DE1963081C3 - Verfahren zur Herstellung von Gelatinekapseln - Google Patents

Description

kapseln mit einer Kapselhaut aus Gelatine, Wasser, keit, Feuchtigkeitsbeständigkeit und eine lange AufGlyzerin und/oder Sorbit, die gegebenenfalls mit bewahrungsdauer. Ebenfalls sind die obengenannten Aldehyd gehärtet ist. Diese Kapseln sind dadurch ge- Eigenschaften aufweisende Kapseln Ziel der Erfinkennzeichnet, daß das Material der Kapselhaut ernal- dung, welche ebenfalls in magenunlösliche Kapseln ten worden ist, indem in feine Dispersion 1 bis 90% 5 umgewandelt werden können, welche gegenüber beeines flüssigen Polysiloxans mit einer Intrinsik-Viskosi- kannten Kapseln verbesserte Eigenschaften besitzen, -tat von 100 bis 12 500, bezogen auf die übrigen Be- Es wurde gefunden, daß beim Zusammenbringen in standteile der bei der Kapselherstellang verwendeten geschmolzenem Zustand von Gelatine, Wasser, GIy-M ischung, zugesetzt ist. cerin oder Sorbit oder einer Kombination dieser beiden, Die Grundzusammensetzung der Kapseln zeichnet io einem Silikonöl, mit oder ohne anderen, bekannten, in sich dadurch aus, daß sie im fertigen Zustand von 1 bis die Zusammensetzung der Gelatinekapseln eingehen-90% flüssiges Silikon bezogen auf die Masse an GeIa- den Zusätzen, beispielsweise Farbstoffen, Weichtine plus Wasser plus Glycerin und/oder Sorbit ent- machern usw., man eine Masse erhält, weiche nach der hält. Bildung gemäß bekannten Verfahrensweisen Kapseln Als flüssiges Silikon werden vorteilhafterweise Di- 15 ergibt, die den obengenannten Eigenschaften entspremethylpolysiloxane und Methylphenylpolysiloxane mit chen. Gleichfalls wurde gefunden, daß man, wenn die einer lntrinsik-Viskosität zwischen 100 und 12 500 ge- Kapseln mittels Formaldehyd in Dispersion in einem wählt. mit Wasser mischbaren und flüchtigen Lösungsmittel Die erfindungsgemäßen Weichkapseln werden er- abschließend (nach Aufbewahrung oder unmittelbar halten, indem Wasser, Gelatine, Glycerin und/oder 20 nach ihrer Herstellung) behandelt werden, magenun-Sorbit und flüssiges Silikon in den folgenden Prozent- lösliche Kapseln enthält, welche keine der bekannten, bereichen gemischt werden: magenunlöslichen Kapseln eigenen Mangel aufweisen _w und die vollkommen unerwartete Eigenschaften aufwasser.. ·····■■· · · ■ · · · ■ · · 23 bis 37 /₀ weisen, z. B. daß die maximale Wirkung der Magenun-Glycenn und/oder Sorb.t... Π bis 29.5% ^ löslichkeit bereits nach vier Tagen erreicht ist und daß

^f?⁶ · · , £'s 33,5 ^/n die Zeil zur Öffnung einer Kapsel in Magensaft un-

^on 1 bis 90 ,₀ abhängig von der Lagerungsdauer ist und daß sie konbezogen auf die _{stanl jst}

obengenannte _{Dje mjl einem} künstlichen Magensaft durchge-

M^asse 30 führten Versuche zeigten tatsächlich, daß die Magen-

Die erfindungsgemäßen Steckkapseln werden er- unlöslichkeit in vitro von für sehr langen Zeiten aufhalten, indem Wasser, Gelatine und Silikon in den bewahrten Kapseln und von Kapseln, weiche nur folgenden Prozentbereichen gemischt werden: 96 Stunden gelagert wurden, in konstanter Weise ungefähr 2 Stunden im Minimum beträgt. Die Auflösungs-Uelatine .. .... 20 bis 50 /„ _{35 zeit in Darmsä}f_ten ist ebenfalls bemerkenswert kon-

G ycenn und/oder Sorb.t .. 0 5% _{stam unabnängig von der} Aufbewahrungsdauer.

^^{ser 50} ?!^s °" /« Dies ist ziemlich überraschend, und obwohl dies

^^lllkon 1 bis 50 /„ bislang nicht theoretisch zu erklären ist, kann dennoch

bezogen auf die angenommen werden, daß die Silikone selektiv he-

obengenannte _{40 st}j_mmte Funktionen des Gelatinemoleküls derart

^Masse blockieren, daß der Prozeß der letztlichen, ebenttellen

Die Verarbeitung wird in einem klassischen Mischer Reaktion mit dem Formaldehyd sich von dem bislang

durchgeführt, der unter Vakuum erhitzt werden kann, angenommenen unterscheidet, derart, daß der Formal-

und das Ganze wird bis zum vollständigen Schmelzen dehyd nur mit den nicht blockierten, funktionellen

der Masse erwärmt. Aus dieser geschmolzenen Masse 45 Gruppen reagiert.

werden die Kapseln in an sich bekannter Weise her- So ist es bei vorgegebenem, bestimmtem Verhalten

gestellt. der erfindungsgemäßen Gelatinekapseln möglich, auf

Das aldehydische Mittel zur späteren Behandlung einfache und genaue Weise die Magenbeständigkeit

der so erhaltenen Kapseln ist vorzugsweise Formal- und die Zeit 711m Öffnen der Kapseln in Darmsäften zu

dehyd. 5° steuern, indem eine mehr oder minder große Dosis

Die Behandlung kann durch Eintauchen, durch Formaldehyd angewandt wird.

Zerstäubung und vorzugsweise durch Besprengen Durchgeführte Untersuchungen an eriindungsge-

erfolgen, mäßen Kapseln haben in der Tat hewiesen, daß die

Das aldehydische Mittel wird vorteilhafterweise in Dicke der Kapselhaut in keiner Weise die Dauer zur

einem mit Wasser mischbaren und sehr flüchtigen 55 Öffnung der mit Aldehyd behandelten Kapseln beein-

Lösungsmittel dispergiert. flußte. Dies führt zu der Feststellung, daß zur Berech-

Das mit Wasser mischbare und flüchtige Lösungs- nung der theoretischen Menge an erforderlichem

mittel ist vorteilhafterweise Aceton. Aldehyd zur Behandlung es keine Frage mehr ist, wie

Die Konzentration der aldehydischen Behänd- bisher, sich auf das Gewicht der Kapseln zu beziehen,

lungslösung entspricht vorteilhafterweise einem Ver- 60 sondern vielmehr auf ihre Oberfläche unabhängig von

hältnis von 30%igem Formaldehyd zu Aceton von ihrer geometrischen Form. Das Zurverfügunghaben

V₅₀ bis ¹Z₁₅₀. der erfindungsgemäßen Gelatinemassen zur Herstel-

Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung er- lung von Kapseln ermöglicht es, ohne jeden Nachteil

geben sich klarer aus der folgeren Beschreibung. übliche Zusatzmittel zu verwenden, z. B. Weichmacher,

Ziel der Erfindung ist es, Weich- und Steckkapseln 65 Farbstoffe, Trübungsmittel, Füllstoffe, Konservierungs-

zu erhalten, welche verbesserte Eigenschaften gegenüber mittel, wie Kaliumsorbat usw.

bekannten Gelatinekapseln aufweisen, insbesondere Lim die erfindungsgemäßen Kapseln zu erhalten,

Beständigkeit gegenüber Enzymen, mechanische Festig- wird Glycerin und/oder Sorbit und Wasser mit unge-

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fähr Ibis 90% flüssigem Silikon oder einer Mischung nach der Behandlung einzupacken, ohne daß eine

von flüssigen Silikonen versetzt, diese werden vermischt Trocknung mittels Warmluft oder auf ähnliche Weise

und mit Gelatine versetzt; dies wird in einem üblichen notwendig ist.

Mischer unter Vakuum durchgeführt, der erwärmt Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne werden kann, z. B. einem Mischer aus rostfreiem Stahl 5 sie zu beschränken,
oder einem ähnlichen Material. Es wird Ks zum vollständigen Schmelzen der Masse erwärmt. Diese Masse Beispiel
kann mit Farbstoffen, Weichmachern oder ähnlichen

Stoffen versetzt werden. Hieraus werden dann inan sich 22,020 kg Glycerin und 34,130 kg Wasser werden mit bekannter Weise Kapseln hergestellt, diese können io 10 kg Dimethylpolysiloxan oder Methylphenylpolygelagert werden. Sie weisen eine sehr gute Beständigkeit siloxan mit einer Intrinsik-Viskosität von 1000 vefgegenüber Enzymen, mechanische Festigkeit und mischt, und hierzu werden 43,850 kg Gelatine zuge-Feuchtigkeitsbeständigkeit auf, und sie können sehr geben. Die Mischung wird unter Vakuum in einem lange ohne ein Anzeichen von Veränderung oder Behälter aus rostfreiem Stahl und Bewegung bei einer Zersetzung aufbewahrt werden. 15 Temperatur zwischen 75 und 8O⁰C aufgeschmolzen,

Die so erhaltenen Kapseln können unmittelbar nach bis das Schmelzen vollkommen abgeschlossen ist. ihrer Herstellung oder nach einer beliebigen Lagerungs- Die so erhaltene opake Masse wird dann zur Herdauer mittels einer Aldehydlösung behandelt werden, stellung der Kapseln auf übliche Weise verwendet, vorzugsweise mittels Formaldehyd in Dispersion in Die Kapseln sind gegenüber Enzymen beständig und einem mit Wasser mischbaren und sehr flüchtigen ao besitzen verbesserte mechanische Festigkeit und Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton. Diese Behänd- Feuchtigkeitsbeständigkeit. Ihre Lagerungsdauer ohne lung kann durch Eintauchen oder durch Zerstäuben, jede Veränderung ist praktisch unbegrenzt,
vorzugsweise jedoch durch Berieselung der Kapseln Diese Kapseln können verwendet werden, um magenerfolgen, unlösliche Kapseln auf folgende Weise herzustellen:

In der Praxis verwendet man vorteilhafterweise, ins- 25 15 000 Kapseln werden in eine Trommel zur Herstelbesondere bei der Verfahrensweise mit Hilfe der Be- lung von Dragees mit großen Abmessungen gegeben, rieselung, eine Dispersion, welche (im Fall der Behänd- deren innere Fläche mit Streifen zum Führen und zur lung einer Oberfläche der Kapseln von 1000 cm²) unge- Beschleunigung der Rotation der Kapseln ausgerüstet fähr 266 mg einer 30°/_oigen Formaldehydlösung ent- ist, und mit Hilfe eines Rohres, welches mit einem Vorsprechend 79,8 mg Formaldehyd enthält. Das Verhält- 30 ratsbehälter für die Dispersion des Formaldehyds in nis von 30%igem Formaldehyd zu Aceton beträgt Aceton im Verhältnis von 1:60 (30%iger Formal-Veo· dehyd/Aceton) in Verbindung steht, werden die

Der Formaldehydgehalt der Lösung wird zu Beginn Kapseln unter Anwendung von 755 g dieser Dispersion

des Verfahrens und von Zeit zu Zeit im Verlauf der berieselt.

Durchführung kontrolliert. Für diese Kontrolle be- 35 Dar Formaldehyd wird unmittelbar und vollständig

dient man sich der Methode von Bougault und Gros durch die Gelatine fixiert, während das Aceton sofort

mittels Oxydation durch Jod und Rücktitration des durch die auf der Trommel vorgesehene Absaugein-

überschüssigen Jods. richtung evakuiert wird.

Es sei darauf hingewiesen, daß entsprechend der Die so behandelten Kapseln können unmittelbar vergewählten Verfahrensweise zum Aufbringen des 40 packt werden, und die gesamte Durchführung der BeAldehyds und entsprechend der Kontaktzeit des handlung einschließlich des Verpackens dauert etwa Aldehyds mit den Kapseln und entsprechend dem zu 10 Minuten.

erzielenden Ausmaß der Magenunlöslichkeit und der Die Magenunlöslichkeit in vitro und die Auflösungs-Auf lösungbzeit im Darmsaft andere Konzentrationen zeit bzw. Öffnungszeit in Darmsaft bei 37°C wurden der Formaldehyddispersion in Betracht gezogen wer- 45 einmal an nach bekanntem Verfahren behandelten den können. Kapseln (A) und zum anderen an erfindungsgemäß be-

Die Aufbringung des Formaldehyds auf die Kapseln handelten Kapseln (B) gmessen, dies als Funktion der

kann auf jede beliebige Weise durchgeführt werden, je- Alterung der Kapseln.

doch erfolgt sie vorteilhafterweise '.ur Vermeidung Die Ergebnisse zeigten, daß im Falle (B) die Magen-

eines Waschens der behandelten Kapseln und ihrer 50 unlöslichkeit von 2 Stunden in vier Tagen nach der

späteren Trocknung und ebenfalls zur Sicherstellung Beh?n<jiung erreicht war, während im Falle (A) diese

einer optimalen, raschen Einwirkung in folgender Magenunlöslichkeit erst nach sechs Wochen.nach der

Weise: Behandlung auftrat, während die Öffnungszeit in

In einer zur Herstellung von Dragees dienenden Darmsaft im Falle (B) bei einer Alterung von zwei

Trommel wird deren Innenfläche mit Einrichtungen 55 Monaten bis zu einem Jahr praktisch konstant

zum Einführen, Leiten und Beschleunigen der Rotation 200 Sekunden beträgt.

der Kapseln mittels chicanenförmig angeordneten Für diese Bestimmungen wurde die Methode der Streifen versehen, und die so eingeführten Kapseln USP XVII, S. 919 bis 921, angewandt, wobei die werden durch Zuführung der Behandlungslösung mit- Kapseln während einer Stunde der Einwirkung eines tels Leitungen oder in das Innere der Trommel herein- 60 künstlichen Magensaftes und anschließend der Einreichenden Brauseköpfen berieselt. wirkung eines künstlichen Darmsaftes zur Messung der

Durch diese Verfahrensweise wird eine heftige Be- Öffnungszeit in diesem künstlichen Darmsaft ausge-

feuchtung der Kapseln durch die Aldehyddispersion setzt werden.

bewirkt und das Aceton verdampft so rasch — wobei Es ist noch festzustellen, daß im Falle (A) bei den-

die Dämpfe durch eine Absaugvorrichtung evakuiert 65 selben Alterungen die öffnungsdauervon300Sekunden

werden —, daß es möglich ist, die Kapseln unmittelbar bis 620 Sekunden beträgt.

Claims (5)

Milieu des Magens unbeständige Wirkstoffe zuzufüh- Patentamprüche: ren oder um Präparationen mit verzögerter Wirkung zu applizieren oder um darüber hinaus Präparationen

1. Verfahren zur Herstellung von Weichkapseln zuzuführen, welche eine Reizwirkung auf die Magen- und Steckkapseln aus Gelatine durch Erhitzen einer S muskulatur haben könnten.

Mischung aus Gelatine, Wasser und Glyzerin sowie Es ist seit langem bekannt, magenfeste Gelatinegegebenenfalls Sorbit, Oberführung der geschmol- kapseln herzustellen, indem die Gelatinehaut einer zenen Masse in Kapseln oder Hüllen und gegebe- Behandlung mittels Aldehyden bei schneller Einwirnenfalls Behandeln der Kapseln mit einer Disper- kung, mittels Oxyaldehyden, Diketonen oder Oxyketosion eines Aldehyds in einem mit Wasser misch- io nen und insbesondere mittels Formaldehydes unterbaren und flüchtigen Lösungsmittel sowie Trocknen zogen wird.

der Kapseln, dadurch gekennzeich- Dennoch haben die bislang bekannten Arbeitsweisen net, daß man der Mischung 1 bis 90% eines zur Herstellung von magenbeständigen Gelatinekapseln flüssigen Polysiloxans mit einer Intrinsik-Viskosität den Mangel, daß sie eine verlängerte Aufbewahrung von 100 bis 12 500, bezogen auf die übrigen Mi- 15 der Kapseln (in der Größenordnung von mehreren schungsbestandteile, zusetzt, wobei das Glyzerin Wochen) erfordern, bevor die optimale Wirkung ervollkommen durch Sorbit ersetzt werden kann. reicht ist, da die Wirkung des Behandlungsmittel eine

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- langsame und fortschreitende Wirkung ist, und die zeichnet, daß man als Polysiloxan Dimethylpoly- Stabilität nur sehr verzögert erreicht wird.

siloxan oder Methylpheuylpolysiloxan verwendet. 20 Darüber hinaus ist es mit den bekannten Kapselzu-

3. Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach sammenseuungen ebenfalls relativ schwierig, sicher zu Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sein, daß die festgelegte Menge des Behandlungsmittels eine Mischung von a) Gelatine. Wasser, Glyzerin von einer zur anderen Portion Kapseln, ja sogar von und oder Sorbit und b) 1 bis 90°, ₀, bezogen auf die einer Kapsel zur anderen, die gleiche ist.
Bestandteile a), an einem flüssigen Polysiloxan mit 25 Es wurde eine neuartige Zusammensetzung für einer Intrinsik-Viskosität zwischen 100 und 12 500 Gelatinekapseln gefunden. Die aus dieser Zusammenist, setzung erhaltenen Kapseln weisen eine bessere

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekenn- Beständigkeit gegenüber Enzymen, eine bessere mechazeichnet. daß das flüssige Polysiloxan Dimethyl- nische Festigkeit, eine bessere Feuchtigkeitsbeständigpolysiloxan oder Methylphenylpolysiloxan ist. 30 keit und eine längere Lagerungsdauer als die bislang be-

5. In an sich bekannter Weise hergestellte Weich- kannten Kapseln auf.

kapseln und Sleckkapseln mit einer Kapselhaut aus Die neuen Gelatinekapseln können leicht in magen-

Gelatine, Wasser, Glyzerin und/oder Sorbit, die beständige Kapseln umgewandelt werden, die gegengegebenenfalls mit Aldehyd gehärtet ist, dadurch über bekannten, magenbeständigen Kapseln übergekennzeichnet, daß das Material der Kapselhaut 35 legene Eigenschaften und Kennzeichen besitzen,
erhalten worden ist, indem in feiner Dispersion 1 bis Die erfindungsgemäßen Gelatinekapseln eignen

90°/_o eines flüssigen Polysiloxans mit einer Intrin- sich besonders gut zur Behandlung mit Aldehyden sik-Viskosität von 100 bis 12 500, bezogen auf die und insbesondere mit Formaldehyd, wobei verbesserte, übrigen Bestandteile der bei der Kapselherstellung magenbeständige Kapseln erhalten werden,
verwendeten Mischung, zugesetzt ist. 40 Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

Herstellung von Weichkapseln und Steckkapseln aus

Gelatine, durch Erhitzen einer Mischung aus Gelatine,

Wasser und Glyzerin sowie gegebenenfalls Sorbit, Überführung der geschmolzenen Masse in Kapseln oder

Die Erfindung betrifft verbesserte Gelatinekapseln. 45 Hüllen und gegebenenfalls Behandeln der Kapseln mit In der pharmazeutischen Industrie werden laufend einer Dispersion eines Aldehyds in einem mit Wasser Weichkapseln und Steckkapseln aus Gelatine verwen- mischbaren und flüchtige.i Lösungsmittel sowie Trockdet. Diese Steckkapseln und Weichkapseln weisen nicht · nen der Kapseln. Das erfindungsgemäße Verfahren ist immer eine gute Widerstandsfähigkeit gegenüber dadurch gekennzeichnet, daß man der Mischung 1 bis Enzymen, eine gute mechanische Widerstandsfestig- 50 90° „ eines flüssigen Polysiloxans mit einer Intrinsikkeit und eine gute Feuchtigkeitsbeständigkeit auf, wie Viskosität von 100 bis 12 500, bezogen auf die übrigen auch immer ihre Zusammensetzung ist, und ihre Auf- Mischungsbestandteile, zusetzt, wobei das Glyzerin bewahnmgsdauer ist oft begrenzt. Wenn es erforderlich vollkommen durch Sorbit ersetzt werden kann,
ist, magenheständige Weichkapseln und Steckkapseln Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausfüh-

aus Gelatine herzustellen, indem diese einer besonderen 55rungsform verwendet man als Polysiloxan Dimethyl-Beliandlung, auf welche im folgenden Bezug genom- polysiloxan oder Methylphenylpolysiloxan.
men werden wird, unterzogen werden, weisen die so Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Mittel

erhaltenen Kapseln darüber hinaus bestimmte Mangel zur Durchführung des Verfahrens, das dadurch gekennauf. zeichnet ist, daß es eine Mischung von a) Gelatine,

Beispielsweise ist es wünschenswert, über wider- 60 Wasser, Glyzerin und/oder Sorbit und b) 1 bis 90°/',,, standsfähige Gelatinekapseln zu verfügen, die dennoch bezogen auf die Bestandteile a), an einem flüssigen darmlöslich sind, damit bestimmte Wirkstoffe, welche Polysiloxan mit einer Intrinsik-Viskosiiät zwischen 100 einen unangenehmen Geruch oder einen schlechten und 12 500 ist.

Geschmack besitzen, oder bestimmte, sehr flüchtige Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält das

Substanzen nicht in Freiheit gesetzt werden oder ihre 65 Mittel als flüssiges Polysiloxan Dimetliylpolysiloxan Wirkung nicht ausüben können, bis sie durch den oder Methylphenylpolysiloxan.
Magen durchgetreten sind. Die magenbeständigen Gegenstand der Erfindung sind weiterhin in an sich

Kapseln sind gleicherweise wichtig, um im sauren bekannter Weise hergestellte Weichkapseln und Steck-