DE1492156C3

DE1492156C3 - Verwendung von wasserlöslichem Schellak zum Dragieren von festen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE1492156C3
Application number: DE1492156A
Authority: DE
Inventors: Alvin Bernard Cherry Hill N.J. Rednick; Michael Philadelphia Pa. Secora
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1964-12-23
Filing date: 1965-12-13
Publication date: 1975-02-27
Also published as: DE1492156A1; DE1492156B2; BE673869A; US3390049A; GB1086150A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichem Schellack in Dragiermassen zum Dragieren von festen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung, insbesondere Tabletten und Pillen, der durch Auflösen von wachsfreiem Schellack in Wasser und starker wäßriger Ammoniaklösung und gegebenenfalls Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, erhalten worden ist.

Schellack ist als Dragiermitte! in der Pharmazcutic bekannt. Immer dann, wenn Schellack als Dragiermittel für Arzneipräparate verwendet wird, ist das dragierte Arzneipräparat jedoch entweder zur Aufnahme im L)arm bestimmt oder ein Präparat mit verzögerter Wirkstoff freigäbe. Mit anderen Worten, wenn man eine Tablette mit Schellack dragiert, ist es bekannt, daß die Tablette den Arzneistoff verzögert abgibt.

Es ist weiterhin bekannt, Schellack zum Überziehen von Tabletten zu verwenden, die vorher mit Zucker dragiert wurden, um sie leichter bedruckbar zu machen, oder um auf einer Tablette eine wasserabstoßende Grenzschicht auszubilden, bevor man diese mit Zucker dragiert. In jedem Fall ist das Dragieren der Tablette mit Zucker eine weitere Verfahrensstufe.

Das Verfahren zum Dragieren von Tabletten mit Zucker erfordert folgende zeitraubende Dragierstufen:

a) Wasserdichtmachen und Verschließen,

b) Unterdragieren (subcoating),

c) Runden oder Glätten der Dragierschichten,

d) Einfärben und Nachbearbeiten der Deckschichten und

e) Polieren.

Die gesamten Arbeitsgänge erfordern etwa 80 vollständige Dragierungen und hierfür sind mehrere Tage erforderlich. Diese Zeit ist nicht nur erforderlich wegen der Anzahl der notwendigen Dragierungen, sondern auch wegen des jeweils erforderlichen Trocknungszyklus, der vor dem Aufbringen der nächsten Schicht notwendig ist.

Die Nachteile im Zusammenhang mit dem Aufbau von Zuckerdragierschichten liegen auf der Hand. Beispielsweise kann eine Dragierung mit Zucker nicht zum Beschichten von gegrillten oder geritzten Tabletten und Tabletten mit eingravierten Monogrammen verwendet werden, weil die Gesamtzahl der erforderlichen Schichten die Rillen und Monogramme überdeckt. Weiterhin ist auf Grund der zahlreichen Schichten die fertige Tablette um etwa 50% ihres Volumens größer bzw. sie hat gewöhnlich etwa das doppelte Gewicht der nicht dragierten Tablette. Ein weiterer Nachteil ist der, daß die Tablette verhältnismäßij stark komprimiert werden muß, damit sie den starkei Rollbewegungen in der Dragierpfanne widersteht Diese starke Kompression hat häufig eine Verzögerun; der Zerfallszeit zur Folge.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von wasser löslichen Schellack in Dragiermassen ist es möglicl rasch trocknende, dünne, durchsichtige Schichten ζ erzielen. Das Dragieren mit Zucker mit all seine

ίο Aufbaustufen wird unnötig. Die zum Dragieren dt Tablette erforderliche Zeit wird von Tagen auf Mini ten verringert, weil nur verhältnismäßig wenige Dr; gierungen bzw. Schichten notwendig sind. Erfindung: gemäß ist es daher möglich, Tabletten rasch und billi zu dragieren. Wegen der dünnen, durchsichtige Dragierschicht ist es möglich, die komprimier·. Tablette mit Inschriften oder Kerben zu vcrsehei Weiterhin sind sämtliche Bestandteile des Dragie materials Stoffe, die unbedenklich für den Mensche sind. Ein besonderer Vorteil ist der, daß durch d erhebliche Verringerung der Anzahl von Dragierungc auch viel kleinere fertige Tabletten hergestellt werde können. Auf diese Weise kann man pharmazeutisc ansprechendere Tabletten herstellen, die vom Patientc leichter eingenommen werden können.

Wenn man Schellack in eine wasserlösliche For bringt, wie es nachstehend beschrieben ist, wurt überraschenderweise festgestellt, daß man einen übe lcgenen dünnen Dragierüberzug für Tabletten erhä Dieser »wasserlösliche Schellack« verzögert nicht mc; die Abgabe des Arzneistoffes bzw. den Zerfall d Tablette, sondern hat im Gegensatz zu der bekannt! Eigenschaft von Schellackdragierungen eine soforii Abgabe des Aizneistoffes zur Folge. Im Gegensatz , normalem Schellack hat der erfindungsgemäß verwe dete wasserlösliche Schellack die Eigenschaft, nie mehr eine wasserdichte Barriere auszubilden, sonde es wird ein dünner, wasserdurchlässiger Tablette überzug gebildet.

Die erfindungsgemäß verwendete Dragiermasse b steht aus wachsfreiem Schellack, der durch Auflös in Wasser und Ammoniak bis zur Lösung wasserh lieh gemacht wird. Andere Bestandteile, wie Weic macher, Mattierungsmittel und Farbstoffe könn der Dragiermasse zur Modifizierung der Eigenschaft des Überzugs einverleibt werden.

Vorzugsweise liegt der Schellack in einer Menge v. etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent der gesamt Dragiermasse, insbesondere in einer Menge von eh 1 bis etwa 3 Gewichtsprozent der gesamten Dragit masse vor. Das Mengenverhältnis von Wasser u Ammoniak zum wachsfreien Schellack wird so ein;, stellt, daß gerade diejenige Menge vorhanden ist, ι zum Auflösen des Schellacks notwendig ist. Vorzu; weise wird doppelt soviel Wasser und 28%ige Aπιπί niaklösung in einem Mengenverhältnis von etwa 10 bis etwa 30: 1 zum Auflösen des Schellacks verwend Gegebenenfalls kann dem vorgenannten Schellai konzentrat ein organisches Lösungsmittel zugegeb

werden, um das Verdampfen des Überzuges zu 1 schleunigen.

Bei Verwendung von Weichmachern in der Dragi· masse liegen diese in einer Menge von etwa 0,5 ^:. etwa 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 1 ' etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesan Dragiermasse vor. Es können die üblichen Weie macher verwendet werden, wie festes Polyäthyk glykoi, Polyvinylpyrrolidon, Dibutylphthalat, Din

thylphthalat, Diisobutyladipat, Castoröl, Mineralöl, Propylenglykol, Stearylalkohol, Cetylalkohol und die Glyceride höherer Fettsäuren.

Vorzugsweise werden festes Polyäthylenglykol und Polyvinylpyrrolidon entweder allein oder vorzugsweise im Gemisch als Weichmacher in den Dragiermassen der Erfindung verwendet. Bei Verwendung dieser neuen Kombination von »wasserlöslichem Schellack«, festem Pclyäthylenglykol und Polyvinylpyrrolidon weist die Dragiermasse eine verbesserte Fließfähigkeit auf, sie ist »flexibler« und glatter. Der Zusatz von festem Polyäthylenglykol verhindert auch das Aneinanderkleben bzw. Aneinanderbacken der Tabletten bei ihrem Drehen in der Dragierpfanne. Schließlich verleiht festes Polyäthylenglykol, wie Polyäthylenglykol 6000, dem Tablettenüberzug Glanz, wodurch die Notwendigkeit des Aufbringens eines gesonderten Glanzüberzuges entfällt.

Die für die erfindungsgemäl.ien Dragiermassen verwendeten Polyätliylenglykole sind feste, wachsartige Stoffe mit einem Molekulargewicht bis zu 20000. Vorzugsweise haben die verwendeten Polyäthylenglykole ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis etwa 10000. Diese festen Polyäthylenglykolc sind bekannt und im Handel erhältlich. Bei Verwendung von Farbstoffen können die nicht-giftigen Pigmente, Pigmentfarben und Farbstoffe, die für die Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikindustrie zugelassen sind, verwendet werden. Die nicht-giftigen Farbstoffe liegen in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa I Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dragiermasse vor, je nach der gewünschten Farbe und Farbtiefe. Beispiele für bevorzugte Farbstoffe und Pigmentfarbstoffe sind die Steinkohlenteerfarbstoffe, wie sie von der U.S.-Food and Drug Administration zugelassen sind, und vor dem Anmeldetag vorliegender Anmeldung unter der Bezeichnung z. B. D & C blue No. 6, D & C blue No. 9, D & C green No. 6, D & C violet No. 2, D & C red No. 17, D & C orange No. 5, D & C yellow No. 7, FD & C blue No. 2 lake, FD & C red No. 2 lake bekannt waren.

Die erfindurtgsgemäß verwendeten Dragiermassen können auch ein praktisch wasserunlösliches, farbloses, nicht-giftiges Mattierungsmittel enthalten, wie CaI-ciumcarbonat, Bariumsulfat oder vorzugsweise Titandioxyd. Das Mattierungsmittel wird in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Dragiermasse verwendet.

Die neue Dragiermasse wird hergestellt, indem man zuerst das Scheilackkonzcntrat herstellt durch Auflösen des wachsfreien Schellacks und gegebenenfalls des Weichmachers in Wasser und starker Ammoniaklösung. Das Scheilackkonzcntrat wird dann mit organischen Lösungsmitteln verdünnt, z. B. mit Alkohol und Chloroform, die entweder einen Farbstoff, ein Pigment oder einen Pigmentfarbsloff enthalten. Die Dragiermasse ist dann fertig zur Verwendung und kann auf die festen Arzneistoffe aufgegossen oder aufgesprüht werden.

Zum Dragieren der festen Arzneistoffe werden z. B. komprimierte Tabletten, Pillen, Plätzchen oder Pastillen verwendet. Beispielsweise werden Tabletten, die einen Arzneistoff und Füllstoff enthalten, in eine Dragierpfanne gegeben. Die Tabletten werden gründlich und gleichmäßig mit der Dragierlösung angefeuchtet und während sich die Dragierpfanne dreht, getrocknet. Vorteilhaft läßt man Luft über die Tabletten während des Trocknungsprozesses streichen. Weitere Schichten werden durch wiederholtes Aufsprühen oder Eingießen der Dragierlösung aufgebracht. Normalerweise genügen 10 bis 20 Schichten, jedoch können auch mehr Schichten aufgebracht werden. Die beschichteten Tabletten können gegebenenfalls nachpoliert werden.

Die mit wasserlöslichem Schellack enthaltenden Dragiermassen dragierten festen Arzneipräparate zur oralen Verabreichung bestehnd aus einem Kern, der

ίο den Arzneistoff normalerweise zusammen mit einem Füllstoff enthält, und der von dem genannten Dragiermittel umgeben ist. Die Schichtdicke der Überzüge liegt vorteilhaft im Bereich von etwa 0,00254 bis etwa 0,051 mm, vorzugsweise zwischen etwa 0,0127 und etwa 0,025 mm. Im allgemeinen genügt es, wenn die Dragierschicht etwa 0,3 bis etwa 3%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, ausmacht.

Die erfindungsgemäß verwendete Dragiermasse

ao liefert einen glatten, glänzenden Überzug auf den Tabletten. Die gesamte Schichtdicke der Dragierschichten ist derartig, daß Einzelheiten der Oberfläche des Kernes beibehalten werden, z. B. Aufschriften oder Einritzungen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Schellakkonzentrats, Lösung A
Bestandteile Gewichtsprozent

wachsfreier Schellack . 15,34

Polyvinylpyrrolidon 15,34

Polyäthylenglykol 6000 . '. 14,32

28 %ige wäßrige Ammoniaklösung.. 1,53
Wasser auf 100,00 ml

Der Schellack, das Polyvinylpyrrolidon und das Polyäthylenglykol werden in der konzentrierten Ammoniaklösung und Wasser unter Erwärmen gelöst.

Herstellung der Lösung B

Bestandteile Menge

Schellackkonzentrat 300 ml

Isopropylalkohol 4500 ml

Chloroform .. 600 ml

Titandioxyd 180 gms

FD & C Yellow No. 5 lake (Tartrazin) 18 gms

Das Schellackkonzentrat, Isopropylalkohol und Chloroform werden miteinander vermischt und dann werden im Gemisch unter fortwährendem Rühren Titandioxyd und der Farbstoff suspendiert. Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9,53 mm, die Trifluorperazin und einen Füllstoff enthalten, werden in eine 30,5 cm Dragierpfanne gegeben und gründlich und gleichmäßig mit der Dragiermasse besprüht und angefeuchtet. Die Tabletten werden im Luftstrom unter fortwährendem Drehen der Dragierfpanne getrocknet. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten aufgebracht sind. Es hinterbleibt auf den Tabletten ein harter, dünner Überzug.

Beispiel 2

Herstellung des Schellackkonzentrats, Lösung A
Bestandteile Gewichtsprozent

Wachsfreier Schellack............. 20,4

28 %ige Ammoniaklösung 2,04

Destilliertes Wasser auf 100,00 ml

Der Schellack wird in der konzentrierten Ammoniaklösung und Wasser unter Rühren und Erwärmen auf etwa 85° C gelöst.

Lösung B
Bestandteile Menge

Schellackkonzentrat 100 ml

Isopropylalkohol 4500 ml

Chloroform 600 ml

Das Schellackkonzentrat, der Isopropylalkohol und das Chloroform werden gründlich miteinander vermischt.

Tablettenkerne, die Dextroamphetamin und Füllstoff enthalten, werden in eine 30,5 cm Dragierpfanne gegeben und unter fortwährendem Drehen gründlich und gleichmäßig mit der Dragiermasse besprüht und angefeuchtet. Die Tabletten werden im Luftstrom unter Drehen der Dragierpfanne getrocknet. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten aufgebracht sind. Auf den Tabletten hinterbleibt ein dünner, harter Überzug.

25 Beispiel 3

Herstellung eines Schellackkonzentrats, Lösung A
Bestandteile Gewichtsprozent

Wachsfreier Schellack. 16,0

Polyäthylengiykol6000. 15,0

28 %ige Ammoniaklösung 1,6

Wasser auf 100,0 ml

Der Schellack und das Polyäthylenglykol werden in der konzentrierten Ammoniaklösung und Wasser unter Erwärmen gelöst.

Lösung B

Bestandteile Menge

Schellackkonzentrat 200 ml

Isopropylalkohol ................ 4500 ml

Chloroform . 600 ml

FD & C Yellow No. 5 (Tartrazin). 1,8 g

Das Schellackkonzentrat, das Chloroform und der Alkohol mit dem Farbstoff werden miteinander gründlich vermischt.

Tablettenkerne, die Chlorpromazin-hydrochlorid und einen Füllstoff enthalten, werden in eine 30,5 cm Dragierpfanne gegeben und unter fortwährendem Drehen der Dragierpfänne gründlich und gleichmäßig mit der Dragiermasse besprüht und angefeuchtet. Die Tabletten werden im Luftstrom unter Drehen der Dragierpfanne getrocknet. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten aufgebracht sind. Auf den Tabletten hinterbleibt ein harter, dünner Überzug.

Liste der Farbstoffe

D & C blue No. 6 — Indigotin

D & C blue No. 9 — 3,3-DichIorindanthren

D & Cgreen No. 6 — I,2-Bis-(p-to!uino)-anthrachinor D & C violet No. 2 —

l-Hydroxy^-p-toIuino-anthreachinon
D & C red No. 17 -

l-p-PhenylazophenyIazo-2-naphthol
D & C orange 'No. 5 — 4,5-Dibrom-3,6-fluorandio D & C yellow No. 7 — 3,6-Fluorandiol
FD & C blue No. 2 lake -

Natrium-lndigotin-disulfonat
FD & C red No. 2 lake -

Trinatriumsalz der l-(4-Sulfo-l-naphthylazo)-2 naphthol-3,6-disulfonsäure

Claims

i 492 156

Patentanspruch:

Verwendung von Schellack, der durch Auflösen von wachsfreiem Schellack in Wasser und starker wäßriger Ammoniaklösung und gegebenenfalls Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, erhalten worden ist, in Dragiermassen zum Dragieren von festen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung.