DE1292783B

DE1292783B - Verfahren zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung

Info

Publication number: DE1292783B
Application number: DEL18977A
Authority: DE
Inventors: Press Howard A
Original assignee: PRESS HOWARD A
Current assignee: PRESS HOWARD A
Priority date: 1953-06-03
Filing date: 1954-06-01
Publication date: 1969-04-17
Also published as: ES215631A1; US2953497A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung, bei welchem kleine, arzneimittelhaltige Teilchen mit resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen und zu Tabletten verarbeitet werden.
Bei bekannten Verfahren der obengenannten Art wird der wirksame Stoff mit einer Schutzschicht von Harzen, Fetten oder Fettsäuren umkleidet, in welchen magensaftlösliche feste Stoffe, wie beispielsweise Erdalkalikarbonate oder Magnesiumoxyd, fein verteilt sind. Der saure Magensaft löst diese Zusätze auf und kann dann durch die entstandenen Haarrisse zum wirksamen Kern vordringen. Auf eine solche SchutzhülIe kann ein weiterer Anteil des wirksamen Stoffes aufgebracht werden, der wiederum in eine derartige Schutzhülle eingeschlossen wird. Statt geschlossene Arzneimittelschichten und arzneimittelfreie Schutzschichten abwechseln zu lassen, ist es auch bekannt, das Medikament derart in eine Schutzmittelmischung einzubetten, daß jedes kleinste Teilchen von einer Schutzhülle umgeben wird, und diese Mischung zu verformen, also aus ihr die gewünschte Arzneiform, wie Pillen, Pastillen od. dgl., herzustellen (österreichische Patentschrift 130 794).
Es ist ferner ein Verfahren zum Herstellen von Brausetabletten mit antineuralgischen Wirkstoffen bekannt, bei dem eine gegenseitige Beeinflussung der in den Tabletten enthaltenen Zitronen- oder Weinsäure einerseits und Bikarbonat sowie gegebenenfalls Koffein andererseits dadurch vermieden wird, daß der antineuralgische Wirkstoff wie Salizyl- bzw.
Acetylosalicylsäure oder auch deren Salze in feinverteilter Form als Schutzschicht verwendet werden.
Die Bikarbonate und gegebenenfalls das Koffein einerseits sowie die Zitronen- oder Weinsäure andererseits werden also getrennt mit einer aus Salizyl- bzw.
Acetylosalizylsäure oder deren Salzen bestehenden Schutzschicht versehen, granuliert, getrocknet, und anschließend werden die so behandelten Stoffe homogen vermischt und zu Tabletten verpreßt (deutsche Patentschrift 859 519).
Weiterhin ist es bekannt, kleine, durch Zerkleinerung von Arzneimitteltabletten erhaltene Teilchen gruppenweise mit unterschiedlichen resorptionsverzögernden Überzügen aus Kautschuk, Zelluloseester oder -äther zu überziehen. Man faßt dann jeweils eine bestimmte Anzahl von mit einer, zwei, drei usw. resorptionsverzögernden Schichten überzogenen Teilchen zu einer Anwendungsform zusammen (australische Patentschrift 109 438).
Es ist bei einem Verfahren der letztgenannten Art auch bereits vorgeschlagen worden, das Arzneimittel auf im wesentlichen runde, neutrale Körnchen aufzutragen und diese dann mit verschiedenartigen und/oder verschieden dicken, resorptionsverzögernden Uberzügen aus Fetten, höheren Fettsäuren, Estern dieser Fettsäuren, höheren Fettalkoholen und gegebenenfalls Wachsen bis zu einer Gesamtstärk- der Kügelchen von 0,1 bis 2,0 mm zu versehen. Diese überzogenen Kügelchen werden dann, gegebenenfalls zusammen mit nicht überzogenen Arzneimittelkügelchen, zu Dosierungseinheiten zusammengefaßt, z. B. in einer Gelatinekapsel.
Bei den meisten Arzneiformen mit Depotwirkung muß mit Sicherheit verhindert werden, daß größere Mengen des Arzneimittels gleichzeitig frei werden, da dann gegebenenfalls schwere gesundheitliche Schäden eintreten können. Man hat daher bisher die mit den verschiedenen in der Praxis sehr empfindlichen Überzügen versehenen Körnchen unterschiedlicher Resorptionsdauer in Kapseln oder Oblaten zu Dosierungseinheiten zusammengefaßt, obwohl diese häufig weniger gerne eingenommen werden als die üblichen Tabletten, da es aussichtslos erscheinen mußte, die sehr empfindlichen Körnchen ohne Beschädigung der resorptionsverzögernden Überzüge zu Tabletten verpressen zu können. Das eingangs genannte bekannte Verfahren, bei dem praktisch ein mit Harzen, Fetten oder Fettsäuren getränktes pulverförmiges Arzneimittel verpreßt wird, eignet sich andererseits nicht zur Herstellung von Arzneiformen mit über längere Zeiträume verteilter Wirkung, da sich die Freisetzung des Medikamentes hierbei schlecht steuern läßt.
Der vorliegenden Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung anzugeben, die kleine, arzneimittelhaltige Teilchen enthält, welche mit resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen sind.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß die überzogenen Körnchen, deren Überzüge nicht mehr klebrig, aber noch nicht ganz trocken und brüchig sind, zusammen mit 10 bis 50°/0 eines Granulates aus therapeutisch unwirksamem Streckmittel zu Tabletten verpreßt werden.
Es ist zwar bekannt, daß sich Granulate leichter zu Tabletten verpressen lassen als feine Pulver, dies beruht aber darauf, daß sich die Körnchen eines Granulats an wenigen, kleinflächigen Stellen berühren, an denen dann während des Tablettenpressens sehr hohe Drücke auftreten. Bei Verwendung eines Granulats in dem vorliegenden Verfahren sollte man eigentlich annehmen, daß die empfindlichen Schutzüberzüge der mit dem Granulat verpreßten, überzogenen Körnchen durch die Spitzen des Granulats besonders leicht beschädigt werden. Überraschenderweise ist das nicht der Fall. Anscheinend weichen die Körnchen, deren Überzüge noch nicht ganz trocken und brüchig sind, in die Zwischenräume zwischen Granulatkörnchen aus und bleiben dadurch unbeschädigt. Unabhängig von der Erklärung wird jedenfalls die Depotwirkung der verpreßten Kügelchen nicht beeinträchtigt, wenn man in der oben angegebenen Weise vorgeht.
Als Streckmittel wird vorzugsweise granulierte Laktose, Saccharose oder kohlensaures Kalzium verwendet. Vor dem Verpressen können etwa 2% Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben werden.
Die überzogenen Körnchen werden vorzugsweise, wie bereits vorgeschlagen worden ist, aus sauber abgerundeten Körnchen hergestellt.
Die Körnchen können beispielsweise aus Zucker und Maisstärke durch Granulierung mit Maissirup in einer geheizten Dragierpfanne hergestellt werden.
Hierzu sverden~z. B. 95 Teile Rohrzucker und 5 Teile Maisstärke in Form feiner Pulver homogen gemischt und dann in die drehbare Dragierpfanne eingebracht.
Während das Gemisch auf etwa 82"C erhitzt wird, gibt man langsam Maissirup (300bs) zu, und man läßt die Masse erweichen, aber nicht schmelzen oder gar verkohlen, bis sauber abgerundete Körnchen erhalten werden. Die Masse wird dann durch ein Sieb mit etwa 1,4 mm Maschenweite gesiebt. Zu große Körnchen werden wieder pulverisiert, und der Vorgang wird so oft wiederholt, bis man das gewünschte Quantum Körnchen der angestrebten Größe hat.
Die so hergestellte Körnchenmenge wird in eine beliebige Anzahl von Partien geteilt, ehe man die therapeutisch wirksamen Beimischungen zufügt und den Schutzüberzug aufbringt. Die therapeutisch wirksamen Bestandteile finden als Lösung Anwendung mit einem Mindestgehalt an Lösungsmitteln, wie z. B.
Azeton, Alkohol, Chloroform oder Wasser. Von der Lösung werden so viele Teile hergestellt, wie Partien vorhanden sind. Die Lösung der therapeutisch wirksamen Bestandteile kann man in die überzugslosen Körnchen einführen, oder man kann die Lösung den Körnchen zwischen deren erstem und letztem Überzug zusetzen, z. B. unter Anwendung von Schellack und/oder Zelluloseazetat bzw. -phthalat.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Körnchen besteht darin, 1 Gewichtsteil des wirksamen Bestandteils mit mindestens 2 Teilen Saccharosepulver und 5 bis 10 Teilen Maisstärke homogen zu mischen und die Mischung in der oben beschriebenen Weise mit Maissirup zu granulieren.
Die fertigen Körnchen werden dann mit Schellack bzw. Zelluloseazetat- oder Zellulosephthalatlösungen von verschiedener Konzentration bzw. Zusammen setzung überzogen, um verschiedene Auflösungszeiten zu erhalten.
Bei der Herstellung von Tabletten, die ausschließlich Körnchen mit den gleichen therapeutisch wirksamen Substanzen enthalten, kann man sich auf eine einzige Partie beschränken. Vor der weiteren Behandlung wird diese Partie Körnchen in zwei oder mehr Gruppen unterteilt, die dann getrennt mit verschiedenen Überzugslösungen überzogen werden. Die Überzugslösungen können das gleiche Bindemittel in verschiedener Konzentration oder auch verschiedene Bindemittel enthalten. Man läßt die Körnchen trocknen, bis sie ihre klebrigen Eigenschaften verlieren, aber noch nicht ganz trocken und brüchig geworden sind. Die überzogenen Körnchen werden dann mit 10 bis 500/o eines Granulates aus therapeutisch unwirksamem Streckmittel zu Tabletten der gewünschten Form und des gewünschten Gewichtes verpreßt, was in einem Luftklimaraum geschieht, um die Körnchen während des Verpressens geschmeidig zu halten und vor dem Zerdrücken zu schützen.
Es können zwei oder mehr therapeutisch wirksame Bestandteile oder Mischungen solcher Bestandteile in der gleichen Tablette zusammengefaßt werden, wobei die Freizeitgabe jedes einzelnen Bestandteiles oder jeder einzelnen Mischung von Bestandteilen beliebig gewählt sein kann. Man kann beispielsweise eine 10 mg Arzneimittel enthaltende Tablette herstellen, bei der stündlich ein Milligramm wirksam wird.
Hierzu wird zuerst eine Partie Körnchen gleicher Zusammensetzung hergestellt und in zehn Portionen geteilt. Jede einzelne Portion wird mit verschiedenen Kombinationen von z. B. Bienenwachs-, Schellack-oder Zelluloseazetatlösungen mit einem anderen Überzug versehen. Man kann auch Überzüge verschiedener Dicke vom gleichen Überzugsmaterial aufbringen, indem man Lösungen verschiedener Konzentrationen benutzt. Die zehn Portionen Körnchen werden also getrennt behandelt, damit sie Auflösungszeit von 1 bis 10 Stunden erhalten. Die fertigen Portionen werden gemischt, mit einem hinreichenden Quantum Streckmittel vermengt, wie granulierter Saccharose, Laktose, kohlensaurem Kalzium, um die Körnchen während des Verpressens zu Tabletten zu schützen und vor dem Zerdrücken zu bewahren.
Tabletten, in denen sich mehrere, miteinander nicht verträgliche Substanzen befinden, wie z. B. Acetyl- salizylsäure und Antihistamine ohne Puffer, können wegen der Trennung durch die Überzüge in ein und derselben Tablette enthalten sein.
Folgende Beispiele mögen als Erläuterung dienen: Beispiel 1 a) Thiamin-Chlorhydrat 120 g b) Askorbinsäure ............... 60 g Riboflavin ..................... 60 g d) Laktosepulver ................ 60 g Die obengenannten Stoffe werden als feine Pulver homogen gemischt. Das Pulvergemisch wird befeuchtet, z. B. mit einer Bindemittellösung wie Akaziengummi in Alkohol, Wasser oder Azeton, um die Pulverteilchen zum Haften zu bringen. Nach dem Trocknen wird das Gemisch durch ein Sieb mit etwa 1,4 mm Maschenweite gesiebt, um Körnchen ungefähr gleicher Größe zu erhalten.
Die Körnchen werden nun in zwei Chargen geteilt, und jede Charge wird mit einer Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Azeton überzogen. Die eine Charge wird mit einer 20%igen und die andere mit einer 40°/Oigen Zelluloseazetatphthalatlösung behandelt.
Diese Lösungen werden den Körnchen langsam und unter andauerndem Mischen zugesetzt. Man läßt die Körnchen dann trocknen, bis sie ihre klebrigen Eigenschaften verloren haben. 50Gewichtsteile der mit der 20%igen und 50 Gewichtsteile der mit der 40%igen Lösung überzogenen Körnchen werden mit 100 Gewichtsteilen eines Streckmittels gemischt, das aus granulierter Laktose besteht und das sich ergebende Gemisch wird, vorzugsweise in einem Luftklimaraum, mit einer Tablettenmaschine zu Tabletten a 500 mg verpreßt.
Beispiel 2 a) Azetylsalizylsäure .............. 210 mg b) Azetonphenetidin .................. 150 mg c) Koffein ........................... 30 mg d) Phenobarbital .................. 15 mg Die genannten Substanzen werden in Form feiner Pulver zu einer gleichmäßigen Mischung vermengt und zu Scheiben verpreßt. Diese werden dann zerkleinert und durch ein Sieb mit etwa 1,17 mm Maschenweite gesiebt. Die auf diese Weise erhaltenen Körnchen werden in drei Chargen geteilt, die dann getrennt mit verschiedenen Überzugsiösungen behandelt werden.
Die erste Charge wird mit einer 10 0/0igen Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Die zweite Charge wird mit einer 20 %igen Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, während die dritte Charge mit einer 40%igen Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt wird.
30 Gewichtsteile jeder Charge und 10 Gewichtsteile aus granulierter Laktose bestehendes Streckmittel werden miteinander gemischt, und das Gemisch wird in bekannter Weise zu Tabletten von 450mg verpreßt.
Beispiel 3 Azetylsalizylsäure wird granuliert, indem man sie mit einer Lösung von 2 g wachsartigem Polyäthylenglykol in 30cm3 Tetrachlorkohlenstoff mischt und die feuchte Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65 mm drückt. Eine zweite Portion Körnchen wird zurechtgemacht, indem man Azetylsalizylsäure mit der obenerwähnten Lösung mischt und die feuchte Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 1,17 mm drückt. Nach dem Trocknen werden die Körnchen der zweiten Portion überzogen, indem man sie mit einer 20 obigen Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt und die überzogenen Körnchen trocknet, bis sie nicht mehr klebrig sind.
25 Gewichtsteile der überzugslosen Azetylsalizylsäurekörnchen werden nun mit 25 Gewichtsteilen überzogenen Körnchen und mit 50 Gewichtsteilen eines aus granulierter Laktose bestehenden Streckmittels gemischt, und das Gemisch wird in bekannter Weise zu Tabletten von 300 mg verpreßt.

Charge Schellack

Zelluloseazetatphthalat

Nr. %

1 0,001 -

2 0,002

3 0,003

4 0,001 0,05

5 0,002 0,05

6 0,003 0,05

7 0,004 0,05

8 0,005 0,05

9 0,006 0,05

10 0,007 0,05

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Auflösungszeiten um so länger sind, je höher der Prozentsatz der tberzugsmaterialien ist.
Selbstverständlich können an Stelle der obenerwähnten Substanzen auch Körnchen irgendwelcher anderer therapeutisch wirksamer Substanzen, Vitamine, Antibiotika, Hormone, Schlafmittel und beliebige Kombinationen hiervon in der angegebenen Weise zu Tabletten verarbeitet werden. Als Überzugsmaterialien sind z. B. auch Keratin, Kollodium usw. geeignet. Die einzelnen in einer Tablette zusammengefaßten Körnchen können die gleichen therapeutisch wirksamen Substanzen enthalten und sich nur durch verschiedene Auflösungszeiten unterscheiden, oder es können auch in einer Tablette zwei oder mehr Arten von Körnchen vorhanden sein, die jeweils verschiedene therapeutisch wirksame Substanzen enthalten und sich ebenfalls in der Auflösungszeit unterscheiden.
Das Vorhandensein kleiner Mengen eines Schmiermittels, wie stearinsaures Magnesium, in der zu Tabletten zu verpressenden Masse erweist sich oft als vorteilhaft. Man kann z. B. gleiche Gewichtsteile von überzogenen Körnchen und Saccharose bzw.

Laktosekörnchen als Streckmittel mit 2 Gewichtsteilen stearinsaurem Magnesium mischen und das Gemisch zu Tabletten verpressen. Die nach dem vor- Beispiel 4 Eine Partie Körnchen wird in der oben beschriebenen Weise aus Saccharose und Maisstärke zubereitet, und die überzugslosen Körnchen werden mit einer Lösung der therapeutisch wirksamen Substanzen imprägniert. Die Partie wird dann in 10 Chargen geteilt, wovon jede mit einem anderen Überzug versehen wird. Der in Gewichtsprozent gerechnete Anteil der Überzüge, die Auflösungszeiten der Körnchen und das Organ des menschlichen Körpers, in dem die Auflösung stattfindet, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Auflösungszeiten | Organ

0 bis 60 Minuten Magen

60 bis 120 Minuten Magen

2 bis 3 Stunden Magen

3 bis 4 Stunden Dünndarm

4 bis 5 Stunden Dünndarm

5 bis 6 Stunden Dünndarm

6 bis 7 Stunden Dünndarm

7 bis 8 Stunden Dünndarm

8 bis 9 Stunden Dünndarm

9 bis 10 Stunden Dickdarm

liegenden Verfahren hergestellten Tabletten können durch Einnehmen oder durch eine Schleimhaut verabfolgt werden.

Claims

Patentansprüche : 1. Verfahren zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung, bei welchem kleine, arzneimittelhaltige Teilchen mit resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen und zu Tabletten verarbeitet werden, dadurch gekennzeichn e t, daß die überzogenen Körnchen, deren Überzüge nicht mehr klebrig, aber noch nicht ganz trocken und brüchig sind, zusammen mit 10 bis 50O/o eines Granulates aus therapeutisch unwirksamem Streckmittel zu Tabletten verpreßt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Streckmittel ein Granulat aus Laktose, Saccharose oder kohlensaurem Kalzium verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Verpressen etwa 2°/o Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben werden.
4. Verfahren liacrh Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Körnchen vor dem Über-= ziehen sauber abgerundet werden.