DE1492045A1 - Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden therapeutisch aktiven Praeparationen mit langer Wirkungsdauer - Google Patents

Description

DR. PHIL. DR. RIR. POL

KURT KÖHLER 8 MÖNCHEN 2

PATENTANWALT AMAU E NSTRASSI15

Patentanmeldung l8. Oktober 1968

P Ik 92 045.7

N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman en Pharmacia, Amsterdam

Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden therapeutisch aktiven Präparationen mit langer Wirkungsdauer.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeugung von therapeutisch aktiven Präparationen mit verlängerter bzw. langer Wirkungsdauer für orale Verabreichung.

Die erfolgreiche Anwendung eines Therapeutikums bzw. Pharmazeutikums hängt in großem Maße ab von der Art der Verabreichung. Von besonderer Bedeutung ist also die Bestimmung der geeignetsten Form der Verabreichung.

In den letzten Jahrzehnten sind eine große Anzahl von Untersuchungen angestellt worden, um Verabreichungeformen zu finden, bei denen das Therapeutikura allmählich zur Wirkung gelangt.

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Der erste Schritt in dieser Richtung war der Versuch, das verhältnismäßig unstabile Insulin, das parenteral verabreicht wurde, durch Änderung seiner Eigenschaften in eine therapeutisch besser verwendbare Form überzuführen. Im Jahre 1937 führten diese Versuche zu der Schaffung des Protamin-Zink-Insulin, das im Vergleich mit Insulin in der Tat eine verlängerte Wirkung aufwies.

Da in vielen Fällen die orale der parenteralen Verabreichung vorgezogen wird, war der nächste Schritt klarerweise das Studium der Möglichkeit einer Verlängerung der Wirkung von oral zu verabreichenden Therapeutika.

Unter den üblichen oral zu verabreichenden Präparationen hat die Tablette eine immer noch wachsende Bedeutung.

Während langer Zeit wurden Tabletten verschiedener Art her-

gestellt, d.h. komprimierte oder anders mit Zucker umhüllte buccale oder sublingale Tabletten usw.| diesem Arznei-Schatz wurden nun Tabletten mit verlängerter bzw. lang andauernder Wirkung zugefügt.

— * ■

Bei der Entwicklung von Präparaten mit lang andauernder Wirkung für orale Verabreichung sind zahlreiche Faktoren zu beachten, so der Einfluß der Verdauungssafte, Unterschiede der Acidität von Magen und Darm und der Ort der Resorption des Therapeutikumsf auch muß die Menge des Therapeutikums, die einer zu gebenden Einheit einverleibt werden soll um den gewünschten therapeutischen Effekt unter Verhinderung von

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toxischen Reaktionen und (anderen) unerwünschten Nebenwirkungen aufgrund zu hoher Dosen zu erreichen und aufrechtzuerhalten, bestimmt werden. Dafür sind die genaue Grenze der therapeutischen Breite des Heilmittels und die biologische Halbwertzeit zu bestimmen.

Eine Anzahl von Therapeutika üben infolge ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften von Natur aus eine Wirkung während längerer Zeit aus, jedoch muß diese Wirkung bei den meisten therapeutisch wirksamen Verbindungen auf künstliche Weise herbeigeführt werden. Dies kann auf verschiedene Art und unter Anwendung verschiedener Mittel erreicht werden.

Soll die Wirkung eines Therapeutikums nach der oralen Verabreichung verlängert werden, so muß versucht werden, die Resorption des Therapeutikums derart zu beeinflussen, daß es seine Wirkung allmählich während einer Zeitdauer von mehreren Stunden ausübt. Da jedoch das Einsetzen der therapeutischen Wirkung so bald wie möglich nach der Verabreichung geschehen soll, so muß eine hinreichende Menge der aktiven Substanz für die unmittelbare Resorption zur Verfügung stehen, um diese direkte Freisetzung sicherzustellen. Im Falle der oralen Verabreichung beginnt die Wirkung Üblicherweise ,im Magen« <

Bs. sind verschiedene Methoden für die Herst ellung von Präparaten mit-verMtngerter^Wirkungsdauer bekannt. -

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BAD ORIGINAL

Eine übliche Methode zur Herstellung von Tabletten dieser Art ist das Umhüllen eines Kerns des wirksamen Stoffes bzw. der wirksamen Stoffe mit einem Mittel, das gegenüber den Magensäften sehr widerstandsfähig ist, sich jedoch allmählich im Darm zersetzt bzw. auflöst.

Sie kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden:

ψ a) Ein das Medikament enthaltender Kern wird mit verschiedenen Schichten von widerstandsfähigem Material überzogen, die gegebenenfalls mit das Therapeutikum enthaltenden Schichten abwechseln.

b) Es werden inerte Granalien hergestellt und mit einer Schicht des Therapeutikums überzogen, die ihrerseits mit einem Schutzfilm versehen wird.

|. Bei der Herstellung von Granalien mit einer variierenden Zahl von Schichten müssen solche Granalien gut und gleichmäßig gemischt werdenj auch müssen die Granalien in Kapseln unterge- ' bracht werden, wie das bei Präparationen wie Spansules ™ (Smith, Kline und French Laboratories) der Fall ist.

Dabei werden Substanzen wie Schellack, Celluloseacetatphthalät, Glycerin-mono-, di- und tristearat, Wachs, Cetylalkohol usw. oft als Überzugsmaterial verwendet.

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Unter den zahlreichen Patenten auf diesem Gebiet seien genannt die US-Patentschriften 2 738 3O3, 2 809 9l8, 2 928 770 und 2 887 438, die Britische Patentschrift 768 291 und die Deutsche Patentschrift 1 O91 289.

Bei Anwendung dieser Methode ist die hinreichende Zersetzung, Auflösung oder Ablösung der Überzüge häufig infragegestellt bzw. nicht vorhanden, so daß praktisch kein Therapeutikura in Freiheit gesetzt wird. Überdies bleiben Tabletten mit gegen Magensäfte beständigen Überzügen manchmal viel länger im Magen als erwünscht und beabsichtigt ist| in manchen Fällen wurden Zeitspannen von 8 Stunden festgestellt. Während dieser Zeit kann der aktive Stoff nicht freigesetzt werden, so daß er für die Absorption nicht zur Verfügung stand.

Ein anderer dieser Methode eigener Nachteil ist der, daß der pH-Wert des Magen-Darm-Kanals des einzelnen Menschen eine wesentliche Rolle spielt. Das Freisetzungsvermögen eines Patienten, der an verschiedenen Störungen des Magen-Darm-Kanals leidet, z.B. Achylia, Hyperchylia, Magen- und Darmgeschwüren, kann sich je nach dem momentan existierenden pH-Wert beträchtlich ändern.

Die Freisetzung des Therapeutikums geht bei der Methode (b) bereits allmählicher vor sich als nach Verabreichung von überzogenen Tabletten, die die gesamte Therapeutikum-Schicht nach dem Lösen des Schutzüberzugs darbieten.

BAD ORJGINAi.

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In dieser Beziehung wird verwiesen auf die US-Patentschrift No. 2 736 682, die Britische Patentschrift 837 328 und 829 055 und die Deutsche Patentschrift 1 027 847.

Die gemäß dieser Methode hergestellten Körnchen bzw. Granalien werden in der Hauptsache in Form von Kapseln verabreicht, ob wohl sie auch zu Tabletten verpresst werden können, wie das aus den US-Patentschriften 2 887 ^38, 2 951 792 und 2 8O9 9l8 und der Kanadischen Patentschrift 576 925 hervorgeht.

Eine durchaus andere Methode ist in den Britischen Patentschriften 791 281 und 808 OlA beschriebenj diese Methode macht Gebrauch von Ionen-austauschenden Harzen, an die das Therapeutikum chemisch gebunden wird.

Auf diese Weise kann ein Austausch - sowohl im Magen als auch im Darm - der aktiven Komponente gegen H und Na Ionen bewirkt werden.

Ein Nachteil dieser Methode ist jedoch die Voraussetzung, daß das Therapeutikutn Gruppen besitzt, die das Binden an ein Ionen-austauschendes Harz gestatten. Sind solche Gruppen nicht vorhanden, so ist die Benutzung von Ionenaustauschern nicht möglich}· auch wenn aber solche Gruppen in dem Molekül vorliegen, so treten die gewünschten Wirkungen des öfteren nicht ein, weil ein hinreichendes Binden in manchen Fällen einen Ionenaustauscher von solcher sauren oder basischen Aktivität erfordert^ daß das Therapeutikum in seiner Struktur geändert wird.

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Der Austausch bzw. die Freisetzung hängt im übrigen von einer bestimmten Elektrolyt-Konzentration in Magen und Darm ab.

Im übrigen vermag der Ionenaustauscher oft sehr wichtige Kationen, wie z.B. Kaliumionen, zu binden, so daß sie aus dem Körper entfernt werden.

Eine andere angewendete Methode ist die Adsorbierung der aktiven Verbindung an ein Adsorbens. Unter anderen Stoffen wurden für diesen Zweck Tannin und Proteine verwendet. Die praktisch erhaltenen Resultate können nicht als sehr zufriedenstellend angesprochen werden, da die Adsorbentien u.U. die aktive Substanz allzu energisch festhalten oder andere Substanzen adsorbieren, so daß bestimmte biologische Gleichgewichte gestört werden können.

Schließlich wurde auch von der Matrix-Methode Gebrauch gemacht, gemäß der die aktive Verbindung einer unlöslichen inerten Substanz einverleibt bzw. in ihr eingebettet wird, aus der sie allmählich in das umgebende Substrat freigesetzt wird. Als Matrix-Substanz sind verschiedene Arten von Kunstharzen wie z.B. Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Acrylat, Styrol-Polymere usw. vorgeschlagen worden.

Das Therapeutikum bzw. die Droge wird mit der Matrix-Substanz gemischt und dann zu Tabletten gepresst. Eine Abänderung dieser Methode besteht darin, einen Überzug einer plastischen porigen Substanz um den das Therapeutikum enthaltenden Kern herum anzu-

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bringen bzw. aufzubringen, wobei das eingeschlossene Therapeutikum durch diese Poren hindurch austritt.

Nachteilig bei dieser Methode ist, daß die plastische Schutzhülle eine nur ungenügende Durchdringbarkeit für das Vorsichgehen der Diffusion besitzen kann, so daß also das Therapeutikum nur in einem begrenzten Ausmaße freigesetzt wird.

Andere Nachteile, die sich bei umfangreicher Erprobung zeigten, sind die praktischen Schwierigkeiten der Herstellung eines zufriedenstellenden Gemisches aus unlöslichem Material und Therapeutikum.

Ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten in denen ein nicht therapeutisch aktiver Stoff (Calciumhypochlorit) in einer unlöslichen, inerten Substanz eingebettet ist, ist beschrieben^ in der Kanadischen.Patentschrift 370 893. Die unlösliche Substanz ist hier Gips, der während der Bildung der Tabletten entsteht

durch Hydratisierung von Calciumsulphat.

Es wurde nun gefunden, daß eine derartige Hydratbildung vorteilhaft benutzt werden kann in der Herstellung von therapeutisch aktiven Präparationen mit langandauernder Wirkung. Gemäß der Erfindung wird die aktive Substanz, CaSO..1/2 H_0 oder wasserfreies CaHPO,, eine hydrophobe Substanz, ein Bindemittel und ein Quellungsmittel auf gleiche Korngröße gebracht und gemischt und mit Wasser oder einer wasserhaltigen Granulierflüssigkeit granuliert, bei Kaumtemperatur cfer Härtung überlassen und

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gegebenenfalls zu Tabletten gepresst. Statt CaSO..1/2 HO oder wasserfreies CaHPO. kann man auch eine Mischung einer dieser Stoffe mit dem unter dem geschützten Warenzeichen Florite erhaltlichen aktivierten Bauxiet anwenden.

Geeignete hydrophobe Stoffe sind die nichthydrophilen Salze der nichttoxischen Erdalkalimetalle wie z.B. Calcium- oder Magnesiumstearat oder -palmitat, neben den entsprechenden Aluminiumsalzen. Es können weiter hydrierte und natürliche tierische und pflanzliche Fette und Mineralwachse, die bei Körpertemperatur fest sind, verwendet werden. Als Quellungsmittel können mit Wasser quellbare Substanzen verwenden werden wie z.B. Methyl- und Äthylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon oder Celluloseacetat. Geeignete Bindemittel sind Prolamine, wie Zein, Kafirin, Hordein und Gliadin oder Gemische dieser Stoffe. Die Granulierung wird vorzugsweise mit einer ein Verklebungsmittel bzw. Verkittungsmittel gelöst enthaltenden Flüssigkeit durchgeführt. Eine Lösung von Kolophonium in wässrigem Äthanol wird besonders bevorzugt. Das Kolophonium löst sich in Äthanol, liefert eine gute Verklebung und wird vom Magen- oder Darmsaft nicht gelöst. Bei normalen Tabletten werden Binde- und Klebemittel verwendet, die sich in Magen-Darm-Kanal lösen, wie z.B. Gelatin oder Stärke. Die Tabletten fallen dann im Körper leicht auseinander. Die erfindungsgemäßen Tabletten sollen jedoch ein Ganzes bilden und bleiben. Nur der aktive Wirkstoff darf nacfyaußen diffundieren.

Beispiele verwendbarer Granulierf lüssiglceiten sind eine Lösung von 3 Yo Kolophonium in 77 % Äthanol, eine Lösung von 2 %

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Kolophonium und 1 % Polyvinylpyrrolidon in 80 % Äthanol,
eine Lösung von 1 % Kolophonium mit 1 % Polyäthylenglycol (6000) in SO % Äthanol und 70 % Äthanol{ in manchen Fällen kann Wasser
benutzt werden.

In der Granulierflüssigkeit vorhandenes Wasser wandelt das
CaSO^.1/2 HO oder das CaHPO, in eine höher hydratisierte Form
mn. Zusammen mit den Quellungs- und Bindemittel führt es zur Bildung harter Körnchen bzw. Granulate, die eine hinreichende gegenseitige und innere Festigkeit infolge der Wirkung des anwesenden Verklebungsmittels aufweisen. Komprimieren bzw. Verpressen führt zu einer festen Tablette, aus der das Therapeutikum lediglich
durch Diffusion freigesetzt werden kann. Als Resultat dieses
Diffusionsprinzips werden Einflüsse der Bedingungen in Magen und Darm fast vollständig ausgeschaltet. Weder die Acidität noch das mögliche Vorliegen von Elektrolyten beeinflußt die Diffusionsgeschwindigkeit.

Ein erheblicher Vorteil des Verfahrens der Erfindung gegenüber den gebräuchlichen Methoden zur Herstellung von Präparationen von lang andauernder Wirkung ist der, daß das innige Mischen des Therapeutikums und der anderen Bestandteile der Tablette
(in dem speziellen Verhältnis) sicherstellt, daß die äußere
Schicht mit dem Therapeutikum und die benachbarte Schicht bei
dem Kontakt mit dem Substrat den aktiven Stoff sogleich oder
fast sogleich freigibt bzw. freisetzt, so daß unmittelbar nach
der Verabreichung der Tablette eine hinreichende Menge des
Therapeutikums bzw. der Medizin zur Verfügung steht, um das

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anfängliche therapeutische Aneprechen bzw. die anfängliche therapeutische Wirkung sicherzustellen.

Die Matrix gemäß der Erfindung besitzt die Fähigkeit der allmählichen Bildung von Poren bzw. Durchlässen durch die der aktive Stoff der Absorption zugänglich gemacht wird.

Durch Untersuchungen wurde festgestellt, daß auf diese Weise das Therapeutikum allmählich und in passenden Mengen freigesetzt wirdj der nicht in den Oberflächenschichten bzw. äußeren Schichten der Tablette vorliegende Anteil des Therapeutikums bildet einen Vorrat, der mit einer solchen Geschwindigkeit freigesetzt wird, daß die Verfügbarkeit des Therapeutikums im Gleichgewicht mit der Menge des pro Zeiteinheit durch Biοtransformation inaktivierten Therapeutikums steht.

Es wurde weiter gefunden, daß die Menge des aus der Tablette pro Zeiteinheit freigesetzten Therapeutikums genau vorbestimmt bzw. eingestellt werden kann.

Durch Mischen des Therapeutikums mit einer verhältnismäßig diffusiblen bzw. diffundierbaren Substanz, die beim Diffundieren zur Bildung von Poren und Durchlässen beiträgt, wird die Menge des freigesetzten Therapeutikums zu einer Funktion des Verhältnisses von Therapeutikum zu Gesamtmengen der diffusiblen Substanz.

BAD

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Das Zusetzen einer Substanz, die wie das Therapeutikum diffundieren kann, ist von besonderer Wichtigkeit bei starken Therapeutika, die selbst in sehr geringen Mengen eingebracht eine hinreichend laigiauernde therapeutische Wirkung ausüben sollen. In solchen Fällen besteht infolge des sehr geringen Verhältnisses der aktiven Substanz zu der Gesamtmenge der die Tablette bildenden Stoffe die Möglichkeit, daß sich in der Matrix unzureichende Durchlässe bilden, um das vollständige Diffundieren der aktiven Substanz herbeizuführen. Es hat dann die Verlängerung der Wirkung insoweit keine praktische Bedeutung.

Als diffundxerende bzw. die Diffusion ermöglichende Zusatzstoffe können Salze wie NaJHPO ·, NaCl und organische Substanzen wie Glucose verwendet werden.

Die Menge, in der die verschiedenen Komponenten verwendet werden, ist von außerordentlxcher Wichtigkeit, da ein zu hoher Gehalt an Bindemittel ein Ankleben des Granulats an den Stempeln bewirkt, während ein zu geringer Gehalt zu Tabletten nichthinreichender Festigkeit führt.

Die nach der Erfindung hergestellten Tabletten weisen eine solche Konsistenz auf, daß selbst nach 24-stündigem Aufbewahren in künstlichen Magen- und Darmsäften ein Zerfallen ■ nicht eintrittj die Tabletten behalten ihre ursprüngliche Form;

•λ
eine Prüfung auf einen Gehalt an restlichem Therapeutikum aber

zeigt, daß es vollkommen erschöpft ist. In Fällen, in denen die

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Menge an aktiver Substanz verhältnismäßig groß ist, bildet die verbleibende Matrix gemäß der Erfindung eine zusammendrückbare Masse von einem das Intaktbleiben sichernden Zusammenhalt.

Das Trocknen des Granulats soll vorzugsweise bei 40 C nicht übersteigender Temperatur vorgenommen werden} als besonders günstig hat sich der Bereich zwischen 35 und ^lk0 C erwiesen.

Beim Herstellen des Granulats muß Sorge dafür getragen werden, daß die grob granulierte Masse der Trocknung erst nach dem Härten bei Raumtemperatur unterworfen wird.

Die Menge der Granulierflüssigkeit soll so gewählt werden, daß die Masse nicht zu feucht wird.

Da die Matrix-Substanz von den Magen- und/oder Darmsäften unbeeinflußt bleibt, so besteht keine oder nur eine sehr geringe Möglichkeit, daß die allmählich gebildeten Poren und Durchlässe verstopft werden, und zwar unabhängig von der Länge des Aufenthaltes im Magen und/oder Dann.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann also bei der Herstellung von Präparationen mit langdauernaer Wirkung bei allen Therapeutika, die diese Form für ihre medizinische Wirkung benötigen, angewendet werden.

Infolge des hohen Grades der Unabhängigkeit der Präparationeu gemäß der Erfindung von den speziellen Bedingungen

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im Magen und Darm können sie in all den Fällen gegeben werden, in denen die Wirkung des Therapeutikums über eine lange bzw. verlängerte Zeitdauer hinaus erwünscht ist.

Die nach der Erfindung hergestellten Präparationen unterliegen nur den Beschränkungen, denen Therapeutika in Präparationen mit verlängerter Wirkung überhaupt unterliegen.

^ Erwähnt sei:

(1) Es muß beachtet werden, daß die Gesamtmenge des in einer einzelnen Tablette vorhandenen Therapeutikums keine toxischen Reaktionen hervorruft, selbst wenn es auf einmal in seiner Gesamtmenge freigesetzt bzw. zur Einwirkung gebracht werden würde.

(2) Die Gesamtmenge des pro Tag benötigten Therapeutikums zur Erzielung eines bestimmten therapeutischen Wertes soll bestimmte Grenzen nicht übersteigen.

Tägliche Dosen über 200 mg sind schwer zu Tabletten mit verlängerter Wirkung von brauchbaren Abmessungen zu verarbeiten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

Zur Bildung einer Tablette werden die im folgenden aufgeführten Stoffe im Verhältnis der angegebenen, sich auf eine Tablette beziehenden Mengen verwendet:

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Orphenadrin N.N-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther 75 mg

Äthylcellulose 30 mg

Zein 80 mg

Calciumstearat 20 mg

Calciumsulfat 1/2 aq. 1^5 mg.

Die durch ein Sieb der gewünschten Maschengröße geschickten Substanzen werden innig miteinander gemischt. Aus diesem Gemisch wird durch Anfeuchten mit einer hinreichenden Menge Wasser in ( üblicher Weise ein Granulat hergestellt. Für 20 000 Tabletten werden etwa 1 600 ml Wasser verwendet.

Die Masse wird in kleine Stückohen zerteilt und durch ein Sieb No. 10, Maschengröße etwa 2 nun, hindurchgepresst und dem Härten bei Raumtemperatur während 12 - 24 Stunden überlassen. Das Granulat wird dann in einem Trockenraum bei 35 - 40 C getrocknet. Die Granalien, die eine hohe Härte aufweisen, werden durch einen Trockengranulator mit einem 20-Maschen-Sieb (Öffnungen etwa 0,8 mm) durchgeschickt und innig gemischt. Es werden keine weiteren Zusätze zugefügt. Sie werden dann mit normalem Druck unter Verwendung von Stempeln mit 8 - 9 mm Durchmesser zu Tabletten von 350 mg verpreßt. Gewünschtenfalls können die Tabletten in einer üblichen Umhüllungsapparatur überzogen, gefärbt und poliert werden.

Erprobungen:

Während der Erprobung einer Anzahl von gemäß diesen Beispielen hergestellten Tabletten "in vitro" ergaben sich die

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folgenden Werte für die Freisetzung (zusammengerechnete Prozente des Therapeutikums als Funktion der Zeit):

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit % Freisetzung Min. l8,0 %

1 Stunde 30,5 %

2 Stunden 47,5 96

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

3	Stunden	6l,0
k	Stunden	73,1
5	Stunden	81,3
6	Stunden	89,3
7	Stunden	96,5

Beispiel 2

Die folgenden Stoffe werden in den angegebenen Mengen -,bezogen auf eine Tablette - verwendet:

Orphenadrin 75 mg

Äthylcellulose 30 mg

Zein 80 mg

Calciumstearat 20 mg

Calciumsulfat 1/2 aq. i45 mg.

Die durch ein Sieb der gewünschten Maschengröße durchgeschickten Stoffe werden innig miteinander gemischt.

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Für die Granulierung wird die erforderliche Menge einer Lösung von 3 % Kolophonium in 77 %-igem Alkohol (für 20 000 Tabletten etwa 1 200 ml) verwendet. Die Weiterbehandlung geschieht wie bei Beispiel 1.

Tabletten von 350 mg werden mit normalem Druck unter Verwendung von Stempeln von 8 - 9 mm Durchmesser gepreßt; sie können gewünschtenfalls in einer Überzugsvorrichtung mit einer Zuckerschicht überzogen, gefärbt und poliert werden.

Vor der Lieferung wurden die Tabletten in vitro auf die Freisetzung von Orphenadrin untersucht.

Bei dieser Untersuchung einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten wurden folgende Werte für die Freisetzung festgestellt:

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

Zeit °ό Freisetzung

30 Min. 15,6 %

1 Stunde 22,6 %

2 Stunden 31,5 %

3 Stunden 43,1 % k Stunden 51,4 %

5 Stunden 59,0 %

6 Stunden 66,0 %

7 Stunden 71,8 %

8 Stunden 78,0 %

9 Stunden 83,5 %

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- i8 -

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37° Zeit % Freisetzung

10 Stunden 88,2 %

11 Stunden 93,5 %

12 Stunden 97_f5 %·

Das Zusetzen des Verleimungsmxttels, Kolophonium, verzögert die Diffusionsgeschwindigkeit, so daß die Freisetzung während 12 Stunden geschieht, während bei der des Beispiels die Freisetzung in 7 Stunden beendet war.

Beispiel 3

Für die Herstellung von Tabletten wurden die folgenden angegebenen Stoffe in den angegebenen, sich auf eine Tablette beziehenden Mengen verwendet.

Zitronen S. Orphenadrin 75 mg

Äthylcellulose 30 mg

Zein 80 mg

Calciumstearat 20 mg

Calciumsulfat l/2 aq. 1^5 mg.

Im übrigen wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 vorgegangen.

Das Granulieren wurde jedoch durchgeführt mit einer hinreichenden Menge einer Lösung von 3 % Kolophonium in 77 9^-igem Alkohol. Für 20 000 Tabletten waren etwa 1 400 ml Granulierflüssigkeit erforderlich. Das übrige Verfahren entspricht dein

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des Beispiels 1. Tabletten von 350 mg wurden mit normalem
Druck mit Stempeln von 8 - 9 mm Durchmesser gepresst. Auch
hier wieder können die Tabletten unter Verwendung der bekannten Überzugspfannen überzogen werden mit einer Zuckerschicht und gewünschtenfalls gefärbt und poliert werden.

Vor der Verabreichung wurde eine Anzahl von Tabletten in vitro auf die Freisetzung von Orphenadrin geprüft. Es wurden bei Tabletten gemäß diesem Beispiel folgende Werte erhalten:

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit % Freisetzung 30 Min. 17,2 %

1 Stunde 24,0 %

2 Stunden 33,0,#

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

4	Stunden	46,2
6	Stunden	57,9
8	Stunden	68,3
10	Stunden	77,9
12	Stunden	86,0
14	Stunden	93,6
16	Stunden	99,3

Die Werte zeigen, daß die Freisetzung in vitro in hohem Maße verzögert wird infolge der geringen Löslichkeit des
Orphenadrin in dem Substrat) die Freisetzung ist erst nach
l6 Stunden beendet. Die Geschwindigkeit der Freisetzung kann jedoch durch Änderung der Matrix beschleunigt werden, wie das in Beispiel 4 .»gegebe» Ut. 90981 B/U 998

Beispiel 4

Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in der angegebenen Menge, bezogen auf eine Tablette, verwendet.

Zitronenβ. Orphenadrin	75 mg
Äthylcellulose	30 mg
Zein	8O mg
Stearinsaures Calcium	20 mg
Florite*	45 mg
Calciumsulfat 1/2 aq.	100 mg.

⁺"Floriteⁿ ist ein wasserunlösliches, nichtquellendes Mineralproduktι es besteht aus einem Gemisch von Mineralien, närnUch Al₃O₃ 70 - 75 %l ^Fe _a°3 ³ " ⁴ #' ^S102 ^ljL " ¹² *^!

TiO₀ 3 - 4 %t flüchtige Bestandteile 4 - 6 #, mit großem Ab-

sorptionsvermögen für Wasser. Es wird gehandelt in Form sehr kleiner Körnchen, die mit Ausnahme der Partikelgröße ohne

weitere Behandlung den anderen Bestandteilen zugefügt werden J

können, Äine Lösung von 3 % Kolophonium in 77 9i-igem Alkohol wird für das Granulieren verwendet} für 20 000 Tabletten werden etwa 1 600 ml verwendet. Die Behandlung geschieht' im Übrigen nach Beispiel i. Tabletten von 350'«.g werden mit normalem ■ i

Druck mit Stempeln vb*t 8 - ^ mm Durchmesser gepreßt. Sie können*

erfbrderliöhenfalIs mit einem gefkirbtön oder ungefärbten Zücker überzÜe¹ iri <iihWr üblichen Üiierzü^e^änne Veri^en und ppliert

werden.	■: ·', " · .: > ί ;. M'i ·.'.'.-' (■■..■.■ i-	1 ■ ■ . ■ ■ ■
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	tAD ORIGINAL

Vor der Verabreichung werden diese Tabletten auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Orphenadrin an das Substrat untersucht. Die folgenden Werte wurden bei einer Untersuchung einer Anzahl gemäß diesem Beispiel hergestellter Tabletten festgestellt.

Künatl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit % Freisetzung 30 Min. l4,0 %

1 Stunde 17,5 %

2 Stunden 25, 0 %

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

4 Stunden 6 Stunden 8 Stunden

10 Stunden

11 Stunden

39,4 % 60,8 % 76,8 %

90,3 % 96,6 36.

Der Zusatz von "Florite*¹ macht die Matrix zugänglicher für das Substrat, so daß die Diffusion beschleunigt wird. Die Freisetzung während der ersten Stunden wird dagegen, verglichen mit den Beispielen 2 und 3, verlangsamt. Florite hält zunächst die durchtretende Flüssigkeit zurück und beschleunigt die Diffusion erst wenn die gesamte Substanz mit der Flüssigkeit gesättigt ist, was die Werte für die Freisetzung von 4 Stunden ab zeigen.

Bezüglich der biologischen Halbwert-Zeit des Therapeutikums kann die Herstellung van Präparationen mit einer langsamen oder' einer raschen anfänglichen Freigabe notwendig sein.

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Durch eine sorgfältige Auswahl der für die Herstellung der Matrix erforderlichen Komponenten kann diesem Erfordernis Rechnung getragen werden.

Beispiel 5

Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in der angegebenen Menge - die sich bezieht auf eine Tablette - verwendet!

* Zitronens. Orphenadrin 120 mg

Athylcellulose 15 mg

Zein kO mg

Calciumstöarat 40 mg Calciumsulfat l/2 aq. l60 mg.

Das Verfahren entspricht dem des Beispiels 1} 3 % Kolophonium in 77 #-igen> Alkohol wird für das Granulieren verwendet) für 20 000 Tabletten sind etwa 1 500 ml Granulierflüssigkeit erforderlich. Mit normalem Druck werden Tabletten von 375 mg gepreßt. Der Durchmesser der Tabletten betrug 8-9 mm. Erforderlichenfalls können sie mit einem gefJirbten Zuckerüberzug versehen und poliert werden in einer Üblichen Überzugspfanne·

Eine Anzahl von Tabletten wurden in vitro auf die Freisetzung von Orphenadrin an das Substrat uniersucht·

9 0 981 8/t399Θ bad original

Künatl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zelt % Freisetzung 30 Min. 15,3 %

1 Stunde 24,1 %

2 Stunden 37,1 %

Künatl. Darm-Flüssigkeit von 37

3 Stunden

4 Stunden

5 Stunden

6 Stunden

7 Stunden

8 Stunden

9 Stunden 10 Stunden

45.1 % 55,6 Ji

63.5 % 70,0 # 78,0 %

84.6 tf 90,0 %

96.2 %.

Soll die Freisetzung weiter beschleunigt werden, so kann das Granulieren durchgeführt werden mit 70 Jf-igem Alkohol oder mit einer Lösung von 1 % Kolophonium in 77 Ji-ig era, Alkohol. Soll die Freisetzung verzögert werden, so kann das Granulierren durchgeführt werden mit einer Lösung von Z % Kolophonium und 1 % Polyvinylpyrrolidon in 80 94-ig em Alkohol. Die Freisetzung kann Verzögert werden auch durch Erhöhung des Gehaltes an deitf hydrophoben Stoff« " · " "

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Außer 0rphen»dr4» _T Therapeu^ika, d^e %n Tagesdoeen von

100 ng oder mehr gegeben werden - eignen eich für die orale

"tv:.;?.· :(v,HMv '-ttW'fc ".'.^rtvlÄ^U?»^· Wi'- Ü.rt-i ?·■) ? ^;: .·;·, i ¹^n j',^%\ ■' Verabreichung mit verlängerter Wirkung auch kräftige Thera peutika, die in sehr geringen Mengen etärke Wirkung ausüben}

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.24. H92045

sie können mit Vorteil in Form solcher Präparationen gebracht werden, wie das in dem folgenden Beispiel veranschaulicht wird.

Beispiel 6

Es werden die folgenden Stoffe in den angegebenen Mengen -die sich auf eine Tablette beziehen - verwendet.

Salicyla. Physostigmin 5 Xthylcelluloae 15

Zein kO mg

Calciumatearat 10 mg Calciumsulfat 1/2 aq. 75 mg

⁺5-Methylaminformyloxy-1,3,1'-trimethyl-2,3»V ι5'-tetrahydro-2¹,3·t2,3-indol.

Die Bestandteile werden auf den erforderlichen Feinheitsgrad gebracht und in einem Mischer sehr innig gemischt.

,Für das Granulieren wird eine 3 9»-ig« Kolophonium-Lösung in 77 J^-igem Alkohol verwendet (wobei etwa 600 ml Granulierflüseigkeit für die Herstellung von 20 000 Tabletten r«rwerden)* . , ,

Die Hasi»<» wird durch e^n ÖO-Masclien-Sieb g;eg;eben (Maechenöffnun^Bnvoii 0,8 mm) und dem Härten bei Raumtemperatur während 12 - 2k Stunden überlassen. Es wird dann in Trockenräumen bei 35 - 40°C getrocknet.

90981870998 IAD o«!O!NAL

Das harte Granulat wird durch einen Trockengranulator mit einem 50-Maachen-Sieb (Öffnungen etwa 0,3 mm) gegeben und von neuem homogenisiert ohne weitere Zusätze; das Material wird dann zu Tabletten von lA5 mg und 6-7 nun Durchmesser gepreßt.

Die Tabletten können erforderlichenfalls mit einem gefärbten Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne versehen und poliert werden.

Die Tabletten wurden in vitro auf die Freisetzung von Physostigmin an das Substrat untersucht, wobei die Untersuchung einer Anzahl von Tabletten gemäß diesem Beispiel die folgenden Freisetzungswerte ergab:

Kunst1. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit
30 Min.
1 Stunde

Freisetzung

9,3 % l4,5 %

2 Stunden 21,6 %

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

4	Stunden	30,7
6	Stunden	37,4
8	Stunden	43,6
10	Stunden	50,0
13	Stunden	56,2
15	Stunden	62,0
18	Stunden	71,0
24	Stunden	86,2

909818/0998 bad

U92045

Diese Freisetzungswerte sind von außerordentlicher Bedeutung und Wichtigkeit im Falle von Therapeutika mit einer sehr langen biologischen Halbwertzeit, wie im vorliegenden Fall] innerhalb von 2 Stunden wurden etwa 20 % (bzw. 1 mg) des aktiven Bestandteile für die Resorption freigegeben, wonach verhältnismäßig geringe Anteile der Vorratsmenge zur Sicherstellung des therapeutischen Spiegels abgegeben werden· Soll der Diffusionsvorgang beschleunigt werden, so kann unter ψ mehreren Möglichkeiten gewählt werden.

Eine elegante Methode ist das Zumischen eines diffundierbaren Zusatzstoffes zu dem Therapeutikum und seine Verteilung mit den üblichen Bestandteilen der Matrix.

Die folgenden Beispiele beziehen sich auf solche Abänderungen.

k Beispiel 7

Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden aufgeführten Stoffe in den angegebenen - sich auf eine Tablette beziehenden - Mengen verwendet:

Salicyls. Physostigmin 5 mg

•sekundäres Natriumphosphat 15 mg

Äthyloellulose 15 mg

Zein kO mg

Calciumstearat 10 mg Calciumsulfat 1/2 aq. 6θ mg.

9038 Τ β / 0 gg_B ^BAD

Die aktive Komponente wird zunächst innig mit dem Natriumphosphat gemisdt| das Gemisch wird weiter behandelt, wie in Beispiel 6 angegeben, d.h. die Granalien werden mit normalem Druck zu Tabletten von 1Λ5 mg und 6-7 nun Durchmesser verpreßt.

Die Tabletten können mit einem gefärbten und polierten Zuckerüberzug versehen sein.

Untersuchungen der Freisetzung von Physostigmin an das Substrat in vitro ergaben folgende Werte.

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit % Freisetzung 30 Min. 15,0 %

1 Stunde 20,9 %

2 Stunden 28,1 %

Künstl. Darm-Fltisaigkeit von 37

4 Stunden k0,5 %

6 Stunden 50,5 %

8 Stunden 59,8 %

10 Stunden 68,0 %

13 Stunden 80,5 %

15 Stunden 88,8 %

l8 Stunden 99,0 %.

Es kann erwünscht sein, die Geschwindigkeit der Freisetzung

weiter zu erhöhen^ Die· kann erreicht werden durch Erhöhung

, ·,:■;;'!> :.?;<■:<."■■.' · ,:" · ' · ■ . ■ . · · de· Gehalte an dem diffundierbareh Zusatzstoff, wie sich

das aus dem folgenden Beispiel ergibt.

909818/0998 bad original

Beispiel 8

Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in den angegebenen Mengen - die sich auf eine Tablette beziehen - verwendet.

Salicyls. Physostigmin eekund. Natriumphosphat Äthylcellulose

Zein

Calciumstearat

Calciumsulfat l/2 aq.

5 «ng 30 mg 15 mg 40 mg 10 mg 60 mg.

Nach der Herstellung des Granulats gemäß den Vorschriften der Beispiele 6 und 8 werden Tabletten von l60 mg und 6-7 mm Durchmesser gepreßt| gewünschtenfalls kann ein gefärbter Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugepfanne aufgebracht werden.

Untersuchungen in vitro der Freisetzung von Physostigmin ergaben folgend· Wertet ,

Künati; Magenfc-FlUasigkeit von 37· Zeit % Freisetzung

^: .'.··:< ■' ■ ■ ; . 30 Min, .· \ ifc.O*

;·;■ _: ■·■■..;·■ ■ " ' > 1 Stunde' ._ i8,,5 $i v

'. - -^: ■ ■■' ^:- ' ■' ■' 2StUiKUJn ■

■AD ORIGINAL

Kiinstl. Darm-Flüssigkeit von 37°

	14920-45
Zeit	% Freisetzung
4 Stunden	42,8 %
6 Stunden	57,5 %
8 Stunden	70,8 %
IO Stunden	83,0 Ji
11 Stunden	89,1 %
12 Stunden	94,7 %
13 Stunden	99,8 #.

Das Verfahren der Erfindung wurde bei Ephedrinchlorhydrat mit einer 12-Stunden-Wirkung bei Verabreichung von. Tabletten gemäß dem folgenden Beispiel angewendet.

Beispiel 9

Für die Herstellung von Tabletten wurden die unten angegebenen Substanzen in den angegebenen Verhältnismengen, die sich auf eine Tablette beziehen, verwendet.

Ephedrin* HCl 20 mg Äthylcellulose 15 ng

Zein 30 mg

Calciumstearat 10 mg Calciumsulfat l/2 aq. 75 mg

1-l-Phenyl-2-methyl-aminopropanol,

BAD ORIGINAL

909818/0998

Das Herstellungsverfahren entspricht dem des Beispiels 6| es werden Tabletten von 150 mg gepreßt. Sie können mit einem gefärbten Zuckerüberzug versehen und poliert sein.

Eine Untersuchung der Freisetzungs-Werte einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten ergab folgende Wertet

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37

Zeit % Freisetzung 30 Min. 27,1 %

1 Stunde 34,2 %

2 Stunden 46,3 %

Künstl. Darm-Flüssigkeit von 37

3	Stunden	52,4
4	Stunden	60,8
6	Stunden	73,6
8	Stunden	80,1
10	Stunden	90,0
12	Stunden	98,0

Beispiel 10

Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in dem angegebenen Mengenverhältnis - die Zahlen beziehen sich auf eine Tablette - verwendet!

Ephedrin HCl 20 mg

Zein 30 mg

Äthylcellulose 15 mg Calciumstearat 10 mg Wasserfreies Calcium-

phosphat (CaHPOr) 75 mg.

909818/09.98

BAD OMGlNAL

Die Herstellung entspricht der im Beispiel 6 beschriebenem für die Granulierung wird eine Lösung von 3 % Kolophonium in 77 Ji-igem Alkohol verwendet, wobei für 20 000 Tabletten etwa 600 ml verwendet werden* Aus dem Granulat werden mittels Stempeln Tabletten von 150 mg und 6 - 7 mm Durchmesser hergestellt.

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit einem gefärbten und/oder polierten Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne versehen werden.

Untersuchungen über die Freisetzung von Ephedrinchlorhydrat an das Substrat in vitro bei einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten ergab folgende Wertet

Künstl. Magen-Flüssigkeit von 37 Zelt % Freisetzung

30 Min. 26,9 %

1 Stund· 38,8 %

2 Stunden 52,2 %

. Darm-FlÜaaigkeit von 37

Stunden'

. . 7 Stundfjn

i-'j s :'. t..-vi/':■?■''^-1 9 Stunden

■·■.■(■■

·^Ο··-1.β/ΟΪΒ» BAD

6k_td %

72,7 Jt 78,5 %

93,6 9ί ^8,3 96.

ORIGINAL

, Eine aus Calciumphosphat anstelle von Calciumsulfat bestehende Matrix beschleunigt das Freisetzen um etwa 30 %* In diesem Fall wurde ein totales Freisetzen nach 9 Stunden erzielt ι während das Freisetzen bei nach dem Beispiel 9 hergestellten Tabletten erst nach 12 Stunden vollendet war.

Die Werte für die Anfangs-Freisetzung, d.h. die Freisetzung innerhalb einer Stunde, die gemäß der Erfindung bestimmt wird ψ durch das innige Mischen der Komponenten derart, daß die Außenschicht der Tablette zusammen mit der angrenzenden Schicht 35 % der gesamten Menge des einverleibten Therapeutikums aufweist, waren in den beiden Fällen fast identisch, was sich in einem optimalen Blutspiegel auswirkt.

ORIGINAL INSPECTED

909818/0990

Claims (2)

1. Patentansprüche

   I 1 .N Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Präparationen mit langandauernder Wirkung für orale Verabreichung unter Einbetten der therapeutisch wirksamen Verbindung, gegebenenfalls gemischt mit einer inerten, löslichen Substanz, in eine Matrix-Masse, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz, CaSO..1/2 H₃O oder wasserfreies CaHPO., eine hydrophobe Substanz, ein Bindemittel und ein Quellungsmittel auf gleiche Korngröße gebracht und gemischt und mit Wasser oder einer wasserhaltigen Granulierflüssigkeit granuliert, bei Haumtemperatur der Härtung überlassen und gegebenenfalls zu Tabletten gepreßt werden. '
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Lösung von Kolophonium in wässrigem Äthanol als Granulierflüssigkeit.

   ^Ome'^ IN₈P₈^

   909818/0998
   Neue Unterlagen (An 7 ν Ab₈.2 Nr. ι satz 3