JPWO2010029930A1 - 変色が抑制された安定な医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題はトラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、変色等がなく安定性に優れた内服用医薬固形製剤を提供することである。本発明の解決手段はトラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、ポリビニルアルコール共重合体及び／又は部分けん化ポリビニルアルコールを添加してなることを特徴とする内服用医薬固形製剤である。

Description

本発明は、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有しても、製剤変色の生じにくい内服用医薬固形製剤に関する。
トラネキサム酸は抗プラスミン剤として抗出血、抗アレルギー、抗炎症効果等を有し、医療用医薬品として汎用されており、ＯＴＣ医薬品にも配合されている。１９７９年に慢性蕁麻疹患者にトラネキサム酸を投与したところ、たまたま併発していた肝斑が消退したことが報告されたことを機に、肝斑治療にトラネキサム酸が処方されるようになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。
アスコルビン酸は、メラニン色素の産生を抑えるとともに、すでに蓄積されてしまったメラニン色素を分解する作用により、色素沈着を抑制することが古くから知られており、ＯＴＣ医薬品では、ビタミンＣ主薬製剤の承認効能に、しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着が認められている（非特許文献２参照）。
また、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する色素沈着症治療用製剤が開示され、トラネキサム酸単剤やアスコルビン酸単剤を投与した場合よりも色素沈着症の改善度が勝ることが報告されている（特許文献１参照）。
さらに、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する美白用組成物が本発明者らによって開示され、トラネキサム酸とアスコルビン酸の併用よりも一層色素沈着が抑制されることが判っている（特許文献２参照）。同文献の製剤例には、有効成分の上記３成分に加え、添加剤として結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、タルク及び酸化チタンを含有する錠剤が開示されている。
さらにまた、特許文献３の製剤例には、有効成分としてトラネキサム酸、アスコルビン酸、Ｌ−システイン、ピリドキシン塩酸塩及びパントテン酸カルシウムに加え、製剤添加剤として、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、タルク及び酸化チタンを含有する錠剤が開示されている（特許文献３参照）。
一方、ポリビニルアルコール共重合体（ＰＶＡコポリマー）はポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを共重合させたものであるが、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）問題を機に脱ゼラチンカプセル素材として使用されてきた（例えば、特許文献４参照）。ＰＶＡコポリマーのカプセル以外の医薬用途として、錠剤又は顆粒剤のコーティング剤（特許文献５）や製剤の結合剤（特許文献６）としての利用が開示されている。
また、ポリビニルアルコール部分けん化物はポリ酢酸ビニルをけん化して得られた重合物で、けん化度は７８〜９６ｍｏｌ％である。医薬用途として、錠剤又は顆粒剤のコーティング剤や製剤の結合剤等として利用されている（例えば、非特許文献３参照）。
しかし、これまでに、有効成分としてトラネキサム酸及びアスコルビン酸等を含有するものに、添加剤としてポリビニルアルコールはもとより、ポリビニルアルコール共重合体及び／又はポリビニルアルコール部分けん化物を含有する製剤は全く知られていない。
特開平４−２４３８２５号公報 特開２００４−２１７６５５号公報 特開２００５−３１４４０３号公報 特開２００７−０９１６７０号公報 特開２００７−０２２９３８号公報 国際出願第２００５／０１９２８６号パンフレット
ファルマシア Vol.44 No.5 2008 p.437-442 一般用医薬品製造（輸入）承認基準 じほう ２００８年版 医薬品添加物事典２００５ 薬事日報社 ２００５
本発明者らは、特許文献１の実施例１で開示された、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含む顆粒剤を実際に試作した際、長期保存（温度４０℃、相対湿度７５％の加速試験）にて次第に変色（赤変）する問題があることを見出した。
すなわち、本発明の課題は、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、変色等がなく安定性に優れた内服用の固形製剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、有効成分としてトラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤に、いかなる添加物が製剤安定性に最も寄与するかを長年にわたり試行錯誤を重ねてきた。
その結果、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤に、ポリビニルアルコール共重合体及び／又はポリビニルアルコール部分けん化物を添加した場合、製剤の変色が著しく抑制できるという驚くべき事実を見出した。
さらに、本発明の製剤において、ポリビニルアルコール共重合体及び／又はポリビニルアルコール部分けん化物を造粒用結合剤として使用した場合に、製剤の変色が著しく抑制できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１）
トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、ポリビニルアルコール共重合体及び／又は部分けん化ポリビニルアルコールを添加してなることを特徴とする内服用医薬固形製剤であり、本発明の好適な対応としては以下に示すものが挙げられる。
（２）
さらに、Ｌ−システインを含有することを特徴とする（１）に記載の内服用医薬固形製剤。
（３）
さらに、パントテン酸及び／又はピリドキシンを含有することを特徴とする（１）又は（２）に記載の内服用医薬固形製剤。
（４）
ピリドキシンがピリドキシン塩酸塩である（３）に記載の内服用医薬固形製剤。
（５）
パントテン酸がパントテン酸カルシウムである（３）又は（４）に記載の内服用医薬固形製剤。
本発明は、トラネキサム酸とアスコルビン酸が配合されていても変色が抑制された安定な製剤であることから有用である。更に、本発明では、製剤中にＬ−システイン、ピリドキシン塩酸塩、パントテン酸カルシウム等の有効成分を含有させても、変色の抑制された安定な製剤が得られることから有用である。
本発明における「ピリドキシン」とは、ピリドキシン及びその塩であるが、好適には、ピリドキシン塩酸塩である。
本発明における「パントテン酸」とは、パントテン酸及びその塩であるが、好適には、パントテン酸カルシウムである。
本発明におけるトラネキサム酸、アスコルビン酸、パントテン酸カルシウム、ピリドキシン塩酸塩は各々第１５改正日本薬局方に収載されている。
本発明におけるＬ−システイン及びポリビニルアルコール部分けん化物は、例えば、医薬品添加物規格２００３に収載されている。
本発明における「ポリビニルアルコール部分けん化物」は、酢酸ビニルを重合させて得たポリ酢酸ビニル重合体の部分けん化物であり、通常、けん化度は７８〜９６ｍｏｌ％であり、粘度２〜１００ｍｍ２/ｓが好ましい。
本発明で使用されるポリビニルアルコール部分けん化物は、商品名ゴーセノール（日本合成化学工業）として、市販されており、容易に入手できる。
またポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコート用基剤としては、商品名オパドライII（日本カラコン）として市販されており、容易に入手できる。
本発明における「ポリビニルアルコール共重合体」は、ＷＯ２００５／１９２８６やＷＯ２００２／１７８４８に記載されている方法に従って製造することができ、平均重合度１００〜２０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
好ましくは、平均重合度１５０〜１０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
使用される重合性ビニル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、マクロゴール等が好ましい。
また、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコール（マクロゴール）の共重合体も本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体として好ましい。
本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、例えば、商品名ポバコート（日新化成）、商品名コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ）として市販されており、容易に入手できる。
本発明の製剤における、トラネキサム酸、アスコルビン酸、及び、ポリビニルアルコール共重合体又はポリビニルアルコール部分けん化物の含有比は、トラネキサム酸１重量部あたり、それぞれ、０．０１〜１０重量部、及び、０．００１〜１重量部であり、好ましくは、０．１〜２重量部、及び、０．０１〜０．５重量部である。
本発明の製剤は、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを含有し、それらが互いに混ざって存在していても、互いに接触しないように境界を介して存在していてもよいが、トラネキサム酸とアスコルビン酸とが別顆粒で製剤中に存在している方が好ましい。
次に、本発明の医薬製剤組成物の製造方法を以下に記載する。
本発明における医薬製剤組成物とは、第１５改正日本薬局方に記載されている、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤（多層錠を含む）、カプセル剤等をいう。
本発明においては、剤形が、顆粒剤又は錠剤であることが好ましく、糖衣又はフィルムコーティングが施されていてもよい。
本発明の医薬固形製剤は、公知の技術を用いて製造することができる。
本発明の医薬固形製剤の剤形が顆粒剤又は錠剤の場合、公知の技術にて製造することができ、さらに、これらの顆粒剤や錠剤を、公知の方法にて、糖衣又はフィルムコーティングを施すことも可能である。
本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例および比較例を記載する。
１．１ キャスティングフィルムでの比較試験
（比較例１：対照）
ヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のみの８％水溶液を対照とした。
（比較例２）
トラネキサム酸０．５ｇとアスコルビン酸０．２ｇを、ヒプロメロースの８％水溶液５７．５ｇに分散・溶解した。
（実施例１）
トラネキサム酸０．５ｇとアスコルビン酸０．２ｇを、ポリビニルアルコール共重合体（日新化成製、商品名ポバコート、以下省略）の８％水溶液５７．５ｇに分散・溶解した。
（実施例２）
トラネキサム酸０．５ｇとアスコルビン酸０．２ｇを、ポリビニルアルコール共重合体の５０％エタノール水溶液５７．５ｇに分散・溶解した。
（実施例３）
トラネキサム酸０．５ｇとアスコルビン酸０．２ｇを、ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコート用基剤（商品名オパドライII）の８％水溶液５７．５ｇに分散・溶解した。
（実施例４）
トラネキサム酸０．５ｇとアスコルビン酸０．２ｇを、ポリビニルアルコール部分けん化物の８％水溶液５７．５ｇに分散・溶解した。

１．２ 試験方法
実施例１〜４、比較例１〜２の試料を適量取り、白色板上に塗布し、５０℃で一昼夜放置し、キャスティングフィルムを作成した。各々のキャスィングフィルムの変色を目視により観察した。なお、変色の評価は、以下の基準を用いた。

１．３ 評価の基準
Ａ：変色なし
Ｂ：わずかな変色
Ｃ：変色あり
Ｄ：著しい変色

１．４ 試験結果
試験結果を表１に示した。同表の結果より、ポリビニルアルコール共重合体及びポリビニルアルコール部分けん化物を用いて造粒した場合、変色が抑制できることが判明した。

（表１）
Figure 2010029930

２．１ 造粒バインダーとしての比較試験
（比較例３）
流動層造粒機（フローコーターＦＬＯ５、フロイント産業）にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しａ顆粒とした。
また、流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しｂ顆粒とした。
該ａ、ｂ顆粒を混合し造粒顆粒とした。該造粒顆粒３６５１．３ｇに結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを混合、打錠して中心核となる裸錠を得た。
（実施例５）
流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しａ顆粒とした。
また、流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５g、結晶セルロース適量を投入、混合し、結合剤としてポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しｂ顆粒とした。
該ａ、ｂ顆粒を混合し造粒顆粒とした。該造粒顆粒３６５１．３ｇに結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを混合、打錠して中心核となる裸錠を得た。
（実施例６）
該流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しａ顆粒とした。また、流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５g、L−システイン７６９．２g、ピリドキシン塩酸塩１９．２g、結晶セルロース適量を投入、混合し、結合剤としてポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しｂ顆粒とした。
該ａ、ｂ顆粒を混合し造粒顆粒とした。該造粒顆粒３６５１．３ｇに結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを混合、打錠して中心核となる裸錠を得た。
（実施例７）
流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール部分けん化物水溶液を噴霧し造粒末を調製しａ顆粒とした。
また、流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール部分けん化物水溶液を噴霧し造粒末を調製しｂ顆粒とした。
該ａ、ｂ顆粒を混合し造粒顆粒とした。該造粒顆粒３６５１．３ｇに結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを混合、打錠して中心核となる裸錠を得た。
（実施例８）
流動層造粒機にトラネキサム酸３８６．６ｇ、パントテン酸カルシウム１９．１ｇ、ニコチン酸アミド２０．６ｇ、トコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）５０％倍散末３０．９ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しａ顆粒とした。
また、流動層造粒機にアスコルビン酸２５５．５ｇ、Ｌ−システイン２０４．４ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）水溶液を噴霧し造粒末を調製しｂ顆粒とした。
該ａ、ｂ顆粒を混合し造粒顆粒とした。該造粒顆粒７４１．４ｇに結晶セルロース３０．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム８．１ｇを混合、打錠して中心核となる裸錠を得た。

２．２ 試験方法
実施例５〜８及び比較例３の試料６０錠をガラス瓶（６Ｋ規格瓶）に充填、２５℃７５％ＲＨで４週間保存後に変色を目視にて観察した。なお、変色の評価は以下の基準を用いた。

２．３ 評価の基準
１．３と同様に、Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。

２．４ 試験結果
試験結果を表２及び３に示した。同表の結果より、ポリビニルアルコール共重合体及びポリビニルアルコール部分けん化物を用いて造粒した場合、変色が抑制できることが判明した。

（表２）
Figure 2010029930

（表３）
Figure 2010029930

３．１ 公知製剤での比較試験
特許文献３の製剤例３．２に開示された錠剤を用いた。すなわち、６錠あたりトラネキサム酸７５０ｍｇ、アスコルビン酸３００ｍｇ、Ｌ−システイン２４０ｍｇ、パントテン酸カルシウム２４ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩６ｍｇ、結晶セルロース適量、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース適量を混合し、ヒプロメロース水溶液を用い造粒した後、ステアリン酸マグネシウム適量を混合後、打錠して中心核となる裸錠を得た。
（比較例４）
該裸錠を粉砕し、適量をヒプロメロース水溶液に分散・溶解した。
（比較例５）
該裸錠を粉砕し、適量をヒプロメロース溶液（水：エタノール＝８：２）に分散・溶解した。
（実施例９）
該裸錠を粉砕し、適量をポリビニルアルコール共重合体溶液（水：エタノール＝８：２）に分散・溶解した。

３．２ 試験方法
実施例９、比較例４及び５の試料を適量取り、白色板上に塗布し、５０℃で一昼夜放置し、キャスティングフィルムを作成した。各々のキャスィングフィルムの変色を目視により観察した。なお、変色の評価は、以下の基準を用いた。

３．３ 評価の基準
１．３と同様に、Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。

３．４ 試験結果
試験結果を表４に示した。同表の結果より、ポリビニルアルコール共重合体を用いると変色が抑制できることが判明した。

（表４）
Figure 2010029930

Claims (5)

  1. トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、ポリビニルアルコール共重合体及び／又は部分けん化ポリビニルアルコールを添加してなることを特徴とする内服用医薬固形製剤。
  2. さらに、Ｌ−システインを含有することを特徴とする請求項１に記載の内服用医薬固形製剤。
  3. さらに、パントテン酸及び／又はピリドキシンを含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の内服用医薬固形製剤。
  4. ピリドキシンがピリドキシン塩酸塩である請求項３に記載の内服用医薬固形製剤。
  5. パントテン酸がパントテン酸カルシウムである請求項３又は４に記載の内服用医薬固形製剤。

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