-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer
Tablette mit Depotwirkung, bei welchem kleine, arzneimittelhaltige Teilchen mit
resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen und zu Tabletten verarbeitet werden.
-
Bei bekannten Verfahren der obengenannten Art wird der wirksame Stoff
mit einer Schutzschicht von Harzen, Fetten oder Fettsäuren umkleidet, in welchen
magensaftlösliche feste Stoffe, wie beispielsweise Erdalkalikarbonate oder Magnesiumoxyd,
fein verteilt sind. Der saure Magensaft löst diese Zusätze auf und kann dann durch
die entstandenen Haarrisse zum wirksamen Kern vordringen. Auf eine solche SchutzhülIe
kann ein weiterer Anteil des wirksamen Stoffes aufgebracht werden, der wiederum
in eine derartige Schutzhülle eingeschlossen wird. Statt geschlossene Arzneimittelschichten
und arzneimittelfreie Schutzschichten abwechseln zu lassen, ist es auch bekannt,
das Medikament derart in eine Schutzmittelmischung einzubetten, daß jedes kleinste
Teilchen von einer Schutzhülle umgeben wird, und diese Mischung zu verformen, also
aus ihr die gewünschte Arzneiform, wie Pillen, Pastillen od. dgl., herzustellen
(österreichische Patentschrift 130 794).
-
Es ist ferner ein Verfahren zum Herstellen von Brausetabletten mit
antineuralgischen Wirkstoffen bekannt, bei dem eine gegenseitige Beeinflussung der
in den Tabletten enthaltenen Zitronen- oder Weinsäure einerseits und Bikarbonat
sowie gegebenenfalls Koffein andererseits dadurch vermieden wird, daß der antineuralgische
Wirkstoff wie Salizyl- bzw.
-
Acetylosalicylsäure oder auch deren Salze in feinverteilter Form als
Schutzschicht verwendet werden.
-
Die Bikarbonate und gegebenenfalls das Koffein einerseits sowie die
Zitronen- oder Weinsäure andererseits werden also getrennt mit einer aus Salizyl-
bzw.
-
Acetylosalizylsäure oder deren Salzen bestehenden Schutzschicht versehen,
granuliert, getrocknet, und anschließend werden die so behandelten Stoffe homogen
vermischt und zu Tabletten verpreßt (deutsche Patentschrift 859 519).
-
Weiterhin ist es bekannt, kleine, durch Zerkleinerung von Arzneimitteltabletten
erhaltene Teilchen gruppenweise mit unterschiedlichen resorptionsverzögernden Überzügen
aus Kautschuk, Zelluloseester oder -äther zu überziehen. Man faßt dann jeweils eine
bestimmte Anzahl von mit einer, zwei, drei usw. resorptionsverzögernden Schichten
überzogenen Teilchen zu einer Anwendungsform zusammen (australische Patentschrift
109 438).
-
Es ist bei einem Verfahren der letztgenannten Art auch bereits vorgeschlagen
worden, das Arzneimittel auf im wesentlichen runde, neutrale Körnchen aufzutragen
und diese dann mit verschiedenartigen und/oder verschieden dicken, resorptionsverzögernden
Uberzügen aus Fetten, höheren Fettsäuren, Estern dieser Fettsäuren, höheren Fettalkoholen
und gegebenenfalls Wachsen bis zu einer Gesamtstärk- der Kügelchen von 0,1 bis 2,0
mm zu versehen. Diese überzogenen Kügelchen werden dann, gegebenenfalls zusammen
mit nicht überzogenen Arzneimittelkügelchen, zu Dosierungseinheiten zusammengefaßt,
z. B. in einer Gelatinekapsel.
-
Bei den meisten Arzneiformen mit Depotwirkung muß mit Sicherheit
verhindert werden, daß größere Mengen des Arzneimittels gleichzeitig frei werden,
da dann gegebenenfalls schwere gesundheitliche Schäden eintreten können. Man hat
daher bisher die mit den
verschiedenen in der Praxis sehr empfindlichen Überzügen
versehenen Körnchen unterschiedlicher Resorptionsdauer in Kapseln oder Oblaten zu
Dosierungseinheiten zusammengefaßt, obwohl diese häufig weniger gerne eingenommen
werden als die üblichen Tabletten, da es aussichtslos erscheinen mußte, die sehr
empfindlichen Körnchen ohne Beschädigung der resorptionsverzögernden Überzüge zu
Tabletten verpressen zu können. Das eingangs genannte bekannte Verfahren, bei dem
praktisch ein mit Harzen, Fetten oder Fettsäuren getränktes pulverförmiges Arzneimittel
verpreßt wird, eignet sich andererseits nicht zur Herstellung von Arzneiformen mit
über längere Zeiträume verteilter Wirkung, da sich die Freisetzung des Medikamentes
hierbei schlecht steuern läßt.
-
Der vorliegenden Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung anzugeben, die kleine, arzneimittelhaltige
Teilchen enthält, welche mit resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen sind.
-
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß die überzogenen
Körnchen, deren Überzüge nicht mehr klebrig, aber noch nicht ganz trocken und brüchig
sind, zusammen mit 10 bis 50°/0 eines Granulates aus therapeutisch unwirksamem Streckmittel
zu Tabletten verpreßt werden.
-
Es ist zwar bekannt, daß sich Granulate leichter zu Tabletten verpressen
lassen als feine Pulver, dies beruht aber darauf, daß sich die Körnchen eines Granulats
an wenigen, kleinflächigen Stellen berühren, an denen dann während des Tablettenpressens
sehr hohe Drücke auftreten. Bei Verwendung eines Granulats in dem vorliegenden Verfahren
sollte man eigentlich annehmen, daß die empfindlichen Schutzüberzüge der mit dem
Granulat verpreßten, überzogenen Körnchen durch die Spitzen des Granulats besonders
leicht beschädigt werden. Überraschenderweise ist das nicht der Fall. Anscheinend
weichen die Körnchen, deren Überzüge noch nicht ganz trocken und brüchig sind, in
die Zwischenräume zwischen Granulatkörnchen aus und bleiben dadurch unbeschädigt.
Unabhängig von der Erklärung wird jedenfalls die Depotwirkung der verpreßten Kügelchen
nicht beeinträchtigt, wenn man in der oben angegebenen Weise vorgeht.
-
Als Streckmittel wird vorzugsweise granulierte Laktose, Saccharose
oder kohlensaures Kalzium verwendet. Vor dem Verpressen können etwa 2% Magnesiumstearat
als Gleitmittel zugegeben werden.
-
Die überzogenen Körnchen werden vorzugsweise, wie bereits vorgeschlagen
worden ist, aus sauber abgerundeten Körnchen hergestellt.
-
Die Körnchen können beispielsweise aus Zucker und Maisstärke durch
Granulierung mit Maissirup in einer geheizten Dragierpfanne hergestellt werden.
-
Hierzu sverden~z. B. 95 Teile Rohrzucker und 5 Teile Maisstärke in
Form feiner Pulver homogen gemischt und dann in die drehbare Dragierpfanne eingebracht.
-
Während das Gemisch auf etwa 82"C erhitzt wird, gibt man langsam Maissirup
(300bs) zu, und man läßt die Masse erweichen, aber nicht schmelzen oder gar verkohlen,
bis sauber abgerundete Körnchen erhalten werden. Die Masse wird dann durch ein Sieb
mit etwa 1,4 mm Maschenweite gesiebt. Zu große Körnchen werden wieder pulverisiert,
und der Vorgang wird so oft wiederholt, bis man das gewünschte Quantum Körnchen
der angestrebten Größe hat.
-
Die so hergestellte Körnchenmenge wird in eine beliebige Anzahl von
Partien geteilt, ehe man die
therapeutisch wirksamen Beimischungen
zufügt und den Schutzüberzug aufbringt. Die therapeutisch wirksamen Bestandteile
finden als Lösung Anwendung mit einem Mindestgehalt an Lösungsmitteln, wie z. B.
-
Azeton, Alkohol, Chloroform oder Wasser. Von der Lösung werden so
viele Teile hergestellt, wie Partien vorhanden sind. Die Lösung der therapeutisch
wirksamen Bestandteile kann man in die überzugslosen Körnchen einführen, oder man
kann die Lösung den Körnchen zwischen deren erstem und letztem Überzug zusetzen,
z. B. unter Anwendung von Schellack und/oder Zelluloseazetat bzw. -phthalat.
-
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Körnchen besteht darin,
1 Gewichtsteil des wirksamen Bestandteils mit mindestens 2 Teilen Saccharosepulver
und 5 bis 10 Teilen Maisstärke homogen zu mischen und die Mischung in der oben beschriebenen
Weise mit Maissirup zu granulieren.
-
Die fertigen Körnchen werden dann mit Schellack bzw. Zelluloseazetat-
oder Zellulosephthalatlösungen von verschiedener Konzentration bzw. Zusammen setzung
überzogen, um verschiedene Auflösungszeiten zu erhalten.
-
Bei der Herstellung von Tabletten, die ausschließlich Körnchen mit
den gleichen therapeutisch wirksamen Substanzen enthalten, kann man sich auf eine
einzige Partie beschränken. Vor der weiteren Behandlung wird diese Partie Körnchen
in zwei oder mehr Gruppen unterteilt, die dann getrennt mit verschiedenen Überzugslösungen
überzogen werden. Die Überzugslösungen können das gleiche Bindemittel in verschiedener
Konzentration oder auch verschiedene Bindemittel enthalten. Man läßt die Körnchen
trocknen, bis sie ihre klebrigen Eigenschaften verlieren, aber noch nicht ganz trocken
und brüchig geworden sind. Die überzogenen Körnchen werden dann mit 10 bis 500/o
eines Granulates aus therapeutisch unwirksamem Streckmittel zu Tabletten der gewünschten
Form und des gewünschten Gewichtes verpreßt, was in einem Luftklimaraum geschieht,
um die Körnchen während des Verpressens geschmeidig zu halten und vor dem Zerdrücken
zu schützen.
-
Es können zwei oder mehr therapeutisch wirksame Bestandteile oder
Mischungen solcher Bestandteile in der gleichen Tablette zusammengefaßt werden,
wobei die Freizeitgabe jedes einzelnen Bestandteiles oder jeder einzelnen Mischung
von Bestandteilen beliebig gewählt sein kann. Man kann beispielsweise eine 10 mg
Arzneimittel enthaltende Tablette herstellen, bei der stündlich ein Milligramm wirksam
wird.
-
Hierzu wird zuerst eine Partie Körnchen gleicher Zusammensetzung hergestellt
und in zehn Portionen geteilt. Jede einzelne Portion wird mit verschiedenen Kombinationen
von z. B. Bienenwachs-, Schellack-oder Zelluloseazetatlösungen mit einem anderen
Überzug versehen. Man kann auch Überzüge verschiedener Dicke vom gleichen Überzugsmaterial
aufbringen, indem man Lösungen verschiedener Konzentrationen benutzt. Die zehn Portionen
Körnchen werden also getrennt behandelt, damit sie Auflösungszeit von 1 bis 10 Stunden
erhalten. Die fertigen Portionen werden gemischt, mit einem hinreichenden Quantum
Streckmittel vermengt, wie granulierter Saccharose, Laktose, kohlensaurem Kalzium,
um die Körnchen während des Verpressens zu Tabletten zu schützen und vor dem Zerdrücken
zu bewahren.
-
Tabletten, in denen sich mehrere, miteinander nicht verträgliche Substanzen
befinden, wie z. B. Acetyl-
salizylsäure und Antihistamine ohne Puffer, können wegen
der Trennung durch die Überzüge in ein und derselben Tablette enthalten sein.
-
Folgende Beispiele mögen als Erläuterung dienen: Beispiel 1 a) Thiamin-Chlorhydrat
120 g b) Askorbinsäure ............... 60 g Riboflavin ..................... 60
g d) Laktosepulver ................ 60 g Die obengenannten Stoffe werden als feine
Pulver homogen gemischt. Das Pulvergemisch wird befeuchtet, z. B. mit einer Bindemittellösung
wie Akaziengummi in Alkohol, Wasser oder Azeton, um die Pulverteilchen zum Haften
zu bringen. Nach dem Trocknen wird das Gemisch durch ein Sieb mit etwa 1,4 mm Maschenweite
gesiebt, um Körnchen ungefähr gleicher Größe zu erhalten.
-
Die Körnchen werden nun in zwei Chargen geteilt, und jede Charge
wird mit einer Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Azeton überzogen. Die eine
Charge wird mit einer 20%igen und die andere mit einer 40°/Oigen Zelluloseazetatphthalatlösung
behandelt.
-
Diese Lösungen werden den Körnchen langsam und unter andauerndem
Mischen zugesetzt. Man läßt die Körnchen dann trocknen, bis sie ihre klebrigen Eigenschaften
verloren haben. 50Gewichtsteile der mit der 20%igen und 50 Gewichtsteile der mit
der 40%igen Lösung überzogenen Körnchen werden mit 100 Gewichtsteilen eines Streckmittels
gemischt, das aus granulierter Laktose besteht und das sich ergebende Gemisch wird,
vorzugsweise in einem Luftklimaraum, mit einer Tablettenmaschine zu Tabletten a
500 mg verpreßt.
-
Beispiel 2 a) Azetylsalizylsäure .............. 210 mg b) Azetonphenetidin
.................. 150 mg c) Koffein ........................... 30 mg d) Phenobarbital
.................. 15 mg Die genannten Substanzen werden in Form feiner Pulver zu
einer gleichmäßigen Mischung vermengt und zu Scheiben verpreßt. Diese werden dann
zerkleinert und durch ein Sieb mit etwa 1,17 mm Maschenweite gesiebt. Die auf diese
Weise erhaltenen Körnchen werden in drei Chargen geteilt, die dann getrennt mit
verschiedenen Überzugsiösungen behandelt werden.
-
Die erste Charge wird mit einer 10 0/0igen Lösung von Zelluloseazetatphthalat
in Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Die zweite Charge wird mit einer 20 %igen Lösung
von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, während die dritte
Charge mit einer 40%igen Lösung von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff
behandelt wird.
-
30 Gewichtsteile jeder Charge und 10 Gewichtsteile aus granulierter
Laktose bestehendes Streckmittel werden miteinander gemischt, und das Gemisch wird
in bekannter Weise zu Tabletten von 450mg verpreßt.
-
Beispiel 3 Azetylsalizylsäure wird granuliert, indem man sie mit
einer Lösung von 2 g wachsartigem Polyäthylenglykol in 30cm3 Tetrachlorkohlenstoff
mischt und die feuchte Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65
mm drückt. Eine zweite Portion Körnchen wird zurechtgemacht, indem man Azetylsalizylsäure
mit der obenerwähnten Lösung
mischt und die feuchte Masse durch
ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 1,17 mm drückt. Nach dem Trocknen werden
die Körnchen der zweiten Portion überzogen, indem man sie mit einer 20 obigen Lösung
von Zelluloseazetatphthalat in Tetrachlorkohlenstoff behandelt und die überzogenen
Körnchen trocknet, bis sie nicht mehr klebrig sind.
-
25 Gewichtsteile der überzugslosen Azetylsalizylsäurekörnchen werden
nun mit 25 Gewichtsteilen überzogenen Körnchen und mit 50 Gewichtsteilen eines aus
granulierter Laktose bestehenden Streckmittels gemischt, und das Gemisch wird in
bekannter Weise zu Tabletten von 300 mg verpreßt.
| Charge Schellack |
| Zelluloseazetatphthalat |
| Nr. % |
| 1 0,001 - |
| 2 0,002 |
| 3 0,003 |
| 4 0,001 0,05 |
| 5 0,002 0,05 |
| 6 0,003 0,05 |
| 7 0,004 0,05 |
| 8 0,005 0,05 |
| 9 0,006 0,05 |
| 10 0,007 0,05 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Auflösungszeiten um so länger sind, je
höher der Prozentsatz der tberzugsmaterialien ist.
-
Selbstverständlich können an Stelle der obenerwähnten Substanzen
auch Körnchen irgendwelcher anderer therapeutisch wirksamer Substanzen, Vitamine,
Antibiotika, Hormone, Schlafmittel und beliebige Kombinationen hiervon in der angegebenen
Weise zu Tabletten verarbeitet werden. Als Überzugsmaterialien sind z. B. auch Keratin,
Kollodium usw. geeignet. Die einzelnen in einer Tablette zusammengefaßten Körnchen
können die gleichen therapeutisch wirksamen Substanzen enthalten und sich nur durch
verschiedene Auflösungszeiten unterscheiden, oder es können auch in einer Tablette
zwei oder mehr Arten von Körnchen vorhanden sein, die jeweils verschiedene therapeutisch
wirksame Substanzen enthalten und sich ebenfalls in der Auflösungszeit unterscheiden.
-
Das Vorhandensein kleiner Mengen eines Schmiermittels, wie stearinsaures
Magnesium, in der zu Tabletten zu verpressenden Masse erweist sich oft als vorteilhaft.
Man kann z. B. gleiche Gewichtsteile von überzogenen Körnchen und Saccharose bzw.
-
Laktosekörnchen als Streckmittel mit 2 Gewichtsteilen stearinsaurem
Magnesium mischen und das Gemisch zu Tabletten verpressen. Die nach dem vor-
Beispiel
4 Eine Partie Körnchen wird in der oben beschriebenen Weise aus Saccharose und Maisstärke
zubereitet, und die überzugslosen Körnchen werden mit einer Lösung der therapeutisch
wirksamen Substanzen imprägniert. Die Partie wird dann in 10 Chargen geteilt, wovon
jede mit einem anderen Überzug versehen wird. Der in Gewichtsprozent gerechnete
Anteil der Überzüge, die Auflösungszeiten der Körnchen und das Organ des menschlichen
Körpers, in dem die Auflösung stattfindet, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
| Auflösungszeiten | Organ |
| 0 bis 60 Minuten Magen |
| 60 bis 120 Minuten Magen |
| 2 bis 3 Stunden Magen |
| 3 bis 4 Stunden Dünndarm |
| 4 bis 5 Stunden Dünndarm |
| 5 bis 6 Stunden Dünndarm |
| 6 bis 7 Stunden Dünndarm |
| 7 bis 8 Stunden Dünndarm |
| 8 bis 9 Stunden Dünndarm |
| 9 bis 10 Stunden Dickdarm |
liegenden Verfahren hergestellten Tabletten können durch Einnehmen oder durch eine
Schleimhaut verabfolgt werden.