DE2057239B2 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittel

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittels mit einem Gehalt an einem nichttoxischen, schaumunterdrückenden Organo-Dimethyl-Polysiloxan und Sorbit, wie es im Patentanspruch im einzelnen definiert ist
Als Antischaummittel zur Linderung von bestimmten Krankheitsbildern bei Wiederkäuein und zur Behändlung von gastrointestinalen Störungen bei Menschen ist seit langer Zeit ein Material verwendet worden, welches, im wesentlichen aus Dimethyl-Polysiloxan und 4 bis 4,5 Gew.-% eines Siliziumdioxid-Aerogels besteht (im folgenden wird dieses Material mit der Abkürzung m DMPS bezeichnet). Das Silicon-Fließmittel dieser Mischung besitzt beispielsweise ein Molekulargewicht zwischen 14 000 und 21 000, einen Siliziumgehalt von 373 bis 38,5%, eine Viskosität bei 25° C von 300 bis 60OcSt, eine Dichte bei 25°C von 0365 bis 0,970 und r. einen Brechungsindex η; von 1,403±0,002.
Eine weitere, im Handel erhältliche Form dieses Materials stellt eine Emulsion dar. Außerdem sind im Handel ähnliche Materialien erhältlich.
Diese Antischaummittel und andere Polysiloxan-Mi schlingen sowie ihre Eignung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen werden in den US-PS 26 35 981, 29 34 472, 29 51 011 und 34 22 189 beschrie ben.
GB-PS 11 29 260 beschreibt eine Zusammensetzung, r, welche aus zwei Arten von Granalien besteht, wobei erstere ein Antacidum und die zweite einen absorbierenden inerten Füllstoff, an welchem ein flüssiges Organo-Polysiloxan absorbiert ist, darstellt. Der inerte Füllstoff kann dabei Lactose, Mannit, Sucrose, Sorbit: -,ο etc, darstellen. Gemäß der GBPS wird das Polysiloxam an der Oberfläche des Trägermaterials absorbiert. Im Gegensatz dazu wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein stabiles Antischaummittel erhalten, in dem das. Organo-Polysiloxan von Sorbitteilchen umhüllt bzw. das; r> Organo-Polysiloxan in den Sorbitteilchen dispergiert bzw. eingearbeitet ist, so daß nur eine geringe Menge aiii aktivem Silikon an der Oberfläche der Teilchen; vorhanden ist.
Außerdem ist aus der US-PS 33 82 150, auf welche m> nachfolgend noch Bezug genommen wird, ein Verfahren; bekannt, wonach die schaumunterdrückenden Polysiloxane mittels Sprühtrocknung überzogen bzw. umhüllt: werden, und zwar mit einer Menge von bis zu 95% Hilfsstoff, wie z. B. Mannit.
Wie bereits von Rezak in ]. Pharm. Sei. 55, Seiten 538-539 (1966) beobachtet wurde, wird die schaumunterdrückende Wirkung dieser Silicon-Zubereitungen in gewissem Ausmaß inaktiviert, wenn diese Materialien in Kontakt mit vielen üblicherweise verwendeten Antacida kommen. Der Verlust der Antischaumeigenschaften wird bei erhöhten Temperaturen noch verstärkt Einige der am häufigsten verwendeten Antacida, wie z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Magnesiumtrisilikat, sind für die Antischäumwirksamkeit des DMPS besonders schädlich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Antischaummittel zur Flatulenz-Kontrolle im Gastrointestinaltrakt zur Verfugung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man Sorbit schmilzt und darin 0,1 bis 20 Gew.-% eines nichttoxischen, schaumunterdrückenden Organo-Polysiloxans, bezogen auf Sorbit, unter Rühren einarbeitet, die Masse zur Härtung abkühlt und danach ?uf eine Teilchengröße zwischen 1,68 mm und 0,1 Z! mm vermahlt
Es wurde gefunden, daß es möglich ist, DMPS in geschmolzenes Sorbit in Mengen bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf DMPS, einzuarbeiten und sodann das Material abzukühlen, zu härten und zu vermählen, wodurch ein Antischaummittel erhaUen wird, welches in Gegenwart von Antacida stabil ist 20% DMPS in Sorbit scheint die obere praktische Grenze zu sein. Wenn das DMPS mit einer Konzentration von 30% in geschmolzenes Sorbit eingearbeitet wird, dann erhärtet die Masse nicht Ferner wird das DMPS dann nicht so gut vor den Antacida geschützt, wenn das Antischaummittel 20% DMPS in Sorbit enthält, als wenn das Produkt eine niedrigere Menge an DMPS enthält Wenn beispielsweise Antacida-Tabletten mit Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid hergestellt und 3 Wochen bei 45°C gelagert werden, dann braucht der Schaum 3,2 Sekunden zum Zerfallen, wenn das Antischaummittel aus 20% DMPS ind 80% Sorbit besteht. Wenn das Antischaummittel 10% DMPS und 90% Sorbit enthält, dann fällt der Schaum in 4,8 Sekunden zusammen. Wenn das Antischaummittel 5% DMPS in 95% Sorbit enthält, dann fällt der Schaum in 3,2 Sekunden zusammen. Es wurde festgestellt, daß Tabletten der letztgenannten Zusammensetzung 3 Monate bei 37°C stabil waren und daß der Schaum in 3,2 Sekunden zusammenfiel. Dagegen benötigte bei dem Produkt mit 20% DMPS der Schaum 60 Sekunden, um zusammenzufallen.
Der praktische Bereich der Konzentration des DMPS in dem Sorbit beträgt etwa 0,1 bis 20 Gew.-%. Die untere Grenze wurde auf der Basis von 20 mg DMPS, die die therapeutische Dosis darste·'·*, festgelegt. 20 g Sorbit-Antischaummittel, welches 0,1% DMPS enthält, wären erforderlich, um 20 mg des DMPS zur Verfügung zu stellen. Diese Sorbitmenge ist aber bereits der laxativen Dosis nahe. Hinsichtlich der oberen Grenze haben die Erfahrungen gezeigt, daß Gehalte von 20% DMPS keinen ausreichenden Schutz gegenüber den Antacida mehr ergeben. Die optimale Konzentration scheint bei 5 bis 10%, je nach dem Volumen des Antischaummittels, welches in der Zubereitung toleriert werden kann, zu sein.
Die Körner des Sorbit-DMPS-Antischaummittels nach der Erfindung sollten größer als etwa 0,137 mm sein. Wenn das Material feiner gemahlen ist, dann ist das DMPS nicht so gut vor den Antacida geschützt, wie es erwünscht wäre. Das gehärtete Sorbit-DMPS-Produkt sollte so gemahlen sein, daß es ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm durchläuft, daß es aber auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,30 mm zurückgehalten wird. Die Pulver, die auf diese Weise
hergestellt werden, besitzen einen Charakter einzelner fließfähiger Körner und neigen nicht zum Zusammenbacken. Sie können einfach mit anderen herkömmlichen Komponenten von Antacida-Tabletten vermischt werden, z.B. mit Aluminium- und Magnesiumhydroxid, Magnesiumtristililcat, Wismutsubcarbonat, Kaliumcarbonat, Phenobarbital, Anticholinergika, Enzymen, Belladonna und dergleichen, Bindemitteln und Trägern, wie Zucker, Lactose, Dextrose, Stärke, Talk und mit anderen pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Pulvern und Schmiermitteln, die auch mit dem Antischaummittel nach der Erfindung verträglich sind.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert
Beispiel 1
100 g Sorbit und 67 g DMPS-Emulsion wurden vermischt und auf 125° C unter Rühren erhitzt. Das Erhitzen wurde abgebrochen, aber das Rühren fortgesetzt, bis die Tcirjperatur des Gemisches etwa 50° C betrug. Das geschmolzene Material wurde sodann zu einem dünnen Film auf eine Platte aus rostfreiem Stahl aufgegossen. Nach dem Erhärten wurde der dünne Film in einen Eisschrank gebracht, bis er kalt wurde. Der Film wurde sodann zerkleinert, bis die Teilchen durch ein Sieb mit einer lichten Maschenwdte von 2,00 mm durchgingen. Bei diesem Versuch wurde eine handelsübliche Antacida-Zubereilung mit folgender Zusammensetzung verwendet:
Beispiel 3
Falls es gewünscht wird, anstelle von festem Sorbit handelsübliche Sorbitlösungen zu verwenden, dann kann die Sorbitlösung zur Entfernung des Wassers erhitzt werden. Sodann wird auf 130°C abgekühlt, mit dem DMPS vermischt, abgekühlt bis das Ganze erhärtet und dann zu dem gewünschten Feinheitsgrad vermählen.
Das nach den Methoden der Beispiele 2 und 3 ίο geschützte DMPS wurde zu der in Beispiel 1 beschriebenen Antacida-Mischung gegeben. Es wurden ähnliche Ergebnisse wie in Beispiel 1 erhalten.
Zur weiteren Illustrierung der Inaktivierung von DMPS durch verschiedene typische Antacida-Mittel is wurden die folgenden Produkte hergestellt In jedem Fall wurden die Pulver gewogen, in einen Mörser gebracht und zermahlen. Danach wurden sie in dicht abgeschlossenen Glasflaschen gelagert
,„ Beispiel A
Natrium-Carboxymethylcellulose 03 g Magnesiumtrisilikat 0,2 g
DMPS 20 mg
,. Beispiel B
Magnesiumtrisilikat 04 g
getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel 0,25 g
DMPS 20 mg
—β _- 180,0 mg II) Beispiel C 0.275 g
Aluminium-hyufoxid 170,0 mg Natriumcarbonat 0.15 g
(als getrocknetes Alumirium- 50,0 mg Kaliumcarbonat 0.1g
hydroxid-Gel) 2,5 mg Magnesiumcarbonat 0,07 g
Magnesium-hydroxid Magnesiumtrisilikat 20 mg
Methylcellulose j". DMPS
Dicyclomin-Hydrochlorid
Zu dem Granulat der obigen Mischung wurden äquivalente Mengen von 20 mg DMPS zugegeben. Das Gemisch wurde zu einer Tablette verpreßt. Bei der 4» Untersuchung der Antischaumwirksamkeit nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wurde festgestellt, daß der Schaum innerhalb 2 Sekunden zusammenfiel. Diese Aktivität bleibt nach einwöchiger Lagerung der Tabletten bei Raumtemperatur sowie bei 56°C erhalten. 4-1
Zu dem Granulat der obigen Mischung wurden ohne Schutz 20 mg äquivalente Mengen des DMPS gegeben und das Gemisch wurde zu einer Tablette verpreßt. Der Schaum fiel auch nach 180 Sekunden nicht zusammen, was darauf hindeutet daß das DMPS durch die Antacida -,0 der Mischung inaktiviert wurde.
Die Einarbeitung des DMPS in das Sorbit nach anderen Methoden wurde in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 2
Sorbit-Kristalle wurden auf 130°C erhitzt, um geschmolzenes Sorbit herzustellen. 50 mg DMPS wurden in 950 g des geschmolzenen Sorbits eingerührt, w» Das Rühren wurde weitergeführt, während sich die Masse auf 70 bis 750C abkühlte. Das Material wurde dann auf eine Metallplatte gegossen und erhärten gelassen. Das Material wurde gemahlen und lief durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite mit 1,68 mm t» durch. Dieses Material behielt seine Antischaumakiivität nach dem Vermischen mit verschiedenen Antacida bei.
Ahnliche Antacida-Produkte wurden hergestellt, wobei das DMPS durch 0,1 g des Antiichaumproduktes der Erfindung ersetzt wurde, welches 20 mg DMPS enthielt. Die Antischaumwirksamkeit der sechs verschiedenen Produkte wurde auf folgende Weise bestimmt:
30 g eines technischen Netzmittels, nämlich eines Alkylphenoxy-polyäthoxy äthanols, wurden in 3 I 0,1 η Salzsäure dispergiert. 100 ml dieser Lösung wurden in saubere 226,8 g Flaschen gebracht. Diese enthielten jeweils eines der sechs oben beschriebenen Produkte. Mittels einer Stoppuhr wur.de der Zeitraum, gemessen in Sekunden, bestimmt, der erforderlich war, bis der Schaum zusammenfiel. Dies wurde lOmal wiederholt und die Durchschnittszeit bestimmt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Produkt nach I Woche nach I Woche
bei Ruum· bei 56 (
temperatur
Λ 180+sek. 180+sck.
B l80i-sck. 180+sek.
C 65 sek. 61 sek.
A + Antischaummittel 2.9 sek.
der Erfindung 12 sek.
B + Antischaummittel 2,2 sek. 40 sek.
der Erfindung
C + Antischaummittel 5,0 sek. 2,1sek.
der Brfindung
Zwei technisch verfügbare Antacida, von denen das eine 200 mg Magnesiumhydroxid, 200 mg Aluminiumhydroxid und 20 mg DMPS enthielt, und das andere nicht genannte Mengen Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid und 25 mg DMPS enthielt, wurden auf ihre Antischaumwirksamkeit untersucht. Die Tabletten wurden in einem Mörser zerrieben und in die obigen Flaschen mit 100 ml 0,1 η Salzsäure, die das obige Netzmittel enthielten, eingebracht Diese Flaschen wurden 2 Stunden in einem Wasserbad von 370C ι ο (um die Körper-Temperatur und die Magen-Acidität nachzuahmen) eingesetzt. Am Ende dieses Zeitraumes wurden die Flaschen lOmal umgedreht, um einen Schaum zu entwickeln. In jedem Fall brach der Schaum nicht innerhalb 3 Minuten zusammen. Es konnte daher gesagt werden, daß kein Produkt eine zufriedenstellende Antischaumwirksamkeit besaß. Die Antischaumkomponente dieser Zubereitungen, nämlich das DMPS, wurde offensichtlich entaktiviert
Außerdem wurden Vergleichwersuche unter Verwendung von Mannit, wie es in der US-PS 33 82 150 vorgeschlagen wird, durchgeführt
Dazu wurden 190 g pulverförmiger Mannit bei 160° C geschmolzen und 10 g DMPS unter schnellem Rühren zugegeben, worauf die Schmelze auf eine Platte aus _'i rostfreiem Stahl gegossen und zum Härten stehen gelassen wurde. Aufgrund des hohen Schmelzpunktes von Mannit wurde dieser beim Gießen bereits fest Das erhaltene Produkt wurde zu einem Pulver vermählen, v/elches durch ein l,5Smm Sieb ging. Das gesiebte Pulver wurde mit Aluminiumhydroxid-Gel und Magnesiumhydroxid vermischt
Die Antischaum-Wirksamkeit des auf diese Wei<ie erhaltenen Antacida-Produktes wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, bestimmt
Die ergebnisse zeigten, daß das erhaltene Produkt anfangs aktiv war und der Schaum schnell zusammenfiel. Jedoch war die Antischaumwirkung nach 1 wöchiger Lagerung bei Raumtemperatur inaktiviert und der Schaum brach selbst nach einem Zeitraum von ca. 180 Sekunden in den Flaschen noch nicht zusammen. Ebenso wurde das Produkt bei einer Lagerung bei 56° C unwirksam, wobei der Schaum über einen Zeitraum von 180 Sekunden seine Stabilität beibehielt
Diese Versuche, die unter Verwendung von Mannit und Serbit unter identischen Bedingungen durchgeführt wurden, zeigen in eindeutiger V'vise die Überlegenheit der Zubereitung gemäß der Erfindung. Bei Verwendung von Sorbit, in welchen durch Schmelzen das DMPS eingearbeitet wird, erhält man in überraschender Weise ein Antischaummittel, welches seine Stabilität auch nach längerer Lagerung bei Raumtemperatur bzw. bei erhöhter Temperatur beibehält.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittel mit einem Gehalt an einem nichttoxisehen, schaumunterdrückenden Organo-Dimethyl-Polysiloxan und Sorbit, das für die Herstellung von Antacida geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Sorbit schmilzt und darin 0,1 bis 20 Gew.-% eines nichttoxischen, schaumunterdrückenden Organo-Polysiloxans, bezogen auf Sorbit, unter Rühren einarbeitet, die Masse zur Härtung; abkühlt und danach auf eine Teilchengröße zwischen 1,68 und 0,137 mm vermählt
DE2057239A 1969-11-21 1970-11-20 Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittel Expired DE2057239C3 (de)

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