DE69924987T2

DE69924987T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend synthetisch natürliches Progesteron und Östradiol und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE69924987T2
Application number: DE69924987T
Authority: DE
Inventors: Benoit Agnus; Antoine Besins
Original assignee: BESINS INTERNATIONAL LAB; Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Laboratoires Besins International SAS
Priority date: 1998-03-09
Filing date: 1999-03-08
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2019-03-09
Also published as: CA2323696C; CA2323696A1; PT1061929E; AU3259099A; DK1061929T3; EP1061929B1; DE69924987D1; FR2775599B1; KR20010034573A; ATE293979T1; EP1061929A1; ES2246578T3; US6656929B1; BR9908622A; FR2775599A1; WO1999045932A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von synthetischem natürlichem Progesteron und Östradiol in Form einer Tablette sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird unter „synthetischem natürlichem Progesteron" ein synthetisiertes Progesteron verstanden, dessen chemische Formel dem „natürlichen" Progesteron entspricht, wie man es im weiblichen Organismus findet. Dagegen sind „synthetische Progestative" völlig synthetische Moleküle, wie Trimegeston, Norethisteron und andere, deren Struktur nicht mit derjenigen des natürlichen Progesterons übereinstimmt.
Der Zustand der Menopause bei Frauen kann bestimmte Pathologien mit sich bringen, wenn nicht verschlimmern, wie Osteoporose oder kardiovaskuläre Krankheiten.
Östrogene, insbesondere Östradiol, werden demnach verschrieben, um diese schädlichen Folgen der Menopause zu verringern. Jedoch kann die Verabreichung von Östrogenen ihrerseits andere unerwünschte Wirkungen hervorrufen.
Deshalb ist es üblich, eine Progesteronbehandlung durchzuführen, um insbesondere die Risiken einer Endometriumhyperplasie zu vermeiden.
Es ist eindeutig vorteilhaft, wenn man der Frau diese beiden Wirkstoffe zusammen im gleichen Medikament darreichen kann, so daß die Aufnahme durch eine einzige Einnahme möglich ist.
Auf dem Markt findet man bereits Medikamente auf Basis von Progesteron und Östradiol in Form von Tabletten. Alle bis heute bekannten Tabletten verwenden jedoch synthetische Progestative, die nicht alle therapeutischen Wirkungen des synthetischen natürlichen Progesterons aufweisen und auch unerwünschte Wirkungen haben können. Die Verwendung von synthetischem natürlichem Progesteron gestattet es, insbesondere die hepatotoxischen Wirkungen der synthetischen Progestative zu vermeiden.
Hinsichtlich des natürlichen Progesterons hat die Anmelderin bereits ein Medikament entwickelt, das auf therapeutischer Ebene einen sehr großen Erfolg hat. Dieses Medikament liegt in Form einer Kapsel vor, die mikronisiertes synthetisches natürliches Progesteron in einer Ölsuspension enthält. Dieses Medikament wird unter der Handelsbezeichnung UTROGESTAN vertrieben.
Angesichts der sehr guten Ergebnisse, die dieses Medikament erzielt, wenn es bei der Behandlung von Unannehmlichkeiten in Verbindung mit der Menopause mit einer herkömmlichen Östradioltablette zusammengebracht wird, wäre es sehr interessant, wenn man über eine Tablette auf Basis von natürlichem Progesteron und Östradiol verfügen könnte, die hinsichtlich der in Verbindung mit einer Östradioltablette verwendeten UTROGESTAN-Kapseln bioäquivalent ist.
Es zeigt sich jedoch, daß die Entwicklung einer solchen Tablette eine bestimmte Anzahl von Problemen mit sich bringt.
Diese Probleme ergeben sich im wesentlichen aus der Tatsache, daß das natürliche Progesteron, um wirksam zu sein, in sehr viel stärkeren Dosen eingesetzt werden muß als die synthetischen Progestative, nämlich 50 oder 60 Mal mehr des Wirkprinzips verglichen mit der Tablette, die synthetische Progestative enthält. Dies hat zur Folge, daß das Verhältnis zwischen natürlichem Progesteron und Östradiol in der Größenordnung von 100/1 liegt, was Probleme mit der Homogenität des Gemischs der Wirkstoffe, sowohl in den Tabletten als auch während ihrer Herstellung, mit sich bringt.
Eine andere Folge liegt in dem Prozentanteil an Hilfsstoffen, die in die Tabletten eingebracht werden können. Tatsächlich ist es aufgrund der erheblichen Menge an natürlichem Progesteron notwendig, den Gehalt an Hilfsstoffen beträchtlich zu verringern, um die entsprechenden Größen- und Gewichtsbeschränkungen für Tabletten einzuhalten, die für eine Verabreichung auf oralem und/oder vaginalem Weg bestimmt sind.
Man weiß, daß die Hilfsstoffe in Tabletten verschiedene Rollen spielen, sie dienen dazu, die Stabilität der Wirkstoffe zu erhöhen, je nach ihrer Art den Erhalt eines bestimmten Freisetzungsprofils zu ermöglichen, aber sie dienen immer dazu, die Verpressung der verschiedenen Inhaltsstoffe zu erleichtern, so daß eine Tablette erhalten wird, die gute Härte-, Zerfalls- und Auflösungseigenschaften besitzt.
Nach langen und zahlreichen Forschungsarbeiten ist es der Anmelderin jedoch gelungen, eine neue Tablette auf Basis von natürlichem Progesteron und Östradiol zu entwickeln, die den Anforderungen an die Homogenität des Gemischs entspricht und nur kleine Mengen an Hilfsstoffen enthält, so daß der Erhalt von Tabletten mit einer Größe und einem Gewicht ermöglicht wird, die für eine Verabreichung auf oralem und/oder vaginalem Weg völlig annehmbar sind.
Außerdem konnte die Anmelderin feststellen, daß diese Tabletten, wenn sie ein bestimmtes Zerfallsprofil aufwiesen, gleichzeitig auch bioäquivalent mit den UTROGESTAN-Kapseln in Verbindung mit einer Östradioltablette waren, was durch eine pharmakokinetische Studie gezeigt werden konnte, bei der die beiden Behandlungen verglichen wurden. Dieses Profil ist durch eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten, vorzugsweise weniger als 10 Minuten und noch weiter bevorzugt weniger als 5 Minuten gekennzeichnet.
Die Zerfallszeit der Tabletten wird in einem "D"-Test gemessen. Gemäß dem "D"-Test wird eine erfindungsgemäße Tablette in einen 1-Liter-Becher eingebracht, der 700 ml destilliertes Wasser enthält, das auf eine Temperatur von 37°C gebracht wurde, und einer abwechselnden vertikalen Bewegung unterworfen. Die Zeit, die für einen vollständigen Verlust der Kohäsion nötig ist, wird gemessen.
Das Dokument WO 9 505 807 beschreibt Progesteron- und Östradioltabletten, die Polyethylenglycol enthalten und eine Zerfallszeit von mehr als 14 Minuten besitzen.
Somit betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von natürlichem Progesteron und Östradiol in Form einer Tablette, die durch die Tatsache gekennzeichnet ist, daß sie eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten und noch weiter bevorzugt weniger als 5 Minuten besitzt.
Das Gewichtsverhältnis zwischen Östradiol und Progesteron beträgt zwischen 5/100 und 1/100, wobei dieses Verhältnis bezogen auf das Gesamtgewicht an Progesteron in der Tablette ausgedrückt wird.
Die Homogenität des Gemischs und das Östradiol/Progesteron-Verhältnis konnten dank eines Feuchtgranulationsverfahrens erhalten werden. Östradiol wird in eine Bindelösung eingebracht, bevor es einem Benetzungs-/Granulationsschritt unterworfen wird, so daß eine gute Homogenität des Gemischs sowie eine gute Dosierung dieses Steroids gewährleistet wird.
Obwohl die durch die Anmelderin entwickelten Tabletten signifikant kleinere Mengen an Hilfsstoffen enthalten als Tabletten des Standes der Technik, zeigen sie dennoch ausgezeichnete Stabilitäts-, Härte-, Zerfalls- und Auflösungseigenschaften.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette durch die Tatsache gekennzeichnet, daß ihr Gehalt an Hilfsstoffen höchstens 20%, vorzugsweise höchstens 17% und noch weiter bevorzugt höchstens 15% beträgt, wobei die Prozentanteile bezogen auf das Gewicht der Gesamttrockensubstanz der Tablette ausgedrückt sind.
Als Hilfsstoffe, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, lassen sich Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Filmbeschichtungsmittel nennen.
Als Beispiele für Verdünnungsmittel kann man Stärken, Polyole und Cellulosen nennen. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Tablette insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose.
Als Beispiele für Auflösungsmittel kann man Carboxymethylcellulosen, Alginsäure sowie ihr Natriumsalz und Stärken nennen. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Tablette vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose nicht nur als Verdünnungsmittel, sondern auch aufgrund ihrer Auflösungsmitteleigenschaften sowie aufgrund ihres starken Absorptionsvermögens.
Das im Umfang der vorliegenden Erfindung bevorzugte Gleitmittel ist Magnesiumstearat.
Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Bindemitteln kann man Polyvinylpyrollidone, aber auch Natriumcarboxymethylcellulose nennen. Dieses Produkt gestattet nicht nur den Erhalt einer stabilen Östradiolsuspension, sondern auch eine praktisch unmittelbare Freisetzung des Wirkstoffs. Außerdem kann es sehr einfach hergestellt werden.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Filmbeschichtungsmittel sind Methylhydroxypropylcellulose und Polyethylenglycol 600. Tatsächlich ist es notwendig, eine Filmbeschichtung durchzuführen, um eine echte Verunreinigung zu vermeiden.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Tablette ist, daß sie ein derartiges Auflösungsprofil zeigt, daß der Gehalt an freigesetztem Progesteron mindestens 75% und der Gehalt an freigesetztem Östradiol mindestens 75% in 15 Minuten, vorzugsweise in 10 Minuten und noch weiter bevorzugt in 5 Minuten beträgt.
Die erfindungsgemäße Tablette weist eine Härte zwischen 10 und 80 N, vorzugsweise zwischen 20 und 70 N und noch weiter bevorzugt zwischen 30 und 60 N auf.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf Basis von Progesteron und Östradiol in Form einer Tablette. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man:

– eine Benetzungssuspension herstellt, die man mit einer Östradiolsuspension vermischt,
– eine erste Mischung von Progesteron und Verdünnungsmittel herstellt,
– eine zweite Mischung aus der ersten Mischung und der benetzten Östradiolsuspension herstellt,
– eine zweite Benetzung des dabei erhaltenen Produkts durchführt,
– eine Granulierung des Benetzungsprodukts durchführt, um ein Granulatprodukt zu erhalten,
– dem Granulatprodukt Auflösungsmittel und Verdünnungsmittel zusetzt, um eine dritte Mischung zu erhalten,
– der dritten Mischung ein Gleitmittel zusetzt, um eine vierte Mischung zu erhalten,
– diese vierte Mischung zu Tabletten verpreßt und
– eine Filmbeschichtung der Tabletten durchführt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung folgen auf die Granulierung eine Entklumpung, Trocknung und dann eine Kalibrierung.
Die 1 und 2 zeigen die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie, die an sechs kaukasischen Frauen in der Menopause im Alter von weniger als 70 Jahren durchgeführt wurde und die erfindungsgemäßen Tabletten mit UTROGESTAN-Kapseln vergleicht, die zusammen mit einer Östradioltablette verabreicht wurden.
Diese Figuren bestätigen die gute Korrelation zwischen einer Tablette, die Progesteron und Östradiol vereinigt, und einer UTROGESTAN-Kapsel und einer Östradioltablette.
Die Erfindung wird mithilfe der nachstehend beschriebenen nicht-beschränkenden Beispiele besser verstanden.
BEISPIEL 1: ERFINDUNGSGEMÄßE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
Die erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzungen auf Basis von natürlichem Progesteron und Östradiol, die 101 mg an Wirkstoffen enthalten, sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
BEISPIEL 2: HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄßEN TABLETTEN
Eine Charge von Tabletten, die 100 mg natürliches Progesteron und 1 mg Östradiol pro Tablette enthielten, wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
a) Herstellung des Progesterongemischs
Man mischt 10 kg mikronisiertes Progesteron (von der Firma DIOSYNTH in Oss, Niederlande, erhalten) und 500 g vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose für 10 Minuten in dem Gefäß eines mit einem Rührblatt des Typs Lyre ausgestatteten Planetenmischers/Granulators vom Typ BONNET, um ein homogenes Gemisch zu erhalten.
b) Herstellung der Östradiolbenetzungslösung
Man gibt 6 Liter reines Wasser in ein Gefäß aus nichtrostendem Stahl. Man rührt mithilfe eines TURBOTEST-RAYNERI-Mischers/Kneters, der mit einem Rührblatt des Entflockungstyps ausgestattet ist.
Dazu werden nach und nach 320 g Natriumcarboxymethylcellulose (unter der Handelsbezeichnung BLANOSE 7LF von der Firma HERCULES vertrieben) in das Gefäß gegeben, und dann homogenisiert man bis zur vollständigen Auflösung der BLANOSE. Zu dieser BLANOSE-Lösung werden 102 g Östradiol gegeben. Es wird über 45 Minuten bis zur vollständigen Dispersion des Östradiols hinzugegeben.
c) Benetzung
Die Östradiolbenetzungslösung wird in einem dünnen Strahl auf das in dem BONNET-Mischer enthaltene Pulvergemisch gegeben, wobei das Blatt des Lyre-Typs für 5 Minuten auf die Geschwindigkeit 1 programmiert wird.
d) Granulierung
Man homogenisiert das Gemisch für 30 Minuten nach der Beendigung der Benetzung, um ein Granulatpulver zu erhalten.
e) Trocknung
Die Trocknung erfolgt in einem Trockenschrank bei 40°C für 6 Stunden.
f) Kalibrierung
Die Kalibrierung des Granulatpulvers wird mithilfe eines FREWITT-Wirbelschichtgranulators durchgeführt, der mit einem Inox-Gitter mit einem Maschendurchmesser von 1250 μm ausgerüstet ist.
g) Zugabe von Auflösungsmitteln und Verdünnungsmitteln zum Granulatprodukt
Zu 10 kg des Granulatprodukts gibt man 550 g vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose in das Gefäß eines ROUE-RÖHN-Mischers, und man mischt für zweimal fünf Minuten.
Zu dem so erhaltenen Gemisch gibt man 11 g Magnesiumstearat, und man mischt für drei Minuten, um das endgültige Gemisch zu erhalten.
h) Verpressen des endgültigen Gemischs
Das Verpressen des endgültigen Gemischs erfolgt an einer Rotationspreßmaschine des Typs FROGERAIS MR 200, die mit Stanzstempeln ausgerüstet ist. Die Regelung der Maschine erfolgt derart, daß für die Tabletten eine Einheitsmasse von 116 mg und eine Zerfallszeit von weniger als etwa 5 Minuten sowie eine Härte von etwa 40 N erhalten werden.
i) Filmbeschichtung
Man stellt eine Filmbeschichtungslösung her, indem man 270 g Methylhydroxypropylcellulose (unter der Bezeichnung PHARMACOAT 606 von der Firma SEEPIC vertrieben) und 30 g Polyethylenglycol 600 zu 3,2 Litern gereinigtem Wasser hinzugibt. Man mischt für 1 Stunde und besprüht dann die Tabletten mit einer AirLess-Pistole des Typs STELLERLUPT und einer Düse mit 0,5 mm Durchmesser.
Die erhaltenen Tabletten werden in warmgeformten, zellenförmigen Plättchen verpackt, die aus einer PVC-Folie mit einer Dicke von 250 μm bestehen, die mit einer Aluminiumfolie mit einer Dicke von 20 μm beschichtet ist.
Eine Untersuchung der Stabilität wurde an den so hergestellten Tabletten durchgeführt.
Keine Veränderung der galenischen und analytischen Parameter wurde am Ende dieses Zeitraums beobachtet, was somit die gute Stabilität der erfindungsgemäßen Tabletten zeigt.
BEISPIEL 3: ZERFALLSZEIT DER ERFINDUNGSGEMÄßEN TABLETTEN
Eine gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellte Tablette wurde in einen Becher eingebracht, der 700 ml destilliertes Wasser enthielt, das auf eine Temperatur von 37°C gebracht war. Die Zerfallszeit, die einem völligen Verlust der Kohäsion entspricht, betrug 4 Minuten.
BEISPIEL 4: AUFLÖSUNGSZEIT DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN TABLETTEN
Es wurden 6 Auflösungsgefäße mit einem Fassungsvermögen von 1000 ml verwendet.
Für Progesteron
In jedes Gefäß wurde eine Tablette in ein Auflösungsmedium eingebracht, das 1000 ml einer wäßrigen Lösung mit 1% (w/v) Natriumlaurylsulfat enthielt. Anschließend wurde die Lösung in jedem Gefäß mithilfe einer PHARMATEST-Auflösungsvorrichtung des Typs PTWS III mit Drehflügeln gerührt. Die Flügel waren in das Auflösungsmedium in einem Abstand von 25 mm ± 2 mm zwischen dem Flügel und dem Boden des Gefäßes eingetaucht. Die Flügel rührten mit 75 Umdrehungen pro Minute.
1 ml des Auflösungsmediums wurde alle 5 Minuten von jedem der Gefäße entnommen.
Jede Probe wurde mittels HPLC (= 280 nm) nach Einspritzen von 20 μl zu analysierender Lösung bestimmt.
Die in 3 dargestellte Kurve zeigt das erhaltene Auflösungsprofil. Mindestens 75% des Progesterons ist nach 15-minütigem Auflösen freigesetzt.
Für Östradiol
In jedes Gefäß wurden 2 Tabletten in ein Auflösungsmedium eingebracht, das 500 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,5% (w/v) Natriumlaurylsulfat enthielt. Anschließend wurde die Lösung in jedem Gefäß mithilfe einer PHARMATEST-Auflösungsvorrichtung des Typs PTWS III mit Drehflügeln gerührt. Die Flügel waren in das Auflösungsmedium in einem Abstand von 25 mm ± 2 mm zwischen dem Flügel und dem Boden des Gefäßes eingetaucht. Die Flügel rührten mit 75 Umdrehungen pro Minute.
1 ml des Auflösungsmediums wurde alle 5 Minuten von jedem der Gefäße entnommen.
Jede Probe wurde mittels HPLC (= 280 nm) nach Einspritzen von 20 μl zu analysierender Lösung bestimmt.
Die in 4 dargestellte Kurve zeigt das erhaltene Auflösungsprofil. Mindestens 75% des Östradiols ist nach 15-minütigem Auflösen freigesetzt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Östradiol und synthetischem natürlichem Progesteron in einem Gewichtsverhältnis zwischen 5/100 und 1/100 in Form einer Tablette, die nach einem Verfahren erhältlich ist, bei dem man: – eine Benetzungssuspension herstellt, die man mit einer Östradiolsuspension vermischt, – eine erste Mischung von Progesteron und Verdünnungsmittel herstellt, – eine zweite Mischung aus der ersten Mischung und der benetzten Östradiolsuspension herstellt, – eine zweite Benetzung des dabei erhaltenen Produkts durchführt, – eine Granulierung des Benetzungsprodukts durchführt, um ein Granulatprodukt zu erhalten, – dem Granulatprodukt Auflösungsmittel und Verdünnungsmittel zusetzt, um eine dritte Mischung zu erhalten, – der dritten Mischung ein Gleitmittel zusetzt, um eine vierte Mischung zu erhalten, – diese vierte Mischung zu Tabletten verpreßt und – eine Filmbeschichtung der Tabletten durchführt, wobei die Zusammensetzung eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten und weiter bevorzugt weniger als 5 Minuten aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Hilfsstoffgehalt von höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 17 Gew.-% und weiter bevorzugt höchstens 15 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Trockensubstanz der Tablette, aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß sie ein solches Auflösungsprofil aufweist, daß in 15 Minuten, vorzugsweise in 10 Minuten und noch weiter bevorzugt in 5 Minuten der Gehalt an freigesetztem Progesteron mindestens 75% und der Gehalt an freigesetztem Östradiol mindestens 75% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Härtezwischen 10 und 80 N, vorzugsweise zwischen 20 und 70 N und noch weiter bevorzugt zwischen 30 und 60 N aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Filmbeschichtungsmittel enthält.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man: – eine Benetzungssuspension herstellt, die man mit einer Östradiolsuspension vermischt, – eine erste Mischung von Progesteron und Verdünnungsmittel herstellt, – eine zweite Mischung aus der ersten Mischung und der benetzten Östradiolsuspension herstellt, – eine zweite Benetzung des dabei erhaltenen Produkts durchführt, – eine Granulierung des Benetzungsprodukts durchführt, um ein Granulatprodukt zu erhalten, – dem Granulatprodukt Auflösungsmittel und Verdünnungsmittel zusetzt, um eine dritte Mischung zu erhalten, – der dritten Mischung ein Gleitmittel zusetzt, um eine vierte Mischung zu erhalten, – diese vierte Mischung zu Tabletten verpreßt und – eine Filmbeschichtung der Tabletten durchführt.