DE1935879A1

DE1935879A1 - Pharmazeutisches Praeparat und Verfahren zur Herstellung von diesem

Info

Publication number: DE1935879A1
Application number: DE19691935879
Authority: DE
Inventors: Coppen Alec James; Jean-Pierre Metral
Original assignee: Delandale Laboratories Ltd
Current assignee: Delandale Laboratories Ltd
Priority date: 1968-07-16
Filing date: 1969-07-15
Publication date: 1970-01-22
Also published as: GB1209093A; IE33480L; CA932661A; US3641236A; DE1935879B2; DE1935879C3; IE33480B1; CY666A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Präparate, insbesondere auf Präparate, die eine anhaltende Abgabe eines Medikaments in den Blutkreislauf über eine gewünschte Zeitspanne gewährleisten.

Die Verwendung von lithiumsalzen bei der Behandlung von öäri^schen Zuständen, insbesondere 'zur¹* Prophylaxe bei wiederkehrenden manisch-depressiven oder depressiven Erkrankungen fst' '-siei3Tmehreren jahren bekani?.t-*_ii|)^i.der wird Lithium schnell absorbiert und ausgeschieden, so da#*'das Salz normalerv.^reise drei- bis yiermal.am Tag verabr^ic^. werden,mulS» um einen therapeutisch wirksamen PlasmaspiJeg^li ^aufrechtzuerhalten. Dies ist nicht nur umständlich, ,sondern ,auch gefährlich, da Iii-tihium dazu neigt, sich im Körper anzusammeln und ernsthafte Nebenwirkungen bei einem Blutspiegel, der nur gering über dem therapeutischen Spiegel liegt, erzeugt. Es ist häufig über Pälle von ernsthafter Lithiumvergiftung berichtet worden· Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist

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daher die Schaffung eines Lithium enthaltenden therapeutischen Präparats, das mli*⁴'einmal täglich eingenommen zu werden
braucht und das einen therapeutischen Blutspiegel des"Lithiums
über 24 Stunden aufrechterhält.

Gegenstand der Erfindung ist also ein pharmazeutisches' Präparat, das" aus 1. einem pulverisierten Lithiumsalzjl

2. einem Mittel für" anhaltende "Abgabe äes Medikaments, das "eine "Mischung von G-lycerinraonb-, -di-" und-triesteinvun einer oder mehreren gerädkettige'n,
gesättigten Fettsäuren mit 16 bis18 Kohlenstoff-"
atomen'umfaßt,und

5. anderen unschädlichen präpäratbildenden Verbindungen" bestellt. ' "" ' '—--·■

Das Abgabemittel ist vorzugsweise in einer Menge von etwa
51 bis 61 Gew.-Teilen pro 100 Gew. -Teile therapeutisch "wirk-^ J samen Lithiums" anwesend. Daa Lithiumsalz ist vorzugsweise ^ _c .. Lithiumkarbonat. Die anderen unschädlichen Verbindungen„können „ ein Füllmittel wie Mannit, ein Bindemittel wie Akaziengumiii }'

: ■ - .:■;.-■■-'■ ■: . ■>·„., r·: f ..τ süß *5al^r?v/ und ein Schmiermittel wie Magnesiurastearat sein. Das Präparat _lT.

■ - . - . - -■-'-·,'-■, ; ·"! 5a.vnoa.ti't

kann in Form von "Tabletten vorliegen, die aus einer verdichteten Mischung mit einem Schmiermittel und Teilchen einer*trpoke-, nen, körnigen Mischung aus Bindemittel, Abgabematerial, Füll- ^ mittel und Lithiumsalz besteht.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein
Verfahren zur Bildung einer Tablette mit kontinuierlicher Abgabe, das folgende Stufen umfaßt: _ ..'

1. Mischen eines trockenen, pulverisierten Lithiumsalzes mit einem trockenen, pulverisierten Füllmittel ,,,,,..

2. Zumischung einer Lösung von einem Abgabematerial,

, ,. ^cIaSι eine Mischung ,yon^iylype^inmono-, -di- und_:;,r.tr|rj,_Λ estern von einer.oder mehreren, geradkettigen« .gesättig— ten Fettsäuren, mit 16 bis .18 Kohlenstoffatomen und

909884/1751*"""""

3. Zugabe einer Lösung von einem Bindemittel und Verkne-. ,. ten der Mischung, -

4. Trocknen und Granulieren der erhaltenen Masse und _fj>.f Pressen zu, Tabletten*

Vor der Tablettierung kann den Körnern der Stufe 4 ein Schmiermittel zugegeben werden. Das Abgabemittel wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 51 bis.61 Gew.-Teilen pro.100 Gew.Teile des als therapeutisch wirksamen Lithiums zugefügt. Es kann in alkoholischer Lösung und bei erhöhter Temperatur zugegeben werden, wobei die Mischung des pulverisierten Medikaments und Füllmittels zweckmäßig auf etwa diese Temperatur vor, der Zugabe der Lösung während der Stufe 2 vorerwärnt wird. i*ach der Zugabe des Bindemittels und dem Verkneten der Mischung wird das Trocknen, vorzugsweise durch Verdampfung, durchgeführt. Daß Lithiumsalz ist vorzugsweise ein Lithiumkarbonat.

Das Abgabemittel wird normalerweise aus einer Mischung von Fettsäuren hergestellt. Es ist erfincungsgemäß von Bedeutung, daß die Mischung hauptsächlich geradkettig^, gesättigte. C/r-C"_iQ Fettsäuren enthält. Da die Säuren in. praxi norrnalerweise"au(s 'natürlichen Quellen gewonnen/werden, wi3?d Qie Mischling hauptsächlich'Palmitin- und Stearinsäure enthalten, wobei'geringe "Mengen anderer Säuren außerhaib ,des genannten . Bereiche unvermeidlich anwesend sein werden. E.s ist seibstverstänäiich; daß unter die" Hier verwendete Deflnitiori 4es Abgabe-_ mittels auch solche fallen, in denen geringe Mengen solcher anderer Säurreste anwesend sind, die die Wirkung des Abgabemittele niclit bedeutend bee£nflußen· , _f/^

Zur weiteren Erläuterung wird eine spezielle Ausführungsform ^er Erfindung änhahä des"naichfölgenfien Beispiels näher beschrieben·

Litbi'üiikarbonäVtablfetten" mit verzögerter Abgabe werden mit folgenden^ Komponenten³ner^feiteilt: '

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^: ' ^% - ' ^V * ' SAD ORIGINAL

100 Gew.-Teile Lithiumkarbonat .

16,5 Gew.-Teile Mannit .

9,75 Gew.-Teile Precirol . »

10 Gew.-Teile Akaziengummi *

1,25 GeW.-Teile Magnesiumstearat

Precirol ist ein Handelsname für eine Mischung aus Glycerinmono-, -di und -tripalmitinstearinester (hergestellt von der Pirma Gattefosse, Prankreich). Es wurdeaus Palmitinstearinsäure mit der folgenden ungefähren Zusammensetzung in Gew.-$ hergestellt:
" Stearinsäure 46,5$, Palmitinsäure 51$, Laurinsäure 2$ und Spuren von Myristin- und Oleinsäure.

Das endgültige Esterpräparat hat folgende Zusammensetzung'in Gew.-$: Monoester 12-17$, Di-ester 43-47$ und Triester 35-44$, wobei weniger als 1$ freies Glycerin anwesend ist.

Die Tabletten werden in folgender Weise hergestellt: Das Mannit wird durch ein Sieb (25 mesh,nach der Worm APWOR = Association Praneaise de Normalisation) gesiebt· Das gesiebte Mannit wird in einem auf etwa 68⁰C erhitzten Behälter mit pulverisiertem Lithiumkarbonat pharmazeutischer Qualität (BPO-1949) vermischt.

Eine alkoholische Lösung von Precirol wird hergestellt, indem 39 g Precirol in je 170 ml von Alkohol C96°) gelöst werden und die !Temperatur der Lösung auf etwa 7O⁰C gebracht wird. : Die Lösung wird dann auf die pulverisierte Mischung aus mannit und Lithiumkarbonat bei etwa 68⁰C gegossen und gemischt· Eine wässrige Lösung von Akaziengummi wird mit 1 Gew.-Teil Akazien- gummi auf 2 VoI,-Teile Wasser hergestellt, euf dii Miechung , gegossen und die ganze Masse verknetet. Die Masse wird dann bei 40⁰C durch Verdampfung getrocknet, s.B. .in einer aeroma- tieohen. Tröcknungevorrichtung* Anschließend wird eie auf einem Sieb Hr. 10 (Maschenweite 2 mm, Drahtdurchmeietr 0,7 na) granuliert und für weitere 5 Minuten getrocknet. Die trocken· -

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. ' BAD ORIGINAL ' *

Masse wird dann auf einem Sieb JNr."""16" (Siebweite 1,19 mm, Drahtdurchmesser 0,5 mm) weiter granuliert. Das Magnesiumstearat wird dem trockenen Granulat zugefügt und gemischt. Die Mischung wird dann in einer Rotatiönsvorriohtung mit flachen, becherförmigen und stabförmigen Stanzstempeln zu Tabletten verdichtet. Jede Tablette sollte ein Gewicht von etwa 550 mg haben und etwa 400 mg Lithiumkarbonat und 39 mg Preciröl enthalten.

Diese Tabletten brauchen nur einmal täglich verabreicht zu werden, um einen therapeutischen Lithiumspiegel in dem Blutplasma über eine Zeitspanne von 24 Stunden aufrechtzuhalten. Ihre Wirksamkeit wird durch die folgenden Versuche, die mit diesen Tabletten durchgeführt wurden, belegt.

400 mg Lithiumkarbonat enthaltende Tabletten wurden als Tabletten mit langsamer Abgabe hergestellt, so daß über eine Zeitspanne von 8 Stunden eine ununterbrochene Abgabe erreicht wurde. Es wurden Versuche an Patienten nach deren Genesung von einer depressiven Erkrankung durchgeführt. Der Ablauf der Behandlung für jeden Patienten ist aus der !Tabelle ersichtlich.

Es wurden fünf Patienten (itfr. 1 - 5) 9 Tage lang 1600 mg Lithium enthaltende Tabletten mit langsamer Abgabe um 8.10 Uhr verabreicht. Am ersten Tag wurden während 24 "Stunden in Abständen Venenblutproben entnommen. An den nächsten sieben Tagen wurden dann täglich um 8.00 Uhr morgens (vor der nächsten Morgendosis des Lithiums) Blutproben entnommen. Am Tag 9 wurden dann Blutproben in über die folgenden 24 Stunden verteilten Abständen entnommen. An den Tagen^10 und 11 wurden keine weiteren Dosen verabreicht, jedoch wurden um 8.00 Uhr morgens an diesen Tagen Blutproben entnommen, um sich über den Abfall des? Konzentration des Lithiums im Plasma zu informieren·

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Einem Patient (JSJr* 6) wurden 9 Tage lang 800. mg täglicn gegeb dem danach: all 8.00 Uhr Blutproben, in Abständen über die folgen_r den 24 Stunden entnommen wurden.

Zwei Patienten (Nv. 7 und 8) wurden eine, einzelne Dos,i? ....-,.-; von 800 mg des Lithiumkarbonats mit langsamer Abgabe gegeben und Blutproben wurden um 8.00 Uhr morgens und in über die nächsten 24 Stunden verteilten Abständen sowie um 8.00 Uhr der folgenden Tage, entnommen. , .

Der Lithiumspiegel im Blutplasma wurde durch.ein Verfahren, wie es_: von Amdisen beschrieben wurde (Scand. J. Clin. Lab. Invest. Nov. 1967* Band 20, Teil II, Seite 104), bestimmt.

Das Plasma wurde mit einem Protein-Fällungsmittel (10$ Tri-Chloressigsäure, 10$ Isopropan) derart verdünnt, daß. ein . Verhältnis von 1 ml Plasma zu 3 ml Fällungsmittel erhalten wurde. Das verdünnte Plasma wurde vermischt, 10 Minuten lang stehen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 1500 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde für die Bestimmung verwendet. Ferner wurden geeignete Lithiumstandardproben und eine Blindprobe verwendet, wobei in jeder Ivatrium und XaIium. in ähnlichen Konzentrationen enthalten sind, wie sie in dem , Plasma gefunden werden. Die Standardproben und die Blindprobe wurden in der gleichen Weise wie das Plasma mit dem Proteinfällung smittel verdünnt. Die Absorption der Proben, Standardproben und der Blindprobe wurde mit einem Flammenspektrophotometer (SP 90, das auf der Basis atomarer Absorption arbeitet) bei 671 mm unter Verwendung einer Propan/Luft Flamme geaesseiu Der Abweichungskoeffizient für die doppelt ausgeführten :15 Probeentnahmen betrug 3»¹

Die Ergebnisse der durchgeführten Versuche sind.in der wiedergegeben. Aus dieser ist der durchschnittliche Plasmaspiegel (von den Patienten 1-5) während der 24 Stunden

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nach der täglichen Verabreichung von 1600 mg des langsam freigesetzten Lithiumkarbonats ersichtlich.

Es ist ereiohtlioh, daß die Plasmaspiegel während der ersten Woche der morgentliehen Verabreichung des langsam freigesetzten Lithiumkarbonate zunahm, und daß dann eine ziemlich gleichbleibende Konzentration bei der um 8,00 Uhr durchgeführten Probeentnahme festgestellt wurde. Am Tage 9 führte die Morgendosis zu einer kontinuierlichen Piasmakonzentration während der folgenden 24 Stunden. Der Abfall am !Tage 10 und 11 war ziemlich langsam und das Weglassen der Morgendosis scheint keine sehr große Abnahme der Plasmakonzentration des Lithiums zu verursachend Durchschnitt 3596).

Keiner der Patienten klagte über irgendwelche Nebenwirkungen, und es ist möglich, daß die langsame Freisetzung des Lithiumkarbonate die JNaohahsorptionsnebenwirkungen, wie z.B. Darmstörung, Unbehagen oder Muskelechwäche, Übelkeit oder Unterleibschmerzen, über die sich sonst eisig® Patienten beklagten, verhindert·

Die Dosis des langsam freigesetzten Lithiumkarbonats, die erforderlich ist, um die therapeutischen Flasmakonzentrationen an Lithium (0,6 - 1,5 mXq/1) zu erreichen» ist etwas größer als die bei Üblichen Lithiumkarbonatpräparaten benötigte Menge« Bei verschiedenen Einzelpersonen bestand ein großer Unterschied zwischen der Plasmakonzentration um 8.00 Uhr, naohdem sioh ein Gleichgewicht eingestellt hatte,und dieser Unterschied hatte keinen Bezug auf Körpergröße oder Gesamtwaesermenge Äes Körpers. 1600 mg des langsam freigesetzten Lithiums ergeben jedoch Konzentrationen innerhalb des gewünschten Bereichs, obwohl die Menge an die individuellen Unterschiede angepaßt werden sollte.

TABELLE

JP
O

ω >

co

in

Wr.	Alter	Ge	tägl.	T	KONZMTRATION DES	1	nachm, 5	5 LITHIUMS IM PLASMA (mÄq/D	2	3	4 -	5	6	7	8	I OO
1	Jahre	schlecht	Dosis längs. H (»ng)	vorm. 9	a g	na ohm, 2	).45 (		vorm. 8	8	srorm. 8	vorm. 8	vorm, 8	vorm. 8	vorm. 8	' I
2	61	W	1600	D.15 C	vorm 11	3.55 <	).45 <	nachm 8	).3O	0.60	0.45	0.40	_		.50
3	63	W	1600	).O5 C	.60	3.55 <	3.55	).4O	3.35	0.50	0.50	0.80	-	- C	.75
4	28	m	1600	).00 (	.30	p.4O	).O5	).4O	3,75	0.95	1.00	0.90	-	— (	>..9O
5	37	m	1600	).O5. (	1.20	).1O	).25	).55	3.10	0.35	0.70	0.75		— (	).5O
6	38	m	1600	)*05 (	.10	).25	-	3.05	3.15	0.65	0.55	0.50	0.55	O.55<	>.65
7	43	w .	800	-	.10	-	3.10	).2O	3.10	0.15		0.45	0.40	O.35C	).3O
8	33	m	800	).1O C	-	).1O	).1O	-	3.10	0.05	0.05	0.05
50	m	800	).1O (	».10	).1O	).1O	3.10
	'.15		3.10

■■' , ' Tages-

Den Patienten 1 bis 6 wurden eine einzelne Dosis von Lithium mit langsamer Abgabe um 8.10 Uhr morgens an den Tagen 1 bis 9 einschließlich gegeben.

■ Tages-

Den Patienten 7 und 8 -wurden eine einzelne Dosis von Lithium mit langsamer Abgabe um 8.00 Uhr morgens am Tag I gegeben. .

OD CO cn oo

CO

TABELLE (Ports.)

	Alter Jahre	Ge schlecht	tägl. Dosis längs, Li / ν	■ vorm.	vorm.	vorm.	Tag nachm.	nachm.	nachm.	, 10 vorm.	11 vorm.
			(mg)	8	" 9	11	2	5	8	8	• 8
1	61	ν	1600	0.40	0.60	0.80	0.75	0.60	0.55	0.40	0.20
CD ο 2	63	W	1600	0.60	0.75	1.00	1.00	0.90	0.85	0.75	0.40
co „ oa ·»	28	m	1600	1.10.	1.00	: 1.10	1.15	1.30	1.25	1.10 .„	,0.65 -
Ott A	37	m	1600	Q. 70	0.60	0.70	0.85	0.95	0.90	0.80	0.50
	38	m	1600	0.70	0.70	0.65	0.75	0.70	0.65	0.65	0.45
-a 6	43	VT	800	0,25	0.30	0.30	0.30	0.30	0.25	0.25
!2 7'	33	''■■ m	800							•
8	,50	m.	800

- ίο -

Eine langsam freigesetzte Form von Llthiumkarbonat wurde also an einer Gruppe von Patienten nach der Genesung von depressiven Störungen geprüft* Es wurde festgestellt» daß nach etwa einer Woche ein Gleichgewicht erreicht wurde und daß zufriedenstellende Plasmaspiegel über 24 Stunden bei einer Morgendosis von langsam freigesetzten Lithiumkarbonat aufrechterhalten wurde. 1600 mg des langsam freigesetzten LithiumkarbOnats ergaben in den meisten Fällen zufriedenstellende prophylaktische Spiegel, obwohl die endgültige Dosis durch folgende Bestimmungen der Plasmakonzentration des Lithiums der einzelnen Patienten eingestellt werden " sollte.

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Claims

Patentansprüche ;

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit anhaltender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Verfahrensstufen umfaßt:

1, Mischen eines trockenen pulverisierten Lithiumsalzes mit einem trockenen pulverisierten Füllmittel,

2» Zumischen einer Lösung eines Materials für anhaltende Abgabe des Medikaments, das eine Mischung von Glycerinmono-, -dl- und tri-estern von einer oder mehreren geradkettlgen gesättigten Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenetoffatomen umfaßt,

3· Zugabe einer Lösung eines Bindemittels und Verkneten der Mischung,

4. Trocknen und Granulieren der Masse und 5» Pressen zu Tabletten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den Granulaten von Stufe 4 vos¹ ^ er fablettierung ein Schmiermittel zugesetzt wird«,

5· Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das Material für anhaltende Abgabe in einer Menge von etwa 51 bis 61 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile des therapeutisch wirksamen Lithiums angewendet wird.

4· Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Material für anhaltende Abgabe in alkoholischer Lösung und bei erhöhter temperatur zugefügt wird, wobei das pulverisierte Lithiumsalz und Füllmittel auf etwa diese Temperatur vorerhitzt worden ist, bevor die Lösung, in Stufe 2 zugesetzt wird.

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5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lithiumsalz Lithiumkarbonat verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als Füllmittel Mannit verwendet wird.

Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1. einem pulverisierten Lithiumsalz,

2. einem Mittel für anhaltende Abgabe des Medikaments, das eine Mischung von Glycerinmono-, -di- und tri-estern von einer oder mehreren geradkettigen gesättigten Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen umfaßt, und

3. anderen unschädlichen Verbindungen besteht.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel für anhaltende Abgabe in
einer Menge von etwa 51 bis 61 Gew.-Teilen pro 100 G-ew.-Teile des therapeutisch wirksamen Lithiums enthält. ■

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lithiumsalz Lithiumkarbonat enthält.

* 10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß es als unschädliche Verbindung ein Füllmittel, ein Bindemittel und/oder ein Schmiermittel enthält und das Präparat in Form von komprimierten Tabletten vorliegt.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Füllmittel Mannit enthält.

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