CN102573835B - 变色和气味得到抑制的膜包衣片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L‑半胱氨酸的片剂中，变色、令人不快的气味得到抑制的稳定性优异的制剂。膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L‑半胱氨酸的片剂实施含有聚乙烯醇共聚物的包衣膜而成的。

Description

变色和气味得到抑制的膜包衣片
技术领域
本发明涉及含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的不易产生制剂变色且由制剂产生的气味得到抑制的膜包衣片。
背景技术
氨甲环酸作为抗纤溶酶剂具有抗出血、抗过敏、抗炎症效果等，广泛用作医疗用药品，也配合在OTC药品中。1979年报告了对慢性荨麻疹患者给予氨甲环酸后，偶然并发的褐黄斑消退，以此为契机，在褐黄斑治疗中开始开具氨甲环酸的处方(以上例如参照非专利文献1)。
很早就已知抗坏血酸抑制黑色素的产生的同时，通过将已经蓄积的黑色素分解的作用来抑制色素沉着，在OTC药品中，维生素C主药制剂的批准疗效中有斑、雀斑、晒伤·疹所导致的色素沉着(参照非专利文献2)。
此外，公开了含有氨甲环酸和抗坏血酸的色素沉着症治疗用制剂，有报告指出与给予氨甲环酸单药、抗坏血酸单药的情况相比，色素沉着症的改善度更高(参照专利文献1)。进一步地，公开了含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的美白用组合物，通过氨甲环酸和抗坏血酸的并用，发现进一步抑制了色素沉着(参照专利文献2)。
另一方面，对于配合有L-半胱氨酸的固体制剂，半胱氨酸自身的令人不快的气味强，难以直接服用。此外，在掩蔽令人不快的气味的一般性的方法，即，对固体制剂实施以羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子作为基质的膜包衣的方法中，不能防止半胱氨酸气味，而通过进一步实施糖衣来防止。但是，糖衣步骤存在时间长、制剂增大、对活性成分的稳定性和外观等有影响等缺点(以上参照专利文献3)。
作为可以掩蔽L-半胱氨酸的令人不快的气味且可以实现片剂的小型化的简便的技术，可以举出(I)含有聚乙烯醇的部分皂化物的膜包衣片剂(专利文献3)和(II)配合有羧甲基纤维素(carmellose)的膜包衣片剂(专利文献4)。
另一方面，本发明人实际尝试制备专利文献2中公开的含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂时，新发现由于长期保存(温度40℃、相对湿度75%的加速试验)而逐渐变色(变红)，进一步还发现存在产生半胱氨酸气味的问题的包衣。
此外，在本研究的过程中判明，即使利用上述(I)和(II)的技术时，也难以同时抑制含有氨甲环酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸的制剂的变色(变红)和半胱氨酸气味。
而且，聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)是聚乙烯醇与聚合性乙烯基单体共聚而成的，以疯牛病(BSE)问题为机会，被用作非明胶胶囊原材料(例如参照专利文献5)。作为PVA共聚物的除胶囊以外的药物用途，公开了作为片剂或颗粒剂的包衣剂(专利文献6)、制剂的粘合剂(专利文献7)的应用。
而且，至今未知对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等作为有效成分的物质，利用作为添加剂的羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇部分皂化物、聚乙烯醇共聚物进行膜包衣而成的片剂。
专利文献1：日本特开平4-243825号公报
专利文献2：日本特开2004-217655号公报
专利文献3：日本特开2008-201711号公报
专利文献4：日本特开2005-162619号公报
专利文献5：日本特开2007-091670号公报
专利文献6：日本特开2007-022938号公报
专利文献7：国际申请第2005/019286号小册子
非专利文献1：ファルマシア Vol.44 No.5 2008 p.437-442
非专利文献2：一般用医药品制造(输入)承认基准 じほう 2008年版。
发明内容
本发明的课题在于，提供在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂中，变色(变红)、气味的产生少、稳定性优异的内服用固体制剂。
将聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣时，由于聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物的物性所导致的强的粘着性，存在干燥时易产生片剂之间的粘着的问题。
将聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣时，为了防止片剂之间发生粘着，认为与一直以来使用的羟丙甲基纤维素等膜包衣剂相比，降低包衣步骤中的喷雾量即可。
但是，减少包衣剂的喷雾量时，难以确保发挥包衣的效果所需的充分的膜包衣的厚度，难以制备稳定性优异的膜包衣剂。
因此，若开发出即使减少包衣剂的喷雾量，也可以确保形成稳定的片剂的膜包衣的厚度的膜包衣的方法，则是有用的。
此外，通过控制膜包衣的厚度，即使干燥时间变短，也不易发生片剂之间的粘着，从而可以缩短步骤时间。
本发明人为了解决上述问题，对于什么样的技术最有助于制剂稳定性，常年反复进行试错试验。
结果发现，在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等的片剂中，
(1) 通过使用聚乙烯醇共聚物作为膜包衣剂，或
(2) 通过对片剂的形状进行改进，
可以进行包衣效果(可以抑制片剂与膜包衣的接触面(界面)的变色(变红)且也可以抑制长期保存中的素片(内部)的变色(变红)，进一步还可以抑制气味)优异的膜包衣，从而完成本发明。
即，本发明如下所述，
(1) 膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的素片实施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的。
(2) (1)记载的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度为60μm以上。
(3) (1)记载的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度为70μm以上。
(4) (1)～(3)中任意一项记载的膜包衣片，其中，厚度/直径的值为0.50以上。
(5) (1)～(3)中任意一项记载的膜包衣片，其中，厚度/直径的值为0.60以上。
(6) (1)～(5)中任意一项记载的膜包衣片，其中，膜包衣层与素片的界面的变色得到抑制的同时，气味的产生得到抑制。
(7) (1)～(6)中任意一项记载的膜包衣片，其中，球冠高/直径的值为0.15以上。
(8) (1)～(6)中任意一项记载的膜包衣片，其中，球冠高/直径的值为0.18以上。
通过本发明，在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等的片剂中，可以抑制片剂与膜包衣的接触面的变色(变红)且还可以抑制长期保存中的素片(内部)的变色(变红)，进一步还可以抑制气味，因此是有用的。
此外，通过本发明，即使缩短干燥时间，也不易发生片剂之间的粘着，可以以短的制备步骤时间制备膜包衣剂。
附图说明
图1表示本发明的膜包衣片的截面图。图中，1：直径(片径)、2：曲率半径。R面表示片剂的上面或下面，O面表示带部分。
图2表示本发明的膜包衣片的截面图。图中，1：直径(片径)、3：球冠高。R面表示片剂的上面或下面，O面表示带部分。
具体实施方式
[所使用的物质等]
“氨甲环酸”和“抗坏血酸”分别记载于第15版修订日本药典中。
“L-半胱氨酸”和“聚乙烯醇部分皂化物”例如记载于医药品添加物规格2003中。
“聚乙烯醇共聚物”可以根据WO2005/19286或WO2002/17848中记载的方法来制备，是平均聚合度为100～2000的部分皂化聚乙烯醇与至少一种以上的聚合性乙烯基单体以重量比6:4～9:1的比率共聚而得到的共聚物，是该共聚物在20℃下的2重量%溶液的粘度为10～300mPa·s的聚乙烯醇共聚物。
作为聚乙烯醇共聚物，优选为平均聚合度为150～1000的部分皂化聚乙烯醇与至少一种以上的“聚合性乙烯基单体”以重量比6:4～9:1的比率共聚而得到的共聚物，是该共聚物在20℃下的2重量%溶液的粘度为10～250mPa·s的聚乙烯醇共聚物。
作为所使用的聚合性乙烯基单体，优选为丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙二醇等。
此外，聚乙烯醇与聚乙二醇(macrogol)的共聚物作为本发明中使用的聚乙烯醇共聚物也是优选的。
本发明中使用的聚乙烯醇共聚物例如以商品名ポバコート(日新化成)、商品名コリコートIR(BASF)等市售，可以容易地获得。
本发明中使用的氨甲环酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸和聚乙烯醇共聚物或聚乙烯醇部分皂化物的含有比是，相对于氨甲环酸1重量份，分别为0.01～10重量、0.01～10重量以及0.001～1重量，优选为0.1～2重量、0.1～2重量以及0.01～1重量。
[对于片剂的形状]
对本发明的片剂的形状不特别限定，例如从上部观察时通常为圆形、椭圆形，所谓的囊片(カプレット)形、菱形等，优选为圆形。
本发明的片剂的截面，如图1和图2所示，包括R面(上面或下面)和O面(侧面或带部分)。
“直径”指的是截面图中的从一方的O面至另一方的O面的长度(图1中的1)。应予说明，片剂的形状并非圆形时，例如可以使用等效直径[=4×片剂投影面积/片周长]等。
“曲率半径”指的是R面的曲率半径(图1中的2)。应予说明，片剂的形状并非圆形时，例如可以使用算术平均得到的曲率半径。
“球冠高”指的是在图2中的O面的最上部画线时从(1)的该线上到R面的长度的最大值(3)。应予说明，片剂的形状并非圆形时也与此相同。
“膜包衣的厚度”指的是O面的膜包衣的厚度。
[厚度/直径]指的是素片的厚度(截面图中的从一方的R面至另一方的R面的最长距离)/直径。
“素片”指的是实施膜包衣之前的片剂。
“球冠高/直径”指的是上述“球冠高”除以上述“直径”得到的值。
通过对素片实施膜包衣，可以制备变色(变红)和令人不快的气味得到抑制的稳定的制剂。
膜包衣的厚度优选为60μm以上且400μm以下，更优选为70μm以上且300μm以下。
若“厚度/直径”大则可以以少的膜包衣量来实施厚的膜包衣。为了发挥作为本发明的效果的抑制变色和气味的产生的效果，“厚度/直径”的值通常为0.5以上，优选为0.60以上且1.0以下，更优选为0.70以上且0.9以下。
此外，膜包衣的厚度相等的情况下，“球冠高/直径”的值越大的片剂越可以抑制片剂内部的变色。为了发挥作为本发明的效果的抑制变色和气味的产生的效果，“球冠高/直径”的值优选为0.15以上，更优选为0.18以上。
进一步地，在O面的膜厚与变色率之间发现相关性。
本发明的膜包衣片可以如下制备，配合氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸以及根据需要的其它的药效成分，进一步根据需要添加添加物，根据需要分成颗粒进行造粒，进行压片制造素片后，进行膜包衣，由此制造本发明的膜包衣片。
实施例
为了对本发明进行更具体地说明，以下举出实施例和比较例。
试验例1：片剂与膜包衣的接触面(界面)的比较试验
1. 片剂的制备
(1) 素片1的制备
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸2403.8g、L-半胱氨酸769.2g、泛酸钙118.6g、盐酸吡多辛19.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸961.5g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
素片1：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒3651.3g中投入结晶纤维素205.1g、交联羧甲基纤维素钠102.6g、硬脂酸镁41.0g，并进行混合，用直径9.5mm的模，曲率半径11.0mm、3.8mm的2段R面冲，压制1片质量390mg、厚度5.6mm的素片1。
(2) 素片2的制备
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸2403.8g、泛酸钙118.6g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸961.5g、L-半胱氨酸769.2g、盐酸吡多辛19.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
素片2：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒3651.3g中投入结晶纤维素205.1g、交联羧甲基纤维素钠102.6g、硬脂酸镁41.0g，并进行混合，用直径9.5mm的模，曲率半径11.0mm、3.8mm的2段R面冲，压制1片质量390mg、厚度5.6mm的素片2。
(3) 素片3的制备
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸410.2g、泛酸钙15.2g、烟酰胺16.4g、乙酸生育酚酯(乙酸生育酚)50%喷雾干燥粉末24.6g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸255.5g、L-半胱氨酸204.4g、盐酸吡多辛10.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
素片3：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒688.0g中混合结晶纤维素77.7g、交联羧甲基纤维素钠22.3g、硬脂酸镁12.0g，用直径9.5mm的模，曲率半径7.6mm的R面冲，压制1片质量350mg、厚度5.6的素片3。
(比较例1)
将羟丙甲基纤维素(hypromellose)19.5g、滑石3.0g分散、溶解在纯化水240g中，形成包衣溶液。将素片1(250g、约640片)填充到包衣锅(ハイコーターmini、フロイント产业)中，喷雾包衣溶液直至每1片为410mg，得到膜包衣片。
(比较例2)
将含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基质(商品名：オパドライII)22.5g分散、溶解在纯化水240g中，形成包衣溶液。将素片1(250g、约640片)填充到上述包衣锅中，喷雾包衣溶液直至每1片为410mg，得到膜包衣片。
(比较例3)
将含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基质(商品名：オパドライAMB)22.5g分散、溶解在纯化水240g中，形成包衣溶液。将素片1(250g、约640片)填充到上述包衣锅中，喷雾包衣溶液直至每1片为410mg，得到膜包衣片。
(比较例4)
将羟丙甲基纤维素(hypromellose)19.5g、羧甲基纤维素钠1.0g、滑石2.0g分散、溶解在纯化水240g中，形成包衣溶液。将素片1(250g、约640片)填充到包衣锅中，喷雾包衣溶液直至每1片为410mg，得到膜包衣片。
(比较例5)
使用素片2，通过与比较例1相同的方法得到膜包衣片。
(比较例6)
使用素片2，通过与比较例2相同的方法得到膜包衣片。
(比较例7)
使用素片2，通过与比较例3相同的方法得到膜包衣片。
(比较例8)
使用素片2，通过与比较例4相同的方法得到膜包衣片。
(比较例9)
使用素片3，通过与比较例1相同的方法得到膜包衣片。
(比较例10)
使用素片3，通过与比较例2相同的方法得到膜包衣片。
(实施例1)
将聚乙烯醇共聚物(商品名ポバコート)19.5g、滑石3.0g分散、溶解在纯化水240g中，形成包衣溶液。将素片1(250g、约640片)填充到该包衣锅中，喷雾包衣溶液直至每1片为408mg，得到膜包衣片。
(实施例2)
使用素片2，通过与实施例1相同的方法得到膜包衣片。
(实施例3)
使用素片3，通过与实施例1相同的方法得到膜包衣片。
2. 试验方法
将比较例1-10、实施例1-3的样品60片填充到玻璃瓶(6k标准瓶)中并塞严。50℃下保存2天后，切割片剂，对片剂的界面的变色(变红)和刚开盖后的气味进行评价。
(1) 评价基准
[目视评价(着色)]
以A：无变色、B：稍微变色、C：存在变色、D：显著变色的4个等级进行评价。
[气味]
以A：无气味、B：稍微存在气味、C：存在气味、D：存在显著气味的4个等级进行评价。
3. 试验结果
试验结果如表1所示。由表1的结果可知，利用聚乙烯醇共聚物实施膜包衣时，可以抑制膜包衣与素片的界面的变色(变红)以及半胱氨酸气味的产生。
[表1]
表中的缩写如下所示。
HP：羟丙甲基纤维素、PVAP：PVA部分皂化物、CNa：羧甲基纤维素Na、PVAC：PVA共聚物、MC：聚乙二醇、SL：大豆卵磷脂、TO：氧化钛、TA：滑石
变色：目视进行的变色评价
气味：半胱氨酸气味的评价
试验例2：膜包衣片的比较试验
1. 素片的制备
(1) 压片粉末的制备
(a) 压片粉末a
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸2403.8g、L-半胱氨酸769.2g、泛酸钙118.6g、盐酸吡多辛19.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸961.5g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
压片粉末a：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒3651.3g中投入结晶纤维素205.1g、交联羧甲基纤维素钠102.6g、硬脂酸镁41.0g，并进行混合，得到压片粉末a。
(b) 压片粉末b
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸2403.8g、泛酸钙118.6g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸961.5g、L-半胱氨酸769.2g、盐酸吡多辛19.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾作为粘合剂的羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
压片粉末b：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒3651.3g中投入结晶纤维素205.1g、交联羧甲基纤维素钠102.6g、硬脂酸镁41.0g，并进行混合，得到压片粉末b。
(c) 压片粉末c
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸432.5g、泛酸钙16.0g、烟酰胺17.3g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸255.5g、L-半胱氨酸204.4g、盐酸吡多辛10.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
压片粉末c：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒744.9g中混合琥珀酸生育酚酯12.8g、结晶纤维素202.1g、交联羧甲基纤维素钠25.0g、硬脂酸镁15.2g，得到压片粉末c。
(d) 压片粉末d
A颗粒：向流化床造粒机中投入氨甲环酸573.8g、泛酸钙21.2g、烟酰胺23.0g、乙酸生育酚酯(乙酸生育酚)50%喷雾干燥粉末34.4g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成A颗粒。
B颗粒：向流化床造粒机中投入抗坏血酸255.5g、L-半胱氨酸204.4g、盐酸吡多辛10.2g、结晶纤维素适量，并进行混合，喷雾羟丙甲基纤维素水溶液，制备造粒粉末形成B颗粒。
压片粉末c：向混合有A颗粒和B颗粒的造粒颗粒1003.9g中混合结晶纤维素243.9g、交联羧甲基纤维素钠32.5g、硬脂酸镁19.7g，得到压片粉末d。
(2) 素片的制备
使用压片粉末a～d，用旋转压片机进行压片，制备以下规格的素片(一)～(四)。
素片(一)：直径9.5mm，曲率半径7.6mm，质量390mg的素片(此时(厚度/直径)=0.64、(球冠高/直径)=0.18)
素片(二)：直径9.0mm，曲率半径7.2mm，质量390mg的素片(此时(厚度/直径)=0.71、(球冠高/直径)=0.18)
素片(三)：直径9.5mm，曲率半径3.8、11.0mm，质量390mg的素片(此时(厚度/直径)=0.60、(球冠高/直径)=0.16)
素片(四)：直径9.5mm，曲率半径11.4mm，质量390mg的素片(此时(厚度/直径)=0.57、(球冠高/直径)=0.11)。
2. 膜包衣液的制备
(1) 聚乙烯醇共聚物膜包衣液
将聚乙烯醇共聚物(ポバコート)1121.0g、滑石455.0g、氧化钛320.0g分散、溶解在纯化水9685.0g与乙醇2419.0g的混合液中，形成包衣溶液(以下有时简称为共聚物)。
(2) 聚乙烯醇部分皂化物膜包衣液1
将含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基质(商品名：オパドライII)100g分散、溶解在纯化水750g中，形成包衣溶液(以下有时简称为部分悬1)。
(3) 聚乙烯醇部分皂化物膜包衣液2
将含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基质(商品名：オパドライAMB)100g分散、溶解在纯化水750g中，形成包衣溶液(以下有时简称为部分悬2)。
(比较例2-1)
使用压片粉末b制备素片(一)。
(比较例2-2)
使用压片粉末b制备素片(二)。
(比较例2-3)
将使用压片粉末b制备的素片(一)填充到上述包衣锅中，用聚乙烯醇共聚物膜包衣液(共聚物)进行包衣直至每1片为405mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为45.1μm。
(比较例2-4)
将使用压片粉末b制备的素片(二)填充到上述包衣锅中，用聚乙烯醇部分皂化物膜包衣液1(部分悬1)进行包衣直至每1片为416mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为75.1μm。
(比较例2-5)
将使用压片粉末b制备的素片(二)填充到上述包衣锅中，用聚乙烯醇部分皂化物膜包衣液2(部分悬2)进行包衣直至每1片为416mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为72.2μm。
(比较例2-6)
使用压片粉末c制备素片(一)。
(比较例2-7)
使用压片粉末d制备素片(一)。
(实施例2-1)
将使用压片粉末b制备的素片(一)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为416mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为64.7μm。
(实施例2-2)
将使用压片粉末b制备的素片(一)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为427mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为96.4μm。
(实施例2-3)
将使用压片粉末b制备的素片(二)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为405mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为61.6μm。
(实施例2-4)
将使用压片粉末b制备的素片(二)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为416mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为71.4μm。
(实施例2-5)
将使用压片粉末b制备的素片(二)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为427mg。此时的膜包衣的厚度(O面)为119.5μm。
(实施例2-6)
将使用压片粉末b制备的素片(三)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为413mg。此时的膜包衣的厚度为90.0μm。
(实施例2-7)
将使用压片粉末b制备的素片(四)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为427mg。此时的膜包衣的厚度为86.1μm。
(实施例2-8)
将使用压片粉末c制备的素片(三)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为425mg。此时的膜包衣的厚度为94.1μm。
(实施例2-9)
将使用压片粉末d制备的素片(三)填充到上述包衣锅中，用共聚物进行喷雾、包衣直至每1片为425mg。此时的膜包衣的厚度为94.4μm。
试验方法
将比较例2-1～2-7、实施例2-1～2-9的样品120片填充到玻璃瓶(6k标准瓶)中并塞严。在60℃下保存1周、50℃下保存8周后，对刚开盖后的气味和素片(内部)的变色(变红)进行评价。
(1) 评价的方法
将样品60片填充到玻璃瓶(6k标准瓶)中并塞严。在50℃下保存2天后，切割片剂，对片剂的界面的变色(着色、变红)和半胱氨酸气味进行评价。
(2) 评价基准
[变色]
对于素片(内部)的变色(变红)，切割片剂100片，对变色(变红)的片剂的个数进行计数，以相对于试验数(100片)的百分率进行评价。
以A：无变色、B：稍微变色、C：存在变色、D：显著变色的4个等级进行评价。
[气味]
以A：无气味、B：稍微存在气味、C：存在气味、D：存在显著气味的4个等级进行评价。
此外，膜包衣的膜厚，通过利用显微镜的图像分析法，使用试验数(n=20)的平均进行评价。
4. 试验结果
结果如表2和表3所示。可知用聚乙烯醇共聚物(共聚物)进行膜包衣时，与用聚乙烯醇部分皂化物进行膜包衣时相比，可以显著抑制素片(内部)的变色(变红)和半胱氨酸气味。
5. 膜包衣的厚度与变色率的相关性
基于上述试验结果，对膜包衣的O面的厚度与变色率的相关性进行研究后可知，可以以y=aebx(x：O面的厚度、y：片剂的变色率、a和b：常数)的相关方程表示。此时，以a=8002.96、b=－0.0406、决定系数0.8767得到相关性。
[表2]
[表3]

Claims (3)

1.膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的素片实施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的，其中，膜包衣的厚度为70μm以上，素片的球冠高/直径的值为0.15以上，并且素片的厚度/直径的值为0.60以上且1.0以下。
2.如权利要求1所述的膜包衣片，其中，素片的球冠高/直径的值为0.18以上。
3.如权利要求1或2所述的膜包衣片，其中，膜包衣层与素片的界面的变色得到抑制的同时，气味的产生得到抑制。
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