KR20110057151A - 변색이 억제된 안정한 의약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에 있어서, 변색 등이 없이 안정성이 우수한 내복용 의약 고형 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 해결 수단은 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에 있어서, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 첨가하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 내복용 의약 고형 제제이다.

Description

변색이 억제된 안정한 의약 제제{STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION WITH LIMITED DISCOLORATION}
본 발명은 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하더라도, 제제 변색이 쉽게 생기지 않는 내복용 의약 고형 제제에 관한 것이다.
트라넥삼산은 항플라스민제로서 항출혈, 항알레르기, 항염증 효과 등을 갖고, 의료용 의약품으로서 범용되어 있고, OTC 의약품에도 배합되어 있다. 1979년에 만성 담마진 환자에게 트라넥삼산을 투여한 바, 가끔 병발하고 있었던 간반점(chloasma)이 소퇴한 것이 보고된 것을 기회로, 간반점 치료에 트라넥삼산이 처방되도록 되어 왔다(이상, 예를 들면, 비특허 문헌 1 참조).
아스코르브산은 멜라닌 색소의 생산을 억제함과 동시에, 이미 축적되어 버린 멜라닌 색소를 분해하는 작용에 의해, 색소 침착을 억제하는 것이 예로부터 알려져 있고, OTC 의약품으로서는 비타민 C 주약 제제의 승인 효능에 검버섯, 주근깨, 햇볕에 그을림ㆍ뾰루지에 의한 색소 침착이 인정되고 있다(비문헌 2 참조).
또한, 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 색소 침착증 치료용 제제가 개시되어, 트라넥삼산 단제나 아스코르브산 단제를 투여한 경우보다도 색소 침착증의 개선도가 능가하는 것이 보고되어 있다(특허 문헌 1 참조).
또한, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 미백용 조성물이 본 발명자들에 의해서 개시되어, 트라넥삼산과 아스코르브산의 병용보다도 한층 색소 침착이 억제되는 것을 알 수 있었다(특허 문헌 2 참조). 동 문헌의 제제예에는 유효 성분의 상기 3 성분에 더하여, 첨가제로서 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 히프로멜로오스, 매크로골, 탈크 및 산화티탄을 함유하는 정제가 개시되어 있다.
추가로 또한, 특허 문헌 3의 제제예에는 유효 성분으로서 트라넥삼산, 아스코르브산, L-시스테인, 피리독신염산염 및 판토텐산칼슘에 더하여, 제제 첨가제로서, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 히프로멜로오스, 매크로골, 탈크 및 산화티탄을 함유하는 정제가 개시되어 있다(특허 문헌 3 참조).
한편, 폴리비닐알코올 공중합체(PVA 공중합체)는 폴리비닐알코올과 중합성 비닐 단량체를 공중합시킨 것이지만, 소해면상뇌증(BSE) 문제를 기회로 탈젤라틴 캡슐 소재로서 사용되어 왔다(예를 들면, 특허 문헌 4 참조). PVA 공중합체의 캡슐 이외의 의약 용도로서, 정제 또는 과립제의 코팅제(특허 문헌 5)나 제제의 결합제(특허 문헌 6)로서의 이용이 개시되어 있다.
또한, 폴리비닐알코올 부분 비누화물은 폴리아세트산비닐을 비누화하여 얻어진 중합물로, 비누화도는 78 내지 96 mol％이다. 의약 용도로서, 정제 또는 과립제의 코팅제나 제제의 결합제 등으로서 이용되고 있다(예를 들면, 비특허 문헌 3 참조).
그러나, 지금까지, 유효 성분으로서 트라넥삼산 및 아스코르브산 등을 함유하는 것에, 첨가제로서 폴리비닐알코올은 물론, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하는 제제는 전혀 알려져 있지 않다.
일본 특허 공개 (평)4-243825호 공보 일본 특허 공개 제2004-217655호 공보 일본 특허 공개 제2005-314403호 공보 일본 특허 공개 제2007-091670호 공보 일본 특허 공개 제2007-022938호 공보 국제 출원 제2005/019286호 공보
파머시아 Vol.44 No.5 2008 p.437-442 일반용 의약품 제조(수입) 승인 기준 지호 2008년판 의약품 첨가물 사전 2005 야꾸지 닛보사 2005
본 발명자들은 특허 문헌 1의 실시예 1에 개시된 트라넥삼산과 아스코르브산을 포함하는 과립제를 실제로 시험 제작했을 때, 장기간 보존(온도 40 ℃, 상대 습도 75％의 가속 시험)에서 점차로 변색(적변)하는 문제가 있는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 과제는 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에 있어서, 변색 등이 없이 안정성이 우수한 내복용의 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 유효 성분으로서 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에, 어떠한 첨가물이 제제 안정성에 가장 기여하는가를 오랜 세월에 걸쳐 시행 착오를 거듭해 연구해 왔다.
그 결과, 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 첨가한 경우, 제제의 변색을 현저히 억제할 수 있다고 하는 놀라운 사실을 발견하였다.
또한, 본 발명의 제제에 있어서, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 조립용 결합제로서 사용한 경우에, 제제의 변색을 현저히 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(1) 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에 있어서, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 첨가하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 내복용 의약 고형 제제이고, 본 발명의 바람직한 대응으로서는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(2) 추가로 L-시스테인을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 내복용 의약 고형 제제.
(3) 추가로 판토텐산 및/또는 피리독신을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 내복용 의약 고형 제제.
(4) 피리독신이 피리독신염산염인 상기 (3)에 기재된 내복용 의약 고형 제제.
(5) 판토텐산이 판토텐산칼슘인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 내복용 의약 고형 제제.
본 발명은 트라넥삼산과 아스코르브산이 배합되어 있더라도 변색이 억제되는 안정한 제제인 점에서 유용하다. 또한, 본 발명에서는 제제 중에 L-시스테인, 피리독신염산염, 판토텐산칼슘 등의 유효 성분을 함유시키더라도, 변색이 억제되는 안정한 제제가 얻어지는 점에서 유용하다.
본 발명에서의 「피리독신」이란, 피리독신 및 그의 염이지만, 적합하게는 피리독신염산염이다.
본 발명에서의 「판토텐산」이란, 판토텐산 및 그의 염이지만, 적합하게는 판토텐산칼슘이다.
본 발명에서의 트라넥삼산, 아스코르브산, 판토텐산칼슘, 피리독신염산염은 각각 제15 개정 일본 약전에 수록되어 있다.
본 발명에서의 L-시스테인 및 폴리비닐알코올 부분 비누화물은, 예를 들면 의약품 첨가물 규격 2003에 수록되어 있다.
본 발명에서의 「폴리비닐알코올 부분 비누화물」은 아세트산비닐을 중합시켜 얻은 폴리아세트산비닐 중합체의 부분 비누화물이고, 통상 비누화도는 78 내지 96 mol％이고, 점도 2 내지 100 ㎟/s가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 부분 비누화물은 상품명 고세놀(닛본 고세이 가가꾸 고교)로서 시판되어 있고, 용이하게 입수할 수 있다. 또한 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하고 있는 필름 코팅용 기제로서는 상품명 오파드라이 II(닛본 카라콘)로서 시판되어 있고, 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명에서의 「폴리비닐알코올 공중합체」는 WO2005/19286이나 WO2002/17848에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있고, 평균 중합도 100 내지 2000의 부분 비누화 폴리비닐알코올과 적어도 1 이상의 중합성 비닐 단량체를 중량비 6:4 내지 9:1의 비율로 공중합시켜 얻어지는 공중합체이고, 해당 공중합체의 20 ℃에서의 2 중량％ 용액의 점도가 10 내지 300 mPaㆍs인 폴리비닐알코올 공중합체이다.
바람직하게는, 평균 중합도 150 내지 1000의 부분 비누화 폴리비닐알코올과 적어도 1 이상의 중합성 비닐 단량체를 중량비 6:4 내지 9:1의 비율로 공중합시켜 얻어지는 공중합체이고, 해당 공중합체의 20 ℃에 있어서의 2 중량％ 용액의 점도가 10 내지 250 mPaㆍs인 폴리비닐알코올 공중합체이다.
사용되는 중합성 비닐단량체로서는 아크릴산, 메타크릴산, 매크로골 등이 바람직하다.
또한, 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜(매크로골)의 공중합체도 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 공중합체로서 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 공중합체는, 예를 들면 상품명 포바코트(닛신 가세이), 상품명 콜리코팅 IR(BASF)로서 시판되어 있고, 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서의 트라넥삼산, 아스코르브산, 및 폴리비닐알코올 공중합체 또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물의 함유비는 트라넥삼산 1 중량부당, 각각 0.01 내지 10 중량부, 및 0.001 내지 1 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량부, 및 0.01 내지 0.5 중량부이다.
본 발명의 제제는 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하고, 이들이 서로 혼합되어 존재하고 있을 수도, 서로 접촉하지 않도록 경계를 사이에 두고 존재하고 있을 수도 있지만, 트라넥삼산과 아스코르브산이 별개의 과립으로 제제 중에 존재하고 있는 쪽이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 의약 제제 조성물의 제조 방법을 이하에 기재한다.
본 발명에서의 의약 제제 조성물이란, 제15 개정 일본 약전에 기재되어 있는 과립제, 환제, 산제, 정제(다층정을 포함함), 캡슐제 등을 말한다.
본 발명에서는 제형이 과립제 또는 정제인 것이 바람직하고, 당의 또는 필름 코팅이 실시되어 있을 수도 있다.
본 발명의 의약 고형 제제는 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 고형 제제의 제형이 과립제 또는 정제인 경우, 공지된 기술로 제조할 수 있고, 또한 이들 과립제나 정제를 공지된 방법으로, 당의 또는 필름 코팅을 실시하는 것도 가능하다.
<실시예>
본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해서, 이하에 실시예 및 비교예를 기재한다.
1.1 캐스팅 필름에서의 비교 시험
(비교예 1: 대조)
히프로멜로오스(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스)만의 8％ 수용액을 대조로 하였다.
(비교예 2)
트라넥삼산 0.5 g과 아스코르브산 0.2 g을 히프로멜로오스의 8％ 수용액 57.5 g에 분산ㆍ용해하였다.
(실시예 1)
트라넥삼산 0.5 g과 아스코르브산 0.2 g을 폴리비닐알코올 공중합체(닛신 가세이 제조, 상품명 포바코트, 이하 생략)의 8％ 수용액 57.5 g에 분산ㆍ용해하였다.
(실시예 2)
트라넥삼산 0.5 g과 아스코르브산 0.2 g을 폴리비닐알코올 공중합체의 50％ 에탄올 수용액 57.5 g에 분산ㆍ용해하였다.
(실시예 3)
트라넥삼산 0.5 g과 아스코르브산 0.2 g을 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하는 필름 코팅용 기제(상품명 오파드라이 II)의 8％ 수용액 57.5 g에 분산ㆍ용해하였다.
(실시예 4)
트라넥삼산 0.5 g과 아스코르브산 0.2 g을 폴리비닐알코올 부분 비누화물의 8％ 수용액 57.5 g에 분산ㆍ용해하였다.
1.2 시험 방법
실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 2의 시료를 적량 취하여, 백색판 상에 도포하고, 50 ℃에서 일주야 방치하여, 캐스팅 필름을 제조하였다. 각각의 캐스팅 필름의 변색을 육안에 의해 관찰하였다. 또한, 변색의 평가는 이하의 기준을 이용하였다.
1.3 평가의 기준
A: 변색 없음
B: 근소한 변색
C: 변색 있음
D: 현저한 변색
1.4 시험 결과
시험 결과를 표 1에 나타내었다. 동 표의 결과로부터, 폴리비닐알코올 공중합체 및 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 이용하여 조립한 경우, 변색을 억제할 수 있음을 판명하였다.
Figure pct00001
2.1 조립 결합제로서의 비교 시험
(비교예 3)
유동층 조립기(플로우 코터 FLO5, 후로인토 산교)에 트라넥삼산 2403.8 g, 판토텐산칼슘 118.6 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 히프로멜로오스 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 a 과립으로 하였다.
또한, 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5 g, L-시스테인 769.2 g, 피리독신염산염 19.2 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 히프로멜로오스 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 b 과립으로 하였다.
상기 a, b 과립을 혼합하여 조립 과립으로 하였다. 상기 조립 과립 3651.3 g에 결정 셀룰로오스 205.1 g, 크로스카르멜로오스나트륨 102.6 g, 스테아르산마그네슘 41.0 g을 혼합, 타정하여 중심핵이 되는 나정(裸錠)을 얻었다.
(실시예 5)
유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8 g, L-시스테인 769.2 g, 판토텐산칼슘 118.6 g, 피리독신염산염 19.2 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 a 과립으로 하였다.
또한, 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입, 혼합하여, 결합제로서 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 b 과립으로 하였다.
상기 a, b 과립을 혼합하여 조립 과립으로 하였다. 상기 조립 과립 3651.3 g에 결정 셀룰로오스 205.1 g, 크로스카르멜로오스나트륨 102.6 g, 스테아르산마그네슘 41.0 g을 혼합, 타정하여 중심핵이 되는 나정을 얻었다.
(실시예 6)
상기 유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8 g, 판토텐산칼슘 118.6 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 a 과립으로 하였다. 또한, 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5 g, L-시스테인 769.2 g, 피리독신염산염 19.2 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입, 혼합하여, 결합제로서 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 b 과립으로 하였다.
상기 a, b 과립을 혼합하여 조립 과립으로 하였다. 상기 조립 과립 3651.3 g에 결정 셀룰로오스 205.1 g, 크로스카르멜로오스나트륨 102.6 g, 스테아르산마그네슘 41.0 g을 혼합, 타정하여 중심핵이 되는 나정을 얻었다.
(실시예 7)
유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8 g, 판토텐산칼슘 118.6 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 부분 비누화물 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 a 과립으로 하였다.
또한, 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5 g, L-시스테인 769.2 g, 피리독신염산염 19.2 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 부분 비누화물 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 b 과립으로 하였다.
상기 a, b 과립을 혼합하여 조립 과립으로 하였다. 상기 조립 과립 3651.3 g에 결정 셀룰로오스 205.1 g, 크로스카르멜로오스나트륨 102.6 g, 스테아르산마그네슘 41.0 g을 혼합, 타정하여 중심핵이 되는 나정을 얻었다.
(실시예 8)
유동층 조립기에 트라넥삼산 386.6 g, 판토텐산칼슘 19.1 g, 니코틴산아미드 20.6 g, 토코페롤아세트산에스테르(아세트산토코페롤) 50％배 산말(散末) 30.9 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 a 과립으로 하였다.
또한, 유동층 조립기에 아스코르브산 255.5 g, L-시스테인 204.4 g, 피리독신염산염 10.2 g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입ㆍ혼합하여, 폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 수용액을 분무하고 조립말을 제조하여 b 과립으로 하였다.
상기 a, b 과립을 혼합하여 조립 과립으로 하였다. 상기 조립 과립 741.4 g에 결정 셀룰로오스 30.5 g, 크로스카르멜로오스나트륨 20.0 g, 스테아르산마그네슘 8.1 g을 혼합, 타정하여 중심핵이 되는 나정을 얻었다.
2.2 시험 방법
실시예 5 내지 8 및 비교예 3의 시료 60정을 유리병(6K 규격병)에 충전, 25 ℃ 75％ RH에서 4주간 보존 후에 변색을 육안으로 관찰하였다. 또한, 변색의 평가는 이하의 기준을 이용하였다.
2.3 평가의 기준
1.3과 동일하게, A: 변색 없음, B: 근소한 변색, C: 변색 있음, D: 현저한 변색의 4단계로 평가하였다.
2.4 시험 결과
시험 결과를 표 2 및 3에 나타내었다. 동 표의 결과로부터, 폴리비닐알코올 공중합체 및 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 이용하여 조립한 경우, 변색을 억제할 수 있음을 판명하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
3.1 공지 제제로의 비교 시험
특허 문헌 3의 제제예 3.2에 개시된 정제를 이용하였다. 즉, 6정당 트라넥삼산 750 mg, 아스코르브산 300 mg, L-시스테인 240 mg, 판토텐산칼슘 24 mg, 피리독신염산염 6 mg, 결정 셀룰로오스 적량, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 적량을 혼합하고, 히프로멜로오스 수용액을 이용하여 조립한 후, 스테아르산마그네슘 적량을 혼합 후, 타정하여 중심핵이 되는 나정을 얻었다.
(비교예 4)
상기 나정을 분쇄하여, 적량을 히프로멜로오스 수용액에 분산ㆍ용해하였다.
(비교예 5)
상기 나정을 분쇄하여, 적량을 히프로멜로오스 용액(물:에탄올=8:2)에 분산ㆍ용해하였다.
(실시예 9)
상기 나정을 분쇄하여, 적량을 폴리비닐알코올 공중합체 용액(물:에탄올=8:2)에 분산ㆍ용해하였다.
3.2 시험 방법
실시예 9, 비교예 4 및 5의 시료를 적량 취하여, 백색판 상에 도포하고, 50 ℃에서 일주야 방치하여, 캐스팅 필름을 제조하였다. 각각의 캐스팅 필름의 변색을 육안에 의해 관찰하였다. 또한, 변색의 평가는 이하의 기준을 이용하였다.
3.3 평가의 기준
1.3과 동일하게, A: 변색 없음, B: 근소한 변색, C: 변색 있음, D: 현저한 변색의 4단계로 평가하였다.
3.4 시험 결과
시험 결과를 표 4에 나타내었다. 동 표의 결과로부터, 폴리비닐알코올 공중합체를 이용하면 변색을 억제할 수 있음을 판명하였다.
Figure pct00004

Claims (5)

  1. 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 제제에 있어서, 폴리비닐알코올 공중합체 및/또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 첨가하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 내복용 의약 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 L-시스테인을 함유하는 것을 특징으로 하는 내복용 의약 고형 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 판토텐산 및/또는 피리독신을 함유하는 것을 특징으로 하는 내복용 의약 고형 제제.
  4. 제3항에 있어서, 피리독신이 피리독신염산염인 내복용 의약 고형 제제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 판토텐산이 판토텐산칼슘인 내복용 의약 고형 제제.
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