DE1948019A1

DE1948019A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen

Info

Publication number: DE1948019A1
Application number: DE19691948019
Authority: DE
Inventors: Mangen Carl Arnold; Eriksson Karl Gunnar
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-06-19
Filing date: 1969-09-23
Publication date: 1971-03-25
Also published as: DE1948019B2; FI50059C; FI50059B; BE734847A; US3670065A; NL6808619A; NO129381B; AT287205B; HU168386B; CA933468A; SE335202B; FR2011960A1; GB1272640A; DE1948019C3

Description

Karl Gunnar ERIKSSON, Box 3, 190 50 Kungsängen (Schweden) und Carl Arnold MANGEN, Rosenbergsgatan 27, 652 30 Karlstad (Schweden)

Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen, die ähnlich wie Tabletten aussehen.

Es wurde vorgeschlagen, zur Herstellung von Arznei-. Zubereitungen mit lang anhaltender oder verzögerter therapeutirscher Wirkung Granulate in Kapseln einzuschließen, wobei die Granulate eine Arzneisubstanz enthalten und.entweder unbeschichtet sind oder mit *einer Schutzschicht versehen sind_f welche die Auflösung in dem Magendarmtrakt verzögert. Nachteilig wirkt sich aus, daß bei Auflösung, solcher Kapseln in dem Maja.idarmtrakt die in diesen Kapseln eingeschlossenen Granulate alle zur selben Zeit freigesetzt werden. Wenn die V.'irlcung der Arzneisubstanz über eine längere Zeir anhalten soll, ist es daher erforderlich, in jede Kapsel eine jroße Anzahl von verschiedenen Gruppen von Granulaten einzuführen, so z. B. eine Gruppe mit einer dünnen Schutzschicht und eine andere Gruppe mit einer dickeren Schicht, um eine größere Verzögerung

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bei der Freisetzung der Arzneisubstanz zu.bewirken und eine andere Gruppe mit einer noch dickeren Schutzschicht usw. Das Herstellungsverfahren wird auf diese Weise langwierig und es wird dennoch kaum erreicht werden, daß die Arzneimittelteilchen in einer, gleichmäßigen und kontinuierlichen Weise, nämlich eines nach dem· anderen aufgelöst werden. ·

Bs wurde auch versucht,den Wirkstoff in Tabletten ein-

zubetten, wobei der Wirkstoff in feinverteilter Form in die Tablettierungsmasse eingeführt wurde und/oder vor dem Tablettierungsverfahren zu Granulaten verarbeitet worden war, die mit die Auflösung der Arzneisubstanz in dem Magendarmtrakt verzögernden Substanzen beschichtet oder vermischt worden waren. Solche Tabletten sind jedoch nicht zufriedenstellend. Sehr oft ist der Zusammenhalt einer solchen Tablette gering und treten bei der Verwendung einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung bei der Herstellung von Arzneimittelzusammensetzungen wesentliche Schwierigkeiten auf, wobei es nicht möglich ist zu gewährleisten, daß der Druck bei Herstellung jeder einzelnen Tablette immer der gleiche ist. Daher wird die Porosität in einer nachteiligen Weise von Tablette zu Tablette variieren und es wird die Extraktion der einzelnen Tabletten, die mit den Magendarmflüssigkeiten in Kontakt kommen, verschieden sein. Hinzu kommt, daß die die Auflösung verzögernden Substanzen, die eingesetzt werden, um eine' lang anhaltende therapeutische Wirkung vorzusehen, derart sind (zü B. fette Substanzen), daß sie den normalen Herstellungsvorgang von Tabletten erschweren, z. B. dadurch, daß die Masse auf|den Tablettierungsvorrichtungen kleben bleibt

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oder daß die Schutzschichten auf den Granulaten aufgebrochen werden.

Diese Nachteile und Schwierigkeiten' werden durch das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung überbrückt. Auch dieses Verfahren sieht die Einverleibung von kleinen Granulaten (z. B. kleinen Kornayj, Kugeln, Kügelchen oder Pulvern) in die Trägersubstanz vor, aus welcher die Dosierungseinheiten gebildet werden sollen, wobei alle diese Granulate (a) einen kleinen Anteil einer Arzneisubstariz (d. i..der Wirkstoff der herzustellenden Arzneizubereitung) und (b) zumindest eine Substanz₍ enthalten, welche die Auflösung der Arzneisubstanz· in dem Magendarmtrakt verzögert. Es wird eine Trägersubstanz verwendet, welche durch. Erhitzen in den geschmolzenen Zustand gebracht werden kann, wobei die Schmelztemperatur gewöhnlich in dem Bereiche von 37 bis 150°C, vorzugsweise in dem Bereich von k3 bis 100 C liegt. Das wesentliche Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, 'daß zunächst Granulate gebildet werden,indem kleine Anteile der Arzneisubstanz mit einer Substanz, weöie eine Verzögerung der Auflösung bewirkt?oder mit einer Mischung solcher Substanzen gemischt oder beschichtet werden, und zwar einer solchen Substanz oder Mischung, die eine Schmelztemperatur aufweist, die zumindest 2°C, vorzugsweise zumindest 5°C höher liegt als die Schmelztemperatur der Trägersubstanz, wonach, um die Masse,aus der die Arzneizubereitungen gebildet werden sollen, zu formen, diese Granulate einheitlich in einer Schmelze der Trägersubstanz gemischt werden, wobei diese Schmelze eine Temperatur aufweist, die unterhalb derjenigen Temperatur liegt, bei der die Substanz oder die Substanzen, welche

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die verzögerte Auflösung bedingen, schmelzen,und die gewünschtenfalls weitere kleinere Anteile an Arzneisubstanz vermischt mit einer die Auflösung verzögernden Substanz enthält, wonach die erhaltene Masse gleichfalls bei einer Temperatur, bei der sich die Trägersubstanz in Form einer Schmelze befindet, welche jedoch diese Granulate in einem nicht geschmolzenen Zustand enthält ,in Formen eingegossen werden, welche entsprechend der gewünschten Form und Größe der Arzneizubereitungen ausgebildet sind, wobei die so gebildeten Dosierungseinheiten dann nach Abkühlen aus der Form entfernt und ιwenn gewünscht,mit einer Schicht, die weitere kleine Anteile an Arzneisubstanz in einem fein verteilten Zustand enthält, bedeckt werden. Diese letztere Verfahrensstufe wird in der Regel eine Beschichtung mit einer herkömmlichen Masse (Dragoenasse)sein, der die Arzneisubstanzteilchen einverleibt worden waren.

Die Substanz oder Mischung der Substanzen, welche die Auflösung verzögern, soll nachstehend einfach als "Hilfssubstanz" bezeichnet werden.

™ Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Dosierungseinheiten oder Arzneizubereitungen kann die Absorption des Arzneimittels in dem Magendarmtrakt in einer sehr zufrieden-' stellenden Weise geregelt werden, ohne daß hiezu besondere komplizierte Verfahrensstufen erforderlich werden. Die Frei-Setzung des Arzneimittels findet teilweise in der Weise statt, daß das Arzneimittel aus den Granulaten,'die nahe der Oberfläche der Dosierungseinheit· liegen, herausgelöst wird und

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teilweise dadurch, daß die Granulate eines nach dem anderen der Reihe nach freigesetzt werden und die Arzneisubstanz aus diesem herausgelöst wird. Bei einer entsprechenden Wahl der Hilfssubstanz und der Trägersubstanz können diese zwei Arten der Freisetzung so geregelt werden, daß eine Freisetzung· an .Arzneisubstanz erfolgt, welche ein besonders hohes Ausmaß an Einheitlichkeit aufweist und in einer kontinuierlichen Weise über eine gewünschte Zeitspanne vor sich geht. Falls die "freie" Arzneisubstanz (d. i.' die Arzneisubstanz ohne Hilfssubstanz) in dem Inneren der Dosierungseinheit und/oder als eine zusätzliche Oberflächenschicht der Dosierungseinheit vorliegt, wird die Auflösung dieser freien Arzneisubstanzteilchen in dem Magendarmtrakt vor der Auflösung der Granulate vor sich gehen, welche die Hilfssubstanz im Verein mit dem Arzneimittel enthalten. Diese Ausführungsweisen werden dann von Vorteil sein, wenn eine mehr oder weniger große Anfangsdosierung erwünscht ist. Dies ist jedoch nicht immer der Fall} oft wird es erwünscht seih, eine sehr einheitliche Depotwirkung über eine bestimmte Zeit verteilt zu erhalten. In solchen Fällen soll keine freie Arzneisubstanz einverleibt werden, sondern sollen nur kleine Granulate vorliegen. Diese Granulate befinden sich einheitlich verteilt in jeder Dosierungseinheit in einem unbeschädigten Zustand, was darauf zurückzuführen ist, daß die Einheit mittels eines Gießverfahrens erhalten worden war, wobei während der fortschreitenden Zersetzung der Trägersubetanz in den MagendarmtrAkt mehr und mehr Granulate der Reihe nach freigesetzt werden, die auf Grund des Vorliegen*

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der Hilfssubstanz in einer fortschreitenden Weise extrahiert werden, sodaß die Freisetzung des Arzneimittels in dem Magendarmtrakt sehlr einheitlich und kontinuierlich vor sich gehen wird·

Theoretisch kann ein ähnlich gutes Resultat auch

mit herkömmlichen Tabletten erhalten werden. .In der Praxis ergeben jedoch solche Tabletten weniger zufriedenstellende Resultate, u. a« deswegen, weil der Tablettierungsvörgang immer eine Anwendung von mechanisöher Kraft auf das Material beinhaltet, wodurch eine Deformation oder ein Aufbrechen der Granulate erfolgen kann.. Ein Aufbrechen wird auch sehr schwerwiegende Unterbrechungen in dem erwünschten einheitlichen Verlauf der Absorption der Arzneisubstanz in den Magendarmtrakt

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zur Folge haben, nämlich auf Grund der vorzeitigen Auflösung der zerfallenen .Granulate. Dasselbe gilt auch für deformierte Granulate, welche auf Grund der erfolgten Deformation ihres Schutzes ganz oder teilweise beraubt sein können· Hinzu kommen die weiteren Nachteile der verschiedenen Porösität und der W nicht einheitlichen Kohäsion, d. s. zusätzliche Faktoren für die nicht einheitliche Wirkung solcher Tablettendarsteilen, z. B. da Arzneisubstanzteilchen in Sprüngen oder gebrochenen Oberflächenteilen der Tablette frühzeitig absorbiert werden können.

Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Gießverfahrens bestehen in der Einfachheit dieses Verfahrens,in der leichten Herstellbarkeit einer feinen Dispersion der .Wirkstoffe und der Möglichkeit der Aufrechterhaituns einer solchen Dispersion, wobei überdies die vorstehend genannten Schwierig"

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keiten, welche bei der Herstellung von Tabletten auftreten, vermieden werden. Wie schon weiter oben angegeben, soll die

Trägersubstanz einen Schmelzpunkt haben, der oberhalb 37 C, vorzugsweise oberhalb 40⁰C liegt. Es ist nicht erwünscht, daß die Dosierungseinheit bei Körpertemperatur schmilzt. Ei-ne Trägersubstanz mit einem Schmelzpunkt von nicht unter 43°C <

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wird bevorzugt verwendet. JJm gute Gießmerkmale zu erhalten, ι soll die Trägersubstanz gewöhnlich in einem Anteil von nicht weniger als 20 % bezogen auf das Gewicht der Dosierungseinheit

vorliegen¹, obgleich in besonderen Fällen gute Verformungseigenschaften auch erhalten werden _t wenn nur 10 % an Trägersubstanz eingesetzt werden. Als Trägersubstanz kommt eine ganze Reihe von Substanzen und Mischungen derselben ih Frage, wobei die einzige Forderung darin besteht, daß diese Trägersubstanz pharmazeutisch annehmbar sein muß,und einen Schmelzpunkt aufweisen soll, der nicht unter 37, vorzugsweise nich't unter 43 C liegen soll und außerdem vorzugsweise nicht höher als ungefähr 150⁰C, da das Risiko, daß wärmeempfindliche Arzneimittelkomponenten angegriffen werden können,bei höheren Temperaturen größer ist. Des weiteren soll eine. Trägersubstanz eingesetzt ; werden,.auf die die Magendarmflüssigkeiten einwirken, sodaß . i sie aufgelöst oder in einer solchen Weise erweicht wird,, daß [

sie unter leichtem Druck sich innerhalb der Zeit, während welcher die Dosierungseinheit wirksam sein soll, «ersetzt. ^!

ί Es können.sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Substanzen

verwendet werden. Beispiele für wasserlösliche Substanzen sind Kondensationsprodukte von Äthylenglykol, wie z. B. Substanzen

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der Formel H(OCH,,..CHg)_nOH, in welcher Formel. η eine Zahl von 5 bis 400, vorzugsweise von 60 bis 200 ist, sowie Kondensationspolymere von Propylenglycol, Propylenoxid und Äthylenoxid, in welchen der Polyoxyäthylenanteil zumindest 50 Gew.-% beträgt. Beispiele für fettlösliche Substanzen, die als Trägersubstanzen entweder allein oder in Mischung miteinander geeignet sind, sind Kondensationspolymere von Propylenglycol, Propylen-

. -äthy-

oxid und Ä'thylenoxid, in welchen der Polyoxylenanteil weniger als 50 Gew.-5« beträgt, Paraffin, hydrierte Pflanzenöle, Stearinsäure, Cetylalkohol, Stearylalkohol. und Fettsäureester, wie z. B* Glycerinmonostearat.

Das den Wirkstoff bildende Arzneimittel kann aus einer oder mehreren aktiven Arzneisubstanzeη bestehen. Diese können in.die Trägersubstanz in Form von Granulaten einverleibt werden, die beispielsweise durch Aufsprühen und Kühlen einer durch Auflösen und/oder Aufschlämmen der Arzneisubstanz in einer . Schmelze von beispielsweise Polyäthylen enthaltenen Paraffin erhaltenen Masse; sie ^können aber auch in die Trägersubstanz in Form von z. B. solcher· Granulate einverleibt, werden, welche durch Granulierung in einem fluidisierten Bett oder in irgendeiner herkömmlichen Weise in Mischgefäßen hergestellt worden waren. Die Hilfssubstanzen, die zur Verzögerung der Auflösung der Arzneikomponente eingesetzt werden, müssen pharmazeutisch annehmbar sein und sollen zumindest im wesentlichen unangegriffen bleiben, wenn die Granulate zu einer warmen oder heißen Masse verarbeitet

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werden, die dann aufgegossen werden soll. Aus diesem Grunde muß die Hilfssubstanz, die weiter oben erwähnte höhere Schmelztemperatur aufweisen. Es wurde festgestellt, daß. es möglich ist, fette

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Substanzen, ζ. Β. festes Paraffin, Stearinsäure, Glycerin, Monostearat als Hilfssubstahzen auch dann zu verwenden, wenn die Trägersubstanz selbst gänzlich oder teilweise aus fetten Substanzen besteht. Dies ist von großem Vorteil - obgleich immer darauf geachtet werden muß, daß die Hilfssubstanz einen Schmelzpunkt, auf v/eisen muß, der, um zumindest 2 , vorzugsweise zumindest 5°C höher liegt als der Schmelzpunkt der Trägersubstanz -weil hiedurch die Wahl von nicht kostspieligen, nicht toxischen und gut bekannten Substanzen ermöglicht wird und eine große

•rmöglichkeit Auswahl/sowohl für den Träger als auch für die Hilfssubstanz aus einem sehr breiten Bereich von Substanzen gesteht -, sodaß in jedem einzelnen Fall die besonders erwünschte Kombination .der Substanzen ausgewählt werden kann. Bemerkt sei, daß sowohl die Trägssubstanz als auch die Hilfssubstanz aus einer oder aus mehreren Substanzen bestehen kann. Das Verfahren zur Herstellung der Granulate durch Aufsprühen und Abkühlen*, bei welchem Verfahren die Arzneisubstanz in einer Schmelze von z. B* festem Paraffin und niedermolekularem Polyäthylen gemischt wird, ' '

ist von besonderem Vorteil? es kann mit den normalen Sprühvorrichtungen, wie sie von Malern verwendet werden, durchgeführt werden, um die gewünschte Tröpfchengröße zu erzielen. Die Löslichkeitseigenschaften der Arzneisubetanzkomponente können ' innerhalb weiter Greizen·variiert werden, indem lediglich die Tröpfchengröße geregelt wird. Andere geeignete Verfahren zur Herstellung der Granulate sind z. B. das Zentrifugieren, ausgeführt mit der gleichen Hilfssubstanz (Paraffin plus niedermolekulares Polyäthylen) oder anderen HiIf»substanzen·

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Bine geeignete Größe der Granulate liegt innerhalb des Bereiches von 80/U bis 2,5 mm, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 500 bis 800/u. Die Arzneisubstänzteilchen, die in den Granulaten vorliegen, sowie' auch die allfällig vor- % liegenden "freien" Arzneisubstanzteilchen, die, wenn ,gewünscht, in die Trägersubstans eingebracht und/öder in eine Oberflächenschicht nach dem Gießen aufgebracht werden können, weisen vorzugsweise eine Größe von 1 bis 50/u auf, können jedoch auch ; größer sein; vorzugsweise'sollen sie eine Größe von weniger ^! als 1 mm aufweisen. In den Fällen jedoch, bei welchen freie, Teilchen eingearbeitet sind, sollen zumindest 10 Gew.-% und vorzugsweise zumindest 50 Gew.-% der Arzneisubstanz ■in den Granulaten vorliegen (d. i. in der Hilfssubstanz plus der Arzneimittelkombination} bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffes in der Dosierungseinheit. Wenn freie Arzneisubstanzteilchen in einer Außenschicht (welche natürlich nur eine unter bestimmten Umständen gewünschte Schicht ist, die nach

™ dem Gießverfahren aufgebracht wird) vorgesehen werden, sollen

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diese Teilchen gewöhnlich ungefähr 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf den gesamten Anteil der Arzneimittelsubstanz in der Dosierungseinheit, vorzugsweise ungefähr 10 bis 25 Gew.-^ betragen.

Das Arzneimittel, d,as, wie weiter oben schon ausgeführt, aus einem Wirkstoff oder aus einer Mehrzahl von Wirk- »toffen bestehen kann, wird gewöhnlich in_t einer eichen Menge eingearbeitet, daß es ungefähr 0,05 bia 60 Gew.-* , vorzugsweise ungefähr 5 bis 30 Gew.-ji, bezogen auf die gesamt· Dosierungseinhai t betragen wird«

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Die Anzahl der Granulate in der Dosierungseinheit kann innerhalb weiter Gimzen variieren; die untere Grenze wird unter anderem durch die gewünschte Dosierungsgenauigkeit bestimmt. So' ist es z. B. möglich,in jede Dosierungseinheit bloß 10 Granulate einzuführen, wobei jedoch erfindungsgeraäß auch eine viel größere Anzahl von . Granulaten eingeführt werden kann, die bis zu einigen Tausend reichen kannJ jedoch soll die Dosierungseinheit als Ganzes vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 1 g wiegen. ^% . ·

Das Gießen ,kann in Formen jeder beliebigen Art vorgenommen werden. So kann es z. B. mit einem Walzenpaar der Art, wie es in der schwedischen Patentanmeldung 15^91/66 beschrieben ist, ausgeführt werden, das ist mit Walzen, welche Ausnehmungen in ihren Oberflächen aufweisen.

Die vorliegende Erfindung schafft die Möglichkeit, die pharmakologischen Wirkungen von verschiedenen Arzneisubstanzen aufeinander abzustimmen. Bs ist eine bekannte Tatsache} daß verschiedene Arznei substanzen Vo«e-wvand©r mit Bezug auf ihre Wirkungsdauer auf Grund der verschiedenen Absorptionsgeschwindigkeiten von dem Magendarmtrakt in das Blut, die verschiedenen Bindungstendenzen an Blutproteine und die verschiedenen Geschwindigkeiten der Ausscheidung sich voneinander unterscheiden können* Als Folge davon können die Zeiten, während welchen die verschiedenen Substanzen wirksam sind, sehr unterschiedlich sein, auch dann, wenn von einem therapeutischen Standpunkt aus gesehen, es erwünscht wäre, daß diese Substanzen gleichzeitig verabreicht werden, und die gleiche Wirkungafeuer haben sollen.

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Solche Probleme können gleichfalls mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in weitaus zufriedenstellenderer Weise als bisher,gelöst werden, da es möglich ist, verschiedene HilfsSubstanzen für dieses Verfahren zu wählen, um auf diese Weise die Aktivitäten der einzelnen Arzneisubstansen, die in.einer Dosierungseinheit eingearbeitet sind, besser zu "synchronisieren¹¹. Die physiologisch wirksame Verbindung 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethyläthylammoniumchlorid (Kurzbezeichnung "DiphenhydraTiinhydrochlorid") ist ein Beispiel einer Substanz mit.lang anhaltender Wirkung. Sie wurde im· großen Maßstab als Mittel gegen Erbrechen ungeachtet ihrer gleichzeitigen hypnotischen Wirkung eingesetzt. Diese Nebenwirkung kann bis zu einem gewissen Ausmaß durch einen Zusatz von Koffein beseitigt werden,; da jedoch die Wirkung des Koffeins von verhältnismäßig kurzer Dauer ist, war es bisher nicht möglich, die Vorteile dieser Arzneimittelkombination in Form einer einzelnen Tablette ganz auszunützenj wenn nämlich die Granulate in zusammengepreßten Tabletten eingebettet werden, ist es unmöglichidas Risiko zu vermeiden, daß manche Granulate sich, vorzeitig auflösen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist. es möglich, die Freisetzung des Koffeins in einer solchen Weise· zu regeln, daß Idas Koffein der absorbierenden Oberfläche des Darmes länger, ausgesetzt bleibt als das 2-(Diphenylmethoxy)-N,N- -dimethyiäthylammoniumchlorid, obgleich diese beiden Komponenten in einer einzigen Arzneizubereit.ung zusammen vorliegen.

Ein weiterer Vorteil erfindungsgemäß erhältlicher Arzneizubereitungen besteht darin, daß solche Zubereitungen eine hervorragende Aufbewahrungsmog^ichjied^t—für z. B. Arznei-

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mittelkomponentcn vorsehen, welche gegenüber Feuchtigkeit empfindlich sind. Dies ist darauf zurückzuführen, daß bei . dem Gießverfahren es möglich ist, eine unerwünschte Porosität" in einem weitaus größeren Ausmaß zu vermeiden, als bei den herkömmlichen Tablettierungsverfahren. Es sei ferner erwähnt," daß es gewöhnlich nicht leicht ist» in herkömmlicher Weise "erhaltene Tabletten mit einer dünnen gefärbten Schicht zu versehen, um das Aussehen der tabletten attraktiver zu gestalten, wogegen eine solche Schwierigkeit'mit erfindungsgemäß erhaltenen Arzneizubereitungen nicht auftritt. Bei dem erfindungs-. gemäßen Verfahren ist es möglich, einfach ein gewünschtes färbendes Material der geschmolzenen Masse einzuverleiben, .und dann eine farblose Filmdragesschicht nach einem herkömmlichen unkomplizierten Verfahren aufzubringen. .

In manchen Fällen ist der Zusatz von Riechstoffen zum Verdecken unangenehmer Gerüche erwünscht. Bei den herkömmlichen Tabletten, die ihre unvermeidlichen mit Luft gefüllten Poren aufweisen, ist ein solches Versehen mit Riechstoffen insofern schwierig als diese Substanzen flüchtig sind und unter der Einwirkung von Sauerstoff der Luft zerstört worden können. Ganz zufriedenstellende Resultate wurden auch dann mit herkömmlichen Tabletten nicht erhalten, wenn die Riechstoffe in ihre Zucker- .oder Filmbeschichtung eingeführt worden wareni Vorliegende Erfindung schafft eine bessere Aromatisierung auf Grund der Tatsache, daß erfindungsgemäß erhältliche Arzneizubercitungen nicht porö» sind. So können z. B. «in oder mehrere Geruchstoffβ mit der Trägersubstanz vermischt werden) ·· sei in dioaem Zuiattirtenhang erwähnt,; daß viel· Geruoh**ub*tanztn «in

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kurzzeitiges Erhitzen auf verhältnismäßig hohe Temperaturen ohne merkliche Beeinträchtigung ihrer Eigenschaften vertragen und es daher ohne weiteres möglich ist, diese Gerüchssubstanzen in der Schmelzmasse einheitlich zu verteilen, wotei nach dem Gießen ein dauerhaft aromatisiertes Produkt erhalten wird.

Beispiele für Arzneimittel, welche bei den erfindungs-

gemäßen Verfahren verwendet werden können und die unter den

angewandten Bedingungen stabil bleiben, sind Penicillin, Acetylsalicylsäure, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Ferrosulfat, Ascorbinsäure, Ephedrinchlorid, 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-. -dimethyl^äthyl)-ammoniumchlorid, Koffein, Papaverinchlorid und Mischungen dieser Arzneimittel* .....'

Die Erfindung soll an Hand von Beispielen ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert werden.·

Die angegebenen Prozentsätze sind Gew.-%. Beispiel,1 erläutert die Erfindung bei Verwendung einer sich langsam in dem Magendarmtrakt auflösenden Substanz, nämlich von getrocknetem Ferrosu^fat, wobei Beispiel 2 .die Erfindung bei Verwendung mit einer sich schnell auflösenden Substanz} nämlich Kaliumchlorid erläutert. ■

Beispiel 1 Komponente .. . . %

Biaen-II-sulrat,getrocknetes Pulver 25

Polyäthylenglyeol (durchschnittliches- Molekulargewicht 6000) < . 61.5 Hydriert·« Rizinusöl 13,5

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Das hydrierte Rizinusöl wird bei ungefähr 9O°C zum Schmelzen gebracht und mit Eisen-II-sulfat vermischt. Die warme Schmelze wi.rd durch, eine Dreiwalzenmühle durchgeführt und dann mit einer Sprühvorrichtung, die one Öffnung von ungefähr 2 mm aufweist, in kalte Luft versprüht^ Das .so erhaltene Pulver, d. s. die Granulate, werden in einer Schmelze

• von Polyäthylenglycol, der auf ungefähr 65⁰C erhitzt wird, auf geschlämmt und bei dieser* Temperatur gehalten, während sie in den Spalt zwischen zwei Vialzen,· welche Ausnehmungen auf ihren Außenflächen aufweisen, hindurchgeführt, werden*, wobei die Schmelze gerührt wird, um eine Homogenität zu gewährleisten. Die Walzen werden auf ungefähr -2 bis +2⁰C abgekühlt. Die so erhaltenen Dosierungseinheiten wiegen Ig.

Diese Einheiten werden nach den sogenannten Becherverfahren überprüft: 20 Dosierungseinheiten werden in einen

3 * 3

Becher von 600 cm eingebracht, in welchen dann 500 cm der Extraktionsflüssigkeit bei 37°C eingeführt wird. Der Inhalt

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des Bechers wird gerührt, wobei der Anteil des Arzneimittelge-

• haltes, der aus den Dosierungseinheiteri herausgelöst wird,

in bestimmten Zeitintervallen aufgezeichnet wird. Die Temperatur wird die ganze Zeit hindurch bei 37°C gehalten. Im vorliegenden Fall wurde eine l#ige ¹HfEEN 80_# Eösung Extraktionsmittel verwendet, wobei die Rührgeschwindigkeit 50 Upm/min betrug. (Tweerf. 80 ist Polyöxyäthylensorbitanmonooleat). 93 % des Eisensulfats waren, wie festgestellt werden konnte, nach 6 Stunden extrahiert·, d. h., durchschnittlich 15,5 %. Eisen-II-Sulfat pro Stunde. Aus den stündlich entnommenen Proben konnte ersehen 'werden, daß jede Stunde 15,5 + 4,5 % an Eisen-II-Sulfat extrahiert

worden waren. ■ '

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Beispiel 2

Komponenten \ ' ' %

Kaliumchlorid ■ , 24

Polyäthylenglycol (durchschnittliches

Molekulargewicht 6000) . · 59,7

Glycerinmonostearat ■ 0,3

mikrokristallines Paraffin . 14,4

Polyäthylen (durchschnittliches '

Molekulargewicht 11000) ' .1,6

Das Kaliumchlorid wurde vermählen, bis eine durchschnittliche Teilchengröße von ungefähr 40/u vorlag ' und dann mit einer auf ungefähr 100⁰C erhitzten Schmelze des Polyäthylens und Paraffins vermischt. Die Mischung wurde - dann durch eine Dreiwalzenmühle durchgebracht, wona'ch diese Mischung versprüht und in der gleichen Weise wie in Eeispiel 1 beschrieben,abgekühlt wurde. Die Granulate wurden mit einer Schmelze des Polyäthylenglycols· und des Glycerinmonostearats vermischt, wobei diese Schmelze bei ungefähr 65⁰C gehalten wurde. Die Dosierungseinheiten wurden in den der oben genannten Walzen gebildet. Bei Prüfung der so erhaltenen Dosierungseinheiten nach dem weiter oben beschrie- ; benen· Becherverfahren mit einer l^igen Tween 80 Lösung als .. Extraktionsflüssigkeit wurde festgestellt, daß 96 % des Kaliumchlorids nach- 4 l/2 Stunden extrahiert worden waren. Eine Aufzeichnung der Extraktionsresultate, welche 4 Meßstellen,

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die einheitlich verteilt waren, aufwies (eine Stunde, zwei Stunden, 3,25 Stunden.bzw. k,5 Stunden) zeigte, daß während der 1. Stunjde 25 % Kaliumchlorid extrahiert' worden waren, während der 2. Stunde 22 %, während der 3. 20 und während der 4. Stunde wieder 20 % extrahiert worden waren.

Es sei noch festgehalten, daß diese Erfindung nicht auf die besonderen Ausführungsweisen, die oben beschrieben sind, beschränkt werden soll, sondern daß vielmehr verschiedene Ausfuhr ungswei se η Ι möglich sind, die in den Bereich der Erfindung fallen. . ·

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Claims

Patentansprüche:

1, Verfahren zur Herstellung von festen ArzneiZubereitungen oder Dosierungseinheiten, die ähnlich wie Tabletten aussehen, nach welchem Verfahren kleine Granulate, von denen jedes einen kleinen Anteil einer Arzneisubstanz enthält, mit einer Trägersubstanz vermischt werden, welche eine Schmelztemperatur von vorzugsweise 37 bis 150 C, insbesondere 4-3 bis 100 C aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß diese Granulate gebildet ' werden, indem die Arzneimittelanteile mit zumindest einer Substanz vereinigt werden, welche eine Schmelztemperatur aufweist, die zumindest 2°C höher liegt als die Schmelztemperatur der Trägersubstanz., und die die Auflösung des Arzneimittels in dem Magendarmtrakt verzögert, wonach eine zu Dosierungseinheiten zu verformende Masse durch einheitliches Vermischen dieser Granulate in einer Schmelze der Trägersubstariz gebildet wird, wobei diese Schmelze bei einer unterhalb der.Schmelztemperatur der die Auflösung verzögernden Substanz gelegenen Temperatur gehalten wird, und die so gebildete Masse, während sie bei. einer Temperatur gehalten wird, bei welcher die Trägersubstanz in der Form einer Schmelze vorliegt, jedoch diese Granulate in einem nicht geschmolzenen Zustand enthält, in Formen eingebracht wird, welche der Form und der Größe der herzustellenden Dosierungseinheiten angepaßt sind," wonach die so erhaltenen Dosierungseinheiten abkühlen und sich verfestigen und hierauf «us den. Formen entfernt werden«

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate gebildet werden, indem sie mit der die Auflösung verzögernden Substanz vermischt oder beschichtet werden. ·"
3· ' Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die Auflösung verzögernde Substanz eine

ο Schmelztemperatur aufweist, die zumindest 5 C höher liegt

als die Schmelztemperatur der Trägersubstanz.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzliche kleine Arzneimittelanteile' ohne die die Auflösung verzögernden Substanz in die Schmelze vor der Einführung der Masse in die Formen eingemischt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis k_f dadurch gekennzeichnet, daß die aus den Formen entfernten Dosierungseinheiten mit einer Oberflächenschicht bedeckt werden, welche zusätzliche kleine Arzneimittelanteile in fein verteiltem Zustand' enthält * , - ·

Der Patentanwalt:

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