DE2157435C3 - Herstellung von Arzneimittelkapseln - Google Patents

Description

Arzneimittel zur oralen Applikation, die ihren Wirkstoff erst längere Zeit nach dem Einnehmen oder -" erst in bestimmten Abschnitten des Verdauungstraktes freigeben sollen, werden mit einer Umhüllung versehen, die sich im wäßrigen Medium des Verdauungstraktes mit Verzögerung oder erst beim Eintritt in Zonen mit bestimmten pH-Werten auflöst bzw. für 2-5 den Wirkstoff durchlässig wird. Durch das Hauptpatent 21 35 073 sind Überzugsmittel für die Herstellung derartiger Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreigabe geschützt. Sie enthalten eine wäßrige Dispersion eines durch radikalische Polymerisation von 10 κι bis 55 Gew.-% Monomeren mit einer Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylester aufgebauten Kunststoffes.

In vielen Fällen ist es erforderlich oder wünschenswert, Arzneimittel durch Einschließen von Wirkstoff- π pulvern oder -granulaten in eine vorgefertigte Kapsel herzustellen. Ist eine Steuerung der Wirkstoffangabe angezeigt, so können die bekannten Gelatinekapseln ähnlich wie Tablettenkerne mit Lacküberzügen aus Kunststoffen bestimmter Löslichkeit in den Verdau- -40 ungssäften, z. B. magensaftresistenten Filmen, überzogen werden. Diese Verfahren sind umständlich und wegen der begrenzten mechanischen Stabilität der Gelatine oft unzuverlässig. Außerdem ist die Gelatine an sich wärme- und feuchtigkeitsempfindlich, so daß -r> Kunststoffe in dünner Schicht auch zur Stabilisierung von Gelatinekapseln empfohlen wurden. Man ist daher seit langem bestrebt, Gelatine ganz durch geeignete Materialien aus synthetischen Polymeren zu ersetzen, κι

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1965 584 ist es bekannt, Arzneimittelkapseln aus Kunststoffen, die sich im Verdauungstrakt mit Verzögerung oder erst in einer Umgebung von bestimmten pH-Werten lösen, durch Verarbeitung von Kunststoffen im thermopla- r> istischen Zustand, insbesondere nach dem Spritzgußverfahren herzustellen. Bei den notwendigen hohen Verarbeitungstemperaturen verändern sich die Eigenschaften dieser Kunststoffe in unkontrollierbarer Weise, vor allem ändert sich die Löslichkeitscharakte- «> ristik. Die Aufgabe, Arzneimittelkapseln mit gesteuerter Wirkstoffabgabe herzustellen, ist daher noch nicht befriedigend gelöst.

Es wurde gefunden, daß man die eingangs erwähnten Überzugsmittel für Arzneiformen gemäß Haupt- t.-, patent 2 135073 zur Herstellung von Arzneimittelkapseln verwenden kann. Die im Sinne der Erfindung hergestellten Kapseln haben die gleichen Löslichkeitseigenschaften wie die durch Beschichten von Arzneiformkernen mit den Überzugsmitteln gemäß Hauptpatent erzeugten Überzüge. Sie sind im sauren Milieu des Magens löslich, wenn an ihrem Aufbau in Mengen von 10 bis 55 Gew.-% Monoalkyl- oder Dialkylester der Acryl- oder Methacrylsäure beteiligt sind. Im alkalischen Milieu des Darmsaftes lösliche Kapseln erhält man unter Verwendung von Überzugsmassen, die Einheiten mit Carboxylgruppen eingebaut enthalten.

Die Erfindung ist durch den Anspruch gekennzeichnet. Die Überzugsmittel gemäß Hauptpatent sind wäßrige Systeme, die das Bindemittel im dispergierten Zustand enthalten. Da sie frei von organischen Lösungsmitteln sind, tritt bei ihrer Verarbeitung keine Brand- oder Explosionsgefahr auf.

Die Technologie der Herstellung von Hohlkörpern aus Kunststoffdispersionen ist an sich bekannt und kann ohne weiteres zur Herstellung von Arzneimittelkapseln angewendet werden.

Man geht in der Regel so vor, daß man einen dornartigen Formkern, der die Gestalt der herzustellenden Kapsel hat, in die Überzugsmasse eintaucht, so daß er mit einer Schicht der Überzugsmasse bedeckt ist. Man läßt trocknen und zieht die fertige Kapsel von dem Formkern ab. Man kann auch, um höhere Schichtdicken zu erzielen, mehrfach eintauchen und trocknen. Dabei kann gewünschtenfalls die Zusammensetzung der Überzugsmasse bei jedem Tauchvorgang verschieden sein. Die Trocknung kann in bekannter Weise durch einen Warmluftstrom beschleunigt werden.

Um die Umwandlung der durch Tauchen gebildeten flüssigen Schicht des Überzugsmittels in eine feste Kapsel zu beschleunigen, kann der noch nasse Überzug in ein Koagulierungsmittel, z. B. starke Elektrolytlösungen, eingetaucht werden.

Obwohl das Tauchen der einfachste und vorteilhafteste Weg zur Kapselherstellung ist und außerdem durch die Tauchtiefe die Länge der Kapsel nach Wunsch bestimmt werden kann, sind weitere Verfahren zur Kapselherstellung aus den Überzugsmassen gemäß dem Hauptpatent möglich. Man kann z. B. den Formkern mit dem Überzugsmittel besprühen und dadurch eine Schicht der gewünschten Dicke erzeugen. Gleichzeitig kann mit Warmluft getrocknet werden. Man kann auch eine Hohlform verwenden und diese an der Innenseite durch Gießen oder Sprühen mit einer Schicht der Überzugsmasse überziehen. Die Formkerne, auf denen die Kapsel gebildet wird, müssen hinterschneidungsfrei gestaltet und im übrigen von solcher Oberflächenbeschaffenheit sein, daß die getrocknete Kapsel leicht abgelöst werden kann. Das Abziehen der fertigen Kapsel kann durch Trennmittel, die vor der Beschichtung auf den Formkern aufgetragen werden, erleichtert werden.

Die Überzugsmasse kann, um bei einmaligem Tauchen eine ausreichende Schichtdicke zu ergeben, verdickt werden. Zu diesem Zweck kann man z. B. die Azidität der Überzugsmasse dem pH-Wert annähern, bei dem der Kunststoff in Wasser löslich wird. Durch Quellung der Kunststoffpartikel steigt die Viskosität der Masse an.

Weitere Zusätze, wie Farbstoffe, Füllstoffe, Zucker usw., können der Verbesserung des Aussehens und des Geschmackes oder dem Schutz vor Verwechslungen dienen. Zu diesem Zweck kann die Kapsel, besonders wenn sie bereits gefüllt und verschlossen ist,

auch mit Zucker oder anderen gebräuchlichen wasserlöslichen Dragierlacken überzogen werden.

Beispiel 1

Eine nach Beispiel IA des Hauptpatents P 2135073 aus Acrylsäureäthylester, Methacrylsäuremethylester und Dimethylaminoäthylmethacrylat hergestellte 40%ige Dispersion wird in einem Tauchbad mit Rührwerk auf 25 ° C temperiert. Mit Aceton sorgfältig entfettete, polierte Glasstäbe mit abgerundeten Enden werden 3 see eingetaucht, unter Rotation in einem schwachen Luftstrom von 40° C und 20—40% relativer Luftfeuchte getrocknet und der Vorgang noch zweimal wiederholt. Die am Tauchkörper abgelagerte Filmschicht wird am oberen Rand glatt abgeschnitten, mit einem an den Tauchkörper eng anliegenden Rohr abgestoßen und die passenden Kapselhälften zusammengesteckt. Man erhäli durchsichtige Arzneikapseln, die sich in Magensaft auflösen.

Beispiel 2

Abgerundete, polierte Metallstäbe aus rostfreiem Stahl werden sorgfältig entfettet und zunächst 2 see in eine Lösung von 16 g Kalziumacetat in 200 g Wasser und 100 g Äthanol getaucht. Die benetzten Stäbe werden unter Rotation 60 see in einer Atmosphäre von 25 ° C und 40-60 % relativer Luftfeuchte gehalten und sodann in eine nach Beispiel 5 A des Hauptpatents P 2135073 aus gleichen Teilen Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure hergestellt und mit 20 Teilen Glycerintriacetat auf 100 Teile Polymerisat als Weichmacher versetzte Dispersion 5 see eingetaucht. Das abgeschiedene Koagulat wird bei 35 ° C und 20—40% relativer Luftfeuchte unter Rotation zu einem Film aufgetrocknet und wie in Beispiel 1 vom Formkörper getrennt und zu Arzneikapseln zusammengefügt. Man erhält durchsichtige bis durchscheinende Kapseln, die sich in Magensaft nicht auflösen. In Darmsaft tritt allmähliche Auflösung und Zerfall der Kapseln ein, so daß die enthaltenen Arzneistoffe innerhalb von 30-60 min freigesetzt werden.

Beispiel 3

50 Teile einer nach Beispiel 5 A des Hauptpatents 2135073 aus Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure hergestellten Dispersion mit 30% Trockensubstanzgehalt werden mit 100 Teilen einer fein vermahlenen Pigmentsuspension folgender Zusammensetzung vermischt:
10 Teile Talkum
5 Teile Titandioxid
-'» 5 Teile Buntpigment

1 Teil Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Polyoxyäthylensorbitanmonostearat
76 Teile Wasser

TÖÖ Teile

In dieses Gemisch werden unter ständigem Rühren die in Beispiel 2 beschriebenen und wie dort in Kalziumacetatlösung vorbehandelten Formkörper 6 see getaucht und wie in Beispiel 2 weiterbehandelt. Man erhält undurchsichtige, gelbe Arzneikapseln, die in Magensaft innerhalb von 2 Std. nicht zerfallen, sich jedoch in Darmsaft langsam auflösen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Überzugsmassen für Arzneiformen gemäß Hauptpatent 2135 073, enthaltend eine wäßrige Dispersion eines durch radikalische Polymerisation von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des eingesetzten Monomeren, an Monomeren mit einer Carboxyl- oder/ und einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebauten Kunststoffes, zur Herstellung von Arzneimittelkapseln.