、各モノマー単位の比率を質量%に換算できる。
本発明の第1の態様は、腸溶性硬質カプセルに関する。
デシケーターに、炭酸カリウム飽和塩を入れて恒湿状態とした雰囲気中に試料(硬質カプセル、又はフィルム)を入れ密閉し、25℃で1週間調湿する。なお、調湿には、以下の飽和塩(水溶液)を用いる。すなわち、酢酸カリウム飽和塩、炭酸カリウム飽和塩、硝酸アンモニウム飽和塩の存在下では、それぞれ、相対湿度約22%、43%、63%の雰囲気を作成することができる。調湿後の試料の質量(湿質量)を測定した後、次いで当該試料を105℃で2時間加熱乾燥し、再度試料の質量(乾燥質量)を測定する。乾燥前の質量(湿質量)と乾燥後の質量(乾燥質量)の差から、下式に従って、105℃で2時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合(含水率)を算出し、これを含有水分量(質量%)とする。
本発明の第2の態様は、上記2.に記載の腸溶性硬質カプセルを調製するための調製液(単に「調製液」ともいう)に関する。本発明硬質腸溶性カプセルは、本態様調製液を乾燥して溶媒を除去して得られる皮膜からなる。
[(KOH当量)×(塩基性中和剤の分子量/価数)]/(KOH分子量)
で換算して得られる。
[数3]
中和度(%)=(加えた塩基性中和剤の質量)/{(中和当量、質量)×腸溶性ポリマーの質量}×100
。
特に、第i成分と第ii成分のポリマー成分(固形分)濃度は、7〜20質量%であることが望ましい。また、塩基性中和剤のカプセル調製液に対する濃度としては、0.02〜0.7質量%であることが好ましく、0.05〜0.5質量%であることがより好ましい。
工程A:第ii成分の部分中和液を準備する工程、及び、
工程B:第ii成分の部分中和液に第i成分を加え第i成分の部分溶解液を準備する工程、を含む皮膜成分及び溶媒を含む腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法に関する。
本発明の第4の態様は、腸溶性硬質カプセルの調製方法に関する。本発明によれば、他の硬質カプセルを調製するカプセル調製機を使用して、腸溶性硬質カプセルを調製することができる。本発明、硬質カプセルは、浸漬法、中でも「コールドピン浸漬法」によって形成されることを特徴とする。「コールドピン浸漬法」は、浸漬時の成形ピンの表面温度が、カプセル調製液の温度よりも低いことを特徴とする。
(1)腸溶性硬質カプセル調製液に、モールドピンを浸漬する工程(浸漬工程)、
(2)腸溶性硬質カプセル調製液調製液(浸漬液)からモールドピンを引き上げて、モールドピンの外表面に付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する工程(乾燥工程)、
(3)乾燥したカプセルフィルム(皮膜)をカプセル成形用ピンから脱離する工程(脱離工程)。
本発明腸溶性硬質カプセルを用いれば、に活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH1.2を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の活性薬物の溶出率が、10%以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤が実現できる。
(態様5−1)
腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、45分後の活性薬物の溶出率が、75%以上である、硬質カプセル製剤に関する。
特に、小腸上部に活性薬物を送達することで、小腸内での吸収効率を向上できる。
腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が75%以上に達するまでの時間が60分以上である、硬質カプセル製剤に関する。
本開示に係る腸溶性硬質カプセルを用いた新規な応用例として、酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に本開示に係る腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする硬質カプセル製剤が挙げられる。酸性条件で溶解可能な硬質カプセルとしては、ゼラチンカプセル及びヒプロメロースカプセル、あるいは、プルランカプセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、ヒプロメロース硬質カプセルでは、水溶性セルロースの表示粘度(粘度グレード)値として、3〜15mPa・sのものが用いられている(特開平08−208458号公報、2001−506692号公報、特開2010−270039号公報、特開2011−500871号公報)。これらにおいては、皮膜中のほぼ100%(ゲル化剤、ゲル化助剤、遮光剤、着色料等、0〜5質量%程度及び、0〜10質量%程度の残留水分を含む場合がある)が水溶性セルロース、特にHPMCである。本開示に係る腸溶性硬質カプセルに予め有効成分Bを充填しておき、酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に、薬効成分A及び該充填済腸溶性硬質カプセルを、充填する。このような二重カプセル製剤は、胃において有効成分Aを放出させ、腸に達してから薬効成分Bを放出させるような、複数部位に選択的かつ異なる薬効成分の送達を可能にする。有効成分A及び有効成分Bは、上記5.に記載の活性薬物を挙げることができる。
本明細書に開示される、硬質カプセルの皮膜に特徴的な海島構造、及び前記皮膜構造を有する硬質カプセルの調製方法(製造プロセス)は、腸溶性硬質カプセルに限定されるものではなく、以下のような新規な機能性硬質カプセル及びその調製方法をも包含しうるものである。
活性薬物を含まない水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び/又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、2相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセルを含む。硬質カプセルに必要な機械的強度のうち、特に弾性率は、コア粒子相となる水溶性ポリマーによって達成さる。このためには、皮膜の全成分のうち、コア粒子相成分が、30質量%以上であることが好ましく、40質量%以上であることがより好ましい。他方、上限は70質量%以下であることが好ましい。あるいは、硬質カプセル皮膜断面におけるコア粒子相の合計の断面積は、30%以上であることが好ましく、40%以上あることがより好ましい。コア粒子相は、2種以上の水溶性ポリマーからなっていても良い。その上限は70%以下であることが好ましい。他方、機能性ポリマーの質量のカプセル皮膜全体の質量に対する割合は、30〜60質量%であることが好ましい。さらには、コア粒子相成分と機能性ポリマー成分の合計が、皮膜質量全体の70質量%以上であることが好ましい。
実施例、参考例、比較例に用いる材料は下記のとおりである。
1.水溶性セルロース化合物
メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は信越化学工業(株)のMETOLOSE(登録商標)シリーズもしくはTC−5(登録商標)シリーズ、SHシリーズを使用し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)は日本曹達(株)のNISSO HPCシリーズを使用した。具体的な製品名と置換度タイプ、「粘度値」、(表示粘度もしくは粘度グレード)は表2の通りである。
Evonik Industries AG社、EUDRAGIT(登録商標)シリーズのL30D−55及びFS30Dを使用した。いずれも固形分含有量30質量%の水分散液である。L30D−55の水酸化ナトリウムに対する中和の当量は、214.8mg/g、FS30Dの水酸化ナトリウムに対する中和の当量は、40.4mg/gである。
(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、Evonik Industries AG社、Eudragit(登録商標)シリーズのNE30Dを使用した。固形分含有量30質量%の水分散液として供される。また、エチルセルロースは、FMC社、アクアコート(Aquacoa(登録商標))ECD−30を使用した。固形分含有量30質量%の水性分散液として供される。
ステアリン酸ポリオキシル40(日光ケミカル)は、常温で固体、Tween80(一般名ポリソルベート80、関東化学もしくは日光ケミカル)は、常温で液体、HCO60(一般名ポリオキシエチレン硬化ひまし油60、日光ケミカル)は、常温で固体、SEFSOL218(一般名モノカプリル酸プロピレングリコール,日光ケミカル)は常温で液体、ジオクチルソジウムスルホサクシネート(岸田化学)は常温で固体、の界面活性剤(乳化剤)である。なお、これらの界面活性剤は、同時に、安定(化)剤,可塑剤,滑沢剤,可溶(化)剤,基剤,結合剤等の複合的な用途も有する。PG(プロピレングリコール、和光純薬)は、常温で液体の可塑剤である。
水酸化ナトリウム、リン酸水素2ナトリウム、亜硫酸2ナトリウム、及びクエン酸3ナトリウムは和光純薬工業株式会社から購入した。酸化チタン(タイペークA−100)は石原産業株式会社から購入した。
1.カプセルの溶出試験
本発明においては、原則、第17改正日本薬局方における溶出試験を適用した。ただし、日本薬局方は、空の硬質カプセル自体の溶解性を規定しているわけではないので、本発明では、速溶性のアセトアミノフェンの溶出を評価することによって、カプセル自体の溶解性(溶出特性)を評価した。1カプセルあたり、アセトアミノフェン40mg、乳糖140mg、デンプングリコール酸ナトリウム20mgを充填し、得られた腸溶性硬カプセル剤を日本薬局方に定められた溶出試験法(第17局方、6.10−1.2パドル法(パドル回転数50回転/分)、及び、同図6.10−2aに対応するシンカー使用)に従い試験し、アセトアミノフェンの溶出率の時間変化を測定した。溶出試験にはDistek社製バス型溶出試験器Model 2100を用いた。同容量のアセトアミノフェンを別途、全量、溶出試験器バス内の溶液に溶解させたときの244nmにおける吸光度を100 %とし、カプセルからのアセトアミノフェンの溶出に伴って上昇する溶出試験器バス内の溶液の244 nmにおける吸光度から溶出率を求めた。n数に関しては、n=1〜6とし、n=2以上の場合、溶出率はその平均値を使った。なお、ここで緩衝液として以下の第1液、第2液、及び緩衝液3として、下記の水溶液を使用した。いずれもバス内の溶液の温度は37℃とした。
・第2液:リン酸二水素カリウム3.40g及び無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし、1000 mLとしたリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えて調製した(pHは、約6.8、以下中性溶液と称することがある)。
・緩衝液3:クエン酸水和物3.378g及び無水リン酸水素二ナトリウム2.535 gを水に溶かし、1000mLとして調製した。
カプセル調製液の動的粘弾性はAntonPaar社製、レオメーター(MCR102)を用いて測定した。測定には二重円筒管測定治具(型番CC27/T200/SS)と温度制御システムC−PTD200を使用した。液量は約19mLとした。また、測定中の水分蒸発を防ぐため、円筒管中のサンプル液の最表面に1mL程度の綿実油を垂らした。温度依存性は、60℃から20℃まで、1℃/分で低下させ、同時にひずみの振り角を1から0.1%まで線形に低下させながら測定した。角周波数ω(rad/sec)は、2π/秒である。動的粘弾性として、貯蔵弾性率G’(Pa)、損失弾性率G’’(Pa)、複素粘度|η*|=|G*|/ω=√(G’2+G’’2)/ω(Pa・s)、及び、粘度η’’=G’’/ω(Pa・s)の値を測定した。
カプセル調製液(55℃)の粘度は、ブルックフィールド粘度計(TVB−10M(東機産業))を使用して測定した。測定にはM3ロータ(測定範囲0〜10,000 mPa・s)を使用した。ロータ回転数は、12 r.p.m.、1Lビーカーでカプセル調製液を調製(液量は600 ml)したのち、該ビーカーにロータを入れて測定時間50秒で測定した。
皮膜構造の観察には、走査型電子顕微鏡(SEM)、及び顕微ラマンを使用した。
(1)SEM
走査型電子顕微鏡は、Carl Zeiss社製Ultra55を使用した。
カプセル被膜の断面を観察するため、調製したカプセル皮膜を輪切りにした小片に切り出し、エポキシ樹脂に包埋後、ミクロトームで薄切し観察用の切片(およそ300〜400μm四方で2〜3μm厚み)を作製した。切片にPtPdで蒸着処理した。電子線は、加速電圧3kVで照射し、切片をスキャンした。
顕微鏡ラマン装置にはThermo Fisher Scientific製Nicolet Almega XRを使用した。励起波長は、532nm、分解能は、約10/cm(10カイザー)、照射径は、1μmφ(100倍対物レンズ、25μmピンホール:平面方向 1μmφ × 深さ方向(=切片厚み) 2μmの円柱状内部の情報が得られる。)、励起出力は、100%(10mW以下@試料位置)、露光時間×積算回数は10sec×2回とした。
調製液の観察は、ステージの温度調節機能を有する光学顕微鏡(オリンパス社製BX53)を使用して行った。接眼レンズは10倍、対物レンズは10倍のものを使用し、
透過観察した。55℃の調製液をやはり55℃のステージ上で予熱したスライドガラス上に滴下し、さらにその上をやはり55℃に予熱したカバーガラスで覆った。
カプセル皮膜中の塩(ナトリウム)は以下の手順で乾式灰化処理後、原子吸光光度法(AAS)で定量した。試料を白金坩堝に精秤し、濃硫酸を添加後650℃の電気炉で有機物がなくなるまで加熱した。残った灰分を希塩酸に溶解し、適宜希釈して原子吸光度計(VARIAN社製SpectrAA−220)で定量した。
<乾燥減量法によるカプセル皮膜中の含水率の測定方法>
デシケーターに、炭酸カリウム飽和塩を入れて恒湿状態とした雰囲気中に試料(硬質カプセル、又はフィルム)を入れ密閉し、25℃で1週間調湿した。なお、炭酸カリウム飽和水溶液の存在下では、相対湿度約43%の雰囲気を作成することができる。調湿後の試料の質量(湿質量)を測定した後、次いで当該試料を105℃で2時間加熱乾燥し、再度試料の質量(乾燥質量)を測定した。乾燥前の質量(湿質量)と乾燥後の質量(乾燥質量)の差から、下式に従って、105℃で2時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合(含水率)を算出した。
硬質カプセルの皮膜の機械強度を評価する場合、被験皮膜の厚みをそろえて比較することが重要である。このため、硬質カプセルの各成分組成に依存する皮膜の機械強度は、ディッピング法によって成形された硬質カプセルのかわりに、硬質カプセル調製液の各成分組成と同一成分組成である調製液を用いて、キャスト法によりフィルムを作製し、当該キャストフィルムを用いて評価した。当該フィルムは、厚みの均一性、評価の再現性に優れており、かつカプセル皮膜としての機械強度をよく反映するものである。
100μmの均一な膜厚のフィルムを得るため、ギャップが0.4mm〜1.5mmのアプリケーターを適宜使い分けた。
以下手順に従って、カプセル調製液を調製した。操作はすべて溶液を撹枠しながら行った。以下においては、第i〜iv成分の固形分(第iv成分の場合、液体状高分子であっても固形分と称することがある)をポリマー成分と称する。また、全溶液質量は、溶媒である精製水に加え、ポリマー成分、塩基性中和剤、その他の固形分(可塑剤、遮光剤など)合計質量となる。ポリマー成分濃度とは、前記ポリマー成分合計質量の全溶液質量に対する比率(質量%)をいう。
a.後に加える第ii成分のメタクリル酸コポリマーの水分散液(固形分濃度30質量%)、第iii成分の(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマー分散液(固形分濃度30質量%)及び遮光剤である酸化チタンの分散液(濃度22質量%)の水分量を考慮し、ポリマー固形分濃度が、所定濃度(20%程度)となるような量の室温の精製水を用意した。
b.室温にて、メタクリル酸コポリマー分散液を所定量上記精製水に投入し、その後塩基性中和剤として水酸化ナトリウム(NaOH)及び他の塩類を投入し、部分中和液を調製した。NaOHは、特に断らない限り、以下の例においては、メタクリル酸コポリマーのカルボキシル基の約8%を部分中和するのに相当する分量を用いた。すなわち、メタクリル酸コポリマーの固形分1gに対し、MaOHの中和当量214.2mg/gの約8%の量を加えた。他の塩類は、この工程において、さらに追加で加えている。部分中和後の調製液のpHは、概ね5〜6の範囲にある。第iii成分及び第iv成分は、この段階で投入した。
c.この部分中和溶液を83℃にまで昇温させたのち、酸化チタン分散液を投入しスリーワンモターで十分撹拌した後、水溶性セルロース化合物を投入し、だま、ができないように均一に分散させ懸濁液を調製し、脱泡した。その後、投入し溶解させた。
d.前記溶液の温度を下げ、水溶性ポリマーの溶解温度(曇点、T0)以下の温度T2まで降温し、水溶性セルロース化合物を部分溶解させた分散液を調製した。T2は、50〜55℃とした。
e.d.で調製された分散液を調製液温度T3(55℃)で保持した。なお、第iii成分の分散液、第iv成分は、この段階で加えることもできる。結果、ブルックフィールド粘度計での粘度が、ほぼ1,000〜3,000mPa・sの範囲となった。なお、最終的な全ポリマー成分濃度は、粘度がこの範囲になるよう、温純水の追加、蒸発による微調整を行った。また、上記すべての工程で、プロペラ翼を用いて、100〜1,000rpmで撹拌を行った。
上記III.で調製されたカプセル調製液を用いて、コールドピン浸漬法により硬質カプセルを調製した。保持温度T3=55℃で、ほぼ一定温度に保ったカプセル調製液中に、室温(25℃程度)に放置したモールドピン(サイズ2号)を数秒間浸漬させたのち、大気中に引き上げた。カプセル調製液が付着した成形ピンを上下反転させ、室内雰囲気温度で10時間以上乾燥させた。
V−1.調製例V−1
以下の実施例、比較例においては、調製例III−1(調製方法の態様3−1)に従ってカプセル調製液を調製し、成形方法IVによって成形を行った。第i成分、第ii成分、第iii成分及び第iv成分の固形分質量合計(ポリマー成分質量合計)を100質量%としたときのそれぞれの質量%を、α、β、γ、δとした。塩基性中和剤(NaOH)及び他の塩類、酸化チタン(遮光剤)の、上記ポリマー成分質量合計に対する質量比をそれぞれ、ε(%)、σ(%)とした。また、溶媒である精製水と第i〜iv成分の固形分の合計質量における、第i〜iv成分のポリマー成分の質量比をポリマー成分濃度(%)とした。表3にそれぞれの具体的な組成を示した。また、これらの表中において中和度(対第2成分)とは、調製方法の工程Aにおける、第ii成分の固形分に対する中和度である。
表3に、pH1.2(第1液)、4(緩衝液3)、及び6.8(第2液)におけるカプセルの溶出率、カプセル皮膜と同一組成のキャストフィルムの弾性率、伸び率、水分含有量を示した。また、HPMCAS−MFを20質量%、残部をエタノールとするバンドシール液、もしくは、L100−55を19.1質量%、NaOHを0.169質量%、クエン酸トリエチルを1.74質量%含み、(無水)エタノールの比率を40質量%とする水/エタノール混合溶媒とするバンドシール液の2種類のバンドシール液を作成し、実施例1のいくつかのカプセルのキャップとボディの結合部分を覆うように、幅約5mmのバンド状に塗布し、室温で乾燥しバンドシールとした。溶出試験中剥離等を生じることはなかった。また、pH1.2での2時間後の溶出率を若干抑制できた。むしろ、個々のカプセルのキャップとボディの間のばらつきによる、内容薬物の漏れ出しを抑制し、全体として平均溶出率のばらつきを抑制する効果があると考えられた。この効果は、溶出試験の時間経過とともに、カプセル皮膜が少し膨潤して、前記ギャップを閉じる効果と合わせて、カプセルの密封性を良好に保つのに寄与すると考えられた。
第i成分、及び第ii成分、及び適量の塩基性中和剤がすべてそろっていることが、本発明のコールドピン浸漬法の調製液及び硬質カプセルに必要なことを確認するため、参考例1−1〜1−5は、実施例1−3において、また、参考例2−1〜2−5は、実施例1−5において、酸化チタンを加えない組成を基本とし、調製方法の態様3−1において、いずれかの成分を抜き、その分の質量を単純に精製水でおきかえた各種溶液を作成し、カプセル調製液としての適性を確認した。
第ii成分をFS30Dとした場合にも、同様の現象により、2%未満の中和度では、第i成分と混合した際に直ちに凝集が起きた。
実施例1−3の本開示に係る腸溶性硬質カプセル(サイズ3号)に、アセトアミノフェン混合末を充填したカプセル製剤を用意しこれを内部カプセルとした。ヒプロメロースカプセル(Quali−V(登録商標)、サイズ0号)にカフェイン100mgと、前記内部カプセルを充填した2重カプセル構造を有するカプセル製剤を用意した。pH 1.2の第1液中で2時間溶出試験を行った後、当該カプセルを取り出し、引き続き、pH 6.8の第2液中で溶出試験を行った。カフェイン及びアセトアミノフェンの溶出率の時間変化を図6に示す。第1液中ではpH依存性のないヒプロメロースカプセルのみが速やかに溶解し、中身のカフェインのみが短時間でほぼ100%溶出したが、内側の本開示に係る腸溶性硬質カプセルは溶解せず、アセトアミノフェンの溶出は10%未満であった。第2液中に移行してから、速やかに溶解が始まり、アセトミノフェンが約30分で100%溶出していることが示された。
表5に示すような組成において、参考例4−1では、実施例1と同様の調製工程を経て、HPMC微粒子が分散された、白濁して不透明なカプセル調製液を作成し、55℃で保温した。他方、参考例4−2は、まず、HPMC原料粉末のみを約80℃の温水に投入後、室温まで下げて、HPMC粒子をほぼ完全に溶解させ透明になった水溶液を調製した。ついで、室温で、薄く白濁したL50D−55コロイド分散液に水酸化ナトリウムを加えた部分中和液を作成し、前記HPMC水溶液と混合した。酸化チタン分散液は最後に加え、室温で保温した。参考例4−2の調製液は、このままでは冷ゲル化機能を有しない。それぞれ、55℃、及び、室温で保持した参考例4−1、4−2の調製液を用い、キャスト法によるフィルムを作製した。
Claims (74)
- (a)第1成分、及び第2成分を含む、又は
(b)第1成分、及び第2成分を含み、さらに第3成分、及び第4成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、
第1成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
第2成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、
第3成分は、水不溶性(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び/又はエチルセルロースであり、及び、
第4成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種、であって、
前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第1成分の割合が、30〜70質量%、第2成分の割合が、30〜60質量%、第1成分と第2成分の割合の合計が70質量%以上である、腸溶性硬質カプセル。 - 前期第1成分の粘度値が10mPa・s以上である請求項1に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記第1成分が、置換度タイプ2910又は置換度タイプ2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1又は2のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記第2成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜の含有水分量が2〜10質量%であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第3成分の質量の割合が、0〜30質量%である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜に含まれる第1成分、第2成分、第3成分、及び第4成分の質量の合計を100質量%とした場合の第4成分の割合が、0〜12質量%である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記第2成分に含まれるカルボキシル基の少なくとも一部がその薬学的に又は食品添加物として許容される塩を形成している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜に含まれる前記第2成分における塩を形成したカルボキシル基と塩を形成していないカルボキシル基のモル数の合計を100モル%とした場合、塩を形成したカルボキシル基の含有量が2〜20モル%である、請求項8に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記塩がナトリウム塩である、請求項8又は9のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜の厚みが50〜250μmである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜の25℃、相対湿度63%調湿後における弾性率が1GPa〜5GPaである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記皮膜の25℃、相対湿度22%調湿後における破断伸び率が2%〜30%である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記腸溶性硬質カプセルの皮膜が海島構造を含み、島相が実質的に第1成分からなり、海相が第1成分と第2成分の混合相であることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 前記海相には、さらに、第3、第4成分を含むことを特徴とする、請求項14に記載の腸溶性カプセル。
- 前記島相の短径が0.1μm以上、かつ30μm未満である、請求項14又は15に記載の腸溶性硬質カプセル。
- pH1.2を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、10%以下である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
- pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、45分後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、75%以上である、請求項17に記載の腸溶性硬質カプセル。
- pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が75%以上に達するまでの時間が60分以上である、請求項17に記載の腸溶性硬質カプセル。
- pH4.0を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、30%以下である、請求項18又は19に記載の腸溶性硬質カプセル。
- 第i成分、第ii成分、薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤、及び溶媒含む腸溶性硬質カプセル調製液であって、
第i成分は、粘度値が6mPa・s以上の範囲であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
第ii成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマー、
である、
腸溶性硬質カプセル調製液。 - 前記第i成分の粘度値が、10mPa・s以上である請求項21に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記第i成分が、固体粒子として分散されている、請求項21又は22のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記第i成分が、置換度タイプが2910又は2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項20〜22に記載の腸溶性カプセル調製液。
- 前記、第ii成分の一部が前記塩基性中和剤によって部分中和されている、請求項21〜24に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記部分中和の中和度が第ii成分の完全中和に必要な当量に対して、2〜20%である、請求項25に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記部分中和の中和度が第ii成分の完全中和に必要な当量に対して、5〜15%である、請求項26に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記第ii成分が、コロイド粒子として分散されている、請求項21〜27のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項21〜28のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 第iii成分として水不溶性(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び/又はエチルセルロースを含む、請求項21〜29のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記第iii成分が、コロイド粒子として分散されている、請求項30に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 第iv成分として薬学的又は食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、請求項21〜31のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第i成分の割合が30〜70質量%である、請求項32に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分及び、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第ii成分の割合が30〜60質量%である、請求項32又は33に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の合計を100質量%とした場合の、第iii成分の質量の割合が、0〜30質量%である、請求項32〜34のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の質量の合計を100質量%とした場合の第iv成分の割合が、0〜12質量%である請求項32〜35のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項21〜36のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液を100質量%としたときに、前記第i成分、第ii成分、第iii成分、及び第iv成分の合計量が12〜30質量%である、請求項32〜37のいずれか一項に記載の調製液。
- 粘度が、100〜10,000mPa・sである、請求項21〜38のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
- 溶媒中に薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤が存在する条件下で、第i成分と第ii成分とを混合する工程を含む、腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法であって、第i成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ii成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである、
調製方法。 - 前記第i成分の粘度値が10mPa・s以上である請求項40に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記第i成分が、置換度タイプ2910又は置換度タイプ2906のヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項40又は41のいずれか一項に記載の腸溶性カプセル調製液の調製方法。
- 前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸40〜60質量%とアクリル酸エチル60〜40質量%とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項40〜42のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項40〜43のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 工程A:第ii成分の部分中和液を準備する工程、及び
工程B:第i成分の部分溶解液を準備する工程、
を含む、請求項40〜44項のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。 - 前記工程Aが、前記第ii成分を、薬学的に又は食品添加物として許容される塩基性中和剤により、少なくとも部分的に中和して溶媒に溶解させる部分中和液を調製する工程であり、部分中和液中の第ii成分の中和度が前記第ii成分の完全中和に必要な中和当量に対して2〜20%である、請求項45に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記中和度が、5〜15%である請求項46に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記工程Aが、第ii成分のコロイド粒子の分散液に対して、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記工程Aが、第ii成分の固形粉末を溶媒中に分散させた後、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記工程Bが、前記第ii成分を含む部分中和液に、前記第i成分を部分溶解させた部分溶解液を調製する工程であり、
前記部分溶解液を調製する工程が、第i成分を、第i成分の曇点T0以上の第1の温度T1で、第ii成分を含む部分中和液に添加し、前記曇点よりも低い第2の温度T2で第i成分を部分溶解させた分散液を調製する工程である、請求項45〜49のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。 - 前記混合する工程で得られた溶液を、前記第i成分の曇点よりも低い第3の温度T3に保持する工程をさらに含む、請求項50に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記温度T3がT2と同じか、それより高い温度である、請求項51に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記第3の温度の範囲T3が、30℃〜65℃である、請求項52に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記第1の温度T1の範囲が、60℃〜90℃である、請求項50〜53のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 前記腸溶性硬質カプセル調製液の粘度が、100〜10,000mPa・sである、請求項40〜54のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
- 下記工程を含む、腸溶性硬質カプセルの調製方法:
請求項21〜39のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液、又は請求項40〜55のいずれか一項に記載の調製方法により得られた腸溶性硬質カプセル調製液の中に、前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程;及び
前記腸溶性硬質カプセル調製液からモールドピンを引き上げて、モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥させる第2工程。 - 前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度が、30〜65℃である、請求項56に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
- 前記調製液に浸漬する前のモールドピンの表面温度が、5〜30℃である、請求項56又は57に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
- モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する温度が、40℃未満である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、部分中和された腸溶性メタクリル酸コポリマー及びクエン酸トリエチルを水/エタノール又は水/イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、中和されないヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートを水/エタノール又は水/イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH1.2を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の活性薬物の溶出率が、10%以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、45分後の活性薬物の溶出率が、75%以上である、請求項62に記載の硬質カプセル製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH6.8を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が75%以上に達するまでの時間が60分以上である、請求項62に記載の硬質カプセル製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、pH4.0を有する溶液を用いた溶出試験において、2時間後の活性薬物の溶出率が、30%以下である、請求項63又は64に記載の硬質カプセル製剤。
- 酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に請求項1〜20のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする2重硬質カプセル製剤。
- 活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び/又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、2相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセル。
- 前記水溶性ポリマーは、その乾燥原料粉体の平均粒径が1〜100μmである、下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロース化合物である、請求項67に記載の硬質カプセル。
- 前記水溶性ポリマーは、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項68に記載の硬質カプセル。
- 前記機能性ポリマーが水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する腸溶性コーティング基剤及び/又は徐放性コーティング基剤である、請求項67に記載の硬質カプセル。
- 前記機能性ポリマーは、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド分散液である、請求項70に記載の硬質カプセル。
- 第I成分及び第II成分を含む皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルであって、
第I成分は、乾燥原料粉体の平均粒径が1〜100μmであり、かつ下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロースポリマーであり、
第II成分は、水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する、腸溶性コーティング基剤及び/又は徐放性コーティング基剤であり、
前記腸溶性又は徐放性硬質カプセルは、
少なくとも、未溶解の第I成分の微粒子及び第II成分を含む水性分散液を、第I成分の下限臨界共溶温度近くの温度に維持した腸溶性又は徐放性硬質カプセル調製液に、
該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程、及び
該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第2工程、
を含む工程を経て形成される、腸溶性又は徐放性硬質カプセル。 - 第I成分及び第II成分を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、
第I成分は、粘度値が6mPa・s以上であるメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
第II成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、
前記腸溶性カプセルは、
少なくとも、未溶解の第I成分の微粒子及び第II成分を含み、さらに、第II成分を部分的に中和しうる濃度の塩基性中和剤を含む水性分散液からなり、30〜65℃に維持した腸溶性硬質カプセル調製液に、
該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第1工程、及び
該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第2工程、
を含む工程を経て形成される、腸溶性硬質カプセル。 - 水性溶媒中に、活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子が分散し、さらに、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーが溶解するか、及び/又は前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーのコロイド粒子が分散した、硬質カプセル調製液。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060385A2 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Plc. | Pharmaceutical formulation |
JP2007500176A (ja) * | 2003-07-29 | 2007-01-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | 医薬組成物 |
JP2009507875A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-02-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノールの徐放性製剤 |
JP2009538315A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤 |
WO2019013260A1 (ja) * | 2017-07-11 | 2019-01-17 | クオリカプス株式会社 | 腸溶性硬質カプセル |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US630966A (en) | 1896-06-15 | 1899-08-15 | Electro Gas Company | Carbid-furnace. |
US2196768A (en) | 1938-03-11 | 1940-04-09 | Eastman Kodak Co | Enteric coating |
US2718667A (en) | 1952-05-01 | 1955-09-27 | Eastman Kodak Co | Method of preparing enteric capsules |
JPS473547Y1 (ja) | 1968-02-21 | 1972-02-07 | ||
DE2135073C3 (de) | 1971-07-14 | 1974-07-11 | Roehm Gmbh | Überzugsmittel für Arzneiformen |
DE2157435C3 (de) | 1971-11-19 | 1981-11-19 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Herstellung von Arzneimittelkapseln |
US3826666A (en) | 1972-07-20 | 1974-07-30 | Parke Davis & Co | Enteric capsules |
US3927195A (en) | 1974-01-31 | 1975-12-16 | Lilly Industries Ltd | Production of capsules |
US4138013A (en) | 1976-08-27 | 1979-02-06 | Parke, Davis & Company | Enteric capsules |
JPS5352619A (en) | 1976-10-25 | 1978-05-13 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric capsule |
JPS55136061A (en) | 1979-04-12 | 1980-10-23 | Freunt Ind Co Ltd | Sheath capsule |
US4365060A (en) | 1979-04-28 | 1982-12-21 | Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. | Enterosoluble capsules |
EP0052075A1 (de) | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Körnige Arzneimittel-Retardform |
DE3405378A1 (de) | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
DE3524337A1 (de) | 1985-07-08 | 1987-01-08 | Roehm Gmbh | Arzneimittelumhuellung |
DE9414066U1 (de) | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
JP2959423B2 (ja) | 1994-12-01 | 1999-10-06 | シオノギクオリカプス株式会社 | カプセル用皮膜組成物 |
FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
JP5068401B2 (ja) | 1998-09-28 | 2012-11-07 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップ | Hpmcカプセルを使用する腸及び結腸への送達 |
JP2003325642A (ja) | 2002-05-09 | 2003-11-18 | Sansho Pharmaceutical Co Ltd | 腸溶性皮膜付き硬質空カプセルと、腸溶性皮膜付き硬質空カプセルの製造方法と、腸溶性皮膜付き硬質カプセル剤 |
JP4490918B2 (ja) | 2003-08-07 | 2010-06-30 | パナソニック株式会社 | 光学情報記録媒体及びその製造方法 |
JP2005194218A (ja) * | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Ezaki Glico Co Ltd | ハードカプセルおよびその製造方法 |
JP2006016372A (ja) | 2004-07-05 | 2006-01-19 | Shionogi Qualicaps Co Ltd | 腸溶性硬カプセル剤 |
US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
KR20120038021A (ko) | 2006-10-27 | 2012-04-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법 |
EP2219624A2 (en) | 2007-11-08 | 2010-08-25 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
JP5178236B2 (ja) | 2008-02-25 | 2013-04-10 | クオリカプス株式会社 | 腸溶性カプセル |
JP5253235B2 (ja) | 2009-03-02 | 2013-07-31 | クオリカプス株式会社 | 腸溶性カプセル |
JP5355215B2 (ja) | 2009-05-20 | 2013-11-27 | クオリカプス株式会社 | 溶解性または硬度が改善された硬質カプセル |
DE102009028076A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Evonik Röhm Gmbh | Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften |
US9107451B2 (en) * | 2009-07-29 | 2015-08-18 | Evonik Röhm Gmbh | Coating composition for the dip coating of capsule halves |
KR101705204B1 (ko) | 2009-09-11 | 2017-02-09 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물, 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐 |
AU2010299527A1 (en) | 2009-09-24 | 2012-04-19 | Capsugel Belgium Nv | Acid resistant capsules |
KR101787481B1 (ko) | 2010-10-21 | 2017-10-18 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐 |
JP5890428B2 (ja) | 2010-10-26 | 2016-03-22 | キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ | バルク腸溶カプセルシェル |
CA2870134C (en) * | 2012-05-02 | 2020-04-28 | Capsugel France SAS | Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas) |
KR102157435B1 (ko) | 2019-03-04 | 2020-09-17 | 박경도 | 복약 관리 장치 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060385A2 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Plc. | Pharmaceutical formulation |
JP2007500176A (ja) * | 2003-07-29 | 2007-01-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | 医薬組成物 |
JP2009507875A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-02-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノールの徐放性製剤 |
JP2009538315A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤 |
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