DE69400189T2 - Methode zur Herstellung einer laxierenden Zusammensetzung - Google Patents
Methode zur Herstellung einer laxierenden ZusammensetzungInfo
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Description
- Diese Erfindung befaßt sich mit Verbesserungen. die laxierende Zusammensetzungen und deren Herstellung betreffen.
- Oral verabreichbare Zusammensetzungen, die einen Stuhlerweicher in Kombination mit einem stimulierenden Laxans enthalten, sind bekannt und derartige Zusammensetzungen können, zum Beispiel, die Form von Suspensionen annehmen, die die wirksamen Bestandteile in für die orale Verabreichung geeigneten flüssigen Trägern enthalten.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde jetzt gefunden, daß eine überraschend hohe Dosis einer laxierenden Zusammensetzung durch Dispergieren und Auflösen des stimulierenden Laxans in einem geschmolzenen Stuhlerweicher und Einfüllen der entstehenden geschmolzenen Dispersion in Kapseln in eine Hartgelatinekapsel kleiner Größe eingelagert werden kann. Die entstehende Zusammensetzung stellt somit eine unerwartet hohe einheitliche Dosis der laxierenden Zusammensetzung in einer pharmazeutischen Form bereit, die eine Größe und Gestalt für eine elegante. bequeme und verläßliche Verabreichung an die Patienten hat.
- Herkömmlicherweise wird eine einheitlich dosierte Form (einheitliche Dosierungsform) durch Verpressen von Pulvern zu Tabletten oder durch Einkapseln von Pulvern in Hartgelatinekapseln hergestellt. (So werden zum Beispiel Kapseln oder Kissen. die Gemische eines Poloxamers und Danthron enthalten, in Martindale Extra Pharmacopoeia. 28th Edition, London 1982. auf Seite 1364 und in Irish Medical Journal. Vol. 75, No. 3, auf Seite 93 offenbart.) Um einen zufriedenstellenden Fluß des Pulvers und die Eigenschaften entweder zur Verpressung oder zur Einkapselung zu erreichen, ist es herkömmlicherweise notwendig, ein Produkt mit Arzneimittelträgern, wie z.B. Verdünnungsmittel Verdichtungshilfen, Bindemittel, Fliehilfen und Schmiermittel, zuzubereiten. Dieses trifft besonders zu, wenn einer oder mehrere der wirksamen Bestandteile unerwünschte physikochemische Eigenschaften hat, zum Beispiel wachsartig und/oder klebrig ist, was die Einlagerung des Bestandteils in eine herkömmliche Dosierungsform besonders schwierig macht. Darüber hinaus ist es gewöhnlich notwendig, ein Abbaumittel zuzusetzen, um zu sichern, daß die entstehende Dosierungseinheit nach der Verabreichung aufbricht und sich löst. Diese Arzneimittelträgermaterialien tragen beträchtlich zum Volumen der Dosierungsform bei und können die Menge des(r) wirksamen Bestandteils(e). die in eine einheitliche Dosierungsform von zulässiger Größe und zulässigem Volumen eingelagert werden kann. begrenzen, um die Akzeptanz durch den Patienten zu sichern. Die Einkapselung eines geschmolzenen Gemisches eines Poloxamers und Tebufelon (ein entzündungshemmendes Mittel) ist in WO-A- 93/23022 offenbart und die Herstellung von Schmelzdispersionen ist in EP-A- 0580860 beschrieben.
- Gemäß der Erfindung wird daher eine Methode zur Herstellung einer laxierenden Zusammensetzung in einheitlich dosierter Form bereitgestellt. welche diese Schritte umfaßt:
- (i) Schmelzen eines normalerweise festen Stuhlerweichers;
- (ii) Dispergieren einer stimulierenden laxierenden Verbindung in dem geschmolzenen Stuhlerweicher und Mischen, um ein einheitliches Gemisch zu erreichen;
- (iii) Einfüllen der geschmolzenen Dispersion in Kapselschalen aus Hartgelatine; und
- (iv) Abkühlenlassen der Kapseln und Erstarrenlassen der geschmolzenen Dispersion darin.
- Die erfindungsgemäße Methode macht es möglich, eine laxierende Zusammensetzung in einheitlich dosierter Form ohne die Verwendung von Arzneimittelträgern oder anderen Hilfsstoffen herzustellen und macht es weiterhin möglich, eine unerwartet hohe Dosis in einer Zubereitung kleiner stofflicher Größe zu erhalten.
- Zu für die Verwendung in den gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen geeigneten stimulierenden Laxantia gehören Danthron (1,8- Dihydroxyanthrachinon). Bisacodyl, Casanthranol, Cascara, Sennoside und Natriumpicosulfat. Von diesen wird Danthron besonders bevorzugt.
- Bei dem Begriff "normalerweise fest", wie er auf das stuhlerweichende Mittel angewendet wird, denken wir an ein Material. das bei Umgebungstemperaturen. z.B. 20 bis 25ºC. fest ist. Um die gewünschte Schmelze. in der das stimulierende Laxans dispergiert ist. bereitzustellen. hat der Stuhlerweicher geeigneterweise einen Schmelzpunkt von 30 bis 90ºC.
- vorzugweise 40 bis 80ºC. wie er nach der Zugabe des stimulierenden Laxans und aller geringfügigen Zusätze, die den Erstarrungs- oder Schmelzpunkt erniedrigen können, gemessen wird. Zu Beispielen geeigneter Stuhlerweicher gehören die sogenannten Poloxamere (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Blockcopolymere), insbesondere Poloxamer 188. Poloxamer 188 ist das zum Gebrauch gemäß der Erfindung bevorzugte stuhlerweichende Mittel. Andere pharmazeutisch zulässige stuhlerweichende Laxantia können für den Gebrauch gemäß der Erfindung geeignet sein. vorausgesetzt. ihr Schmelzpunkt beträgt nach Einlagerung des stimulierenden Laxans von 30 bis 90ºC.
- Das Gewichtsverhältnis des Stuhlerweichers zu dem stimulierenden Laxans variiert in Abhängigkeit von der speziellen Art der beiden Komponenten und der gewünschten, beabsichtigten Wirkung. Wenn der Stuhlerweicher Poloxamer 188 ist und das stimulierende Laxans Danthron ist, beträgt das Gewichtsverhältnis des Stuhlerweichers zu dem stimulierenden Laxans geeigneterweise von 2:1 bis 20:1. vorzugsweise von 4:1 bis 15:1 und besonders bevorzugt von 8:1 bis 13.3:1.
- Die gemäß der Erfindung in die Kapseln einzufüllenden Zusammensetzungen werden einfach durch Schmelzen des Stuhlerweichers und Beibehalten seiner Temperatur auf dem gewünschten Niveau in einem ummantelten Edel stahlmi schkessel hergestellt. Das stimulierende Laxans wird durch Mischen und Homogenisieren in dem geschmolzenem Stuhlerweicher dispergiert. bis eine einheitliche Dispersion erhalten wird. Die geschmolzene Dispersion wird dann in Gelatinekapseln eingefüllt und die Kapseln werden abgekühlt.
- Es sollte verständlich sein, daß es besonders vorteilhaft ist. wenn das ganze oder ein Teil des stimulierenden Laxans sich in dem geschmolzenen Stuhlerweicher löst. um eine unerwartet hohe Dosis in einer Zubereitung kleiner stofflicher Größe zu erhalten. Zum Beispiel löst sich Danthron in Poloxamer 188 bei 60ºC in dem Ausmaß von annähernd 2 Gew.% und von annähernd 3 Gew.-% bei 80ºC. Somit werden für eine erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung, die 500 mg Poloxamer 188 und 37,5 mg Danthron enthält, bei 80ºC annähernd 40% (15 mg) des Danthrons in dem Poloxamer gelöst. Für eine Zubereitung. die 200 mg Poloxamer 188 und 25 mg Danthron enthält, werden bei 80ºC annähernd 24% (6 mg) des Danthrons in dem Poloxamer gelöst. Das ermöglicht, daß die Größe der entstehenden Dosierungsform minimiert wird.
- Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele werden lediglich durch Veranschaulichung angegeben, damit die Erfindung gut verständlich wird.
- Co-Danthramer-Kapsel 25 mg/200 mg mg/Kapsel Danthron B.P. Poloxamer 188 U.S.N.F. insgesamt
- Man schmelze das Poloxamer 188 in einem ummantelten Edelstahlmischkessel und halte die Temperatur bei 60 bis 80ºC. Man gebe das Danthron unter lebhaftem Mischen und Homogenisieren dazu und setze das Mischen und Homogenisieren fort, bis eine einheitliche Lösung/Dispersion erhalten wird. Man fülle die geschmolzene Dispersion in Hartgelatinekapseln der Größe 3 (Volumen 0.3 ml). indem man eine Kapselfüllmaschine verwendet, die für die Flüssigfüllung von Kapseln ausgerüstet ist, z.B. eine 1500L- Maschine von Bosch.
- Die Dichte des Inhalts der Kapselschale. hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung. beträgt annähernd 0.84 g/ml. Daher kann durch Herstellung von Kapseln gemäß der Erfindung die normale Dosis des Co- Danthramers durch Verabreichen von einer oder zwei Kapseln der Größe 3 erreicht werden, da das Volumen der Zubereitung durch Erreichen einer hohen Dichte minimiert worden ist.
- Es ist ferner überraschend, daß die gemäß der Erfindung und ohne irgendwelche Arzneimittelträger zur Unterstützung der Herstellung oder des Zerfalls hergestellten Kapseln ausgezeichnete Einheitlichkeit des Danthrongehal ts und zufriedenstellende Aufl ösungsgeschwi ndi gkei t des Danthrons aufweisen, wie nachstehend gezeigt wird: Zeit während des Ablaufs der Einkapselung Danthrongehalt (mg/Kapsel) Variationskoeffizient (%) Beginn Mitte Ende Zeit (Minuten) aufgelöstes Danthron (%) BEISPIEL 2 Starke Co-Danthramer-Kapsel 37,5 mg/500 mg mg/Kapsel Danthron B.P. Poloxamer 188 U.S.N.F. insgesamt 537,5
- Man schmelze das Poloxamer 188 in einem Mischkessel mit einer ummantelten Edelstahlhülle und halte die Temperatur bei 60 bis 80ºC. Man gebe das Danthron unter lebhaftem Mischen und Homogenisieren dazu und setze 10 das Mischen und Homogenisieren fort. bis eine einheitliche Lösung/Dispersion erhalten wird. Man fülle die geschmolzene Dispersion in Hartgelatinekapseln der Größe 0 (Volumen 0,68 ml). indem man eine Kapselfüllmaschine verwendet, die für die Flüssigfüllung von Kapseln ausgerüstet ist, z.B. eine 1500L-Maschine von Bosch.
- Die Dichte des Inhalts der Kapselschale. hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung. beträgt annähernd 0.98 g/ml. Daher kann durch Herstellung von Kapseln gemäß der Erfindung die normale Dosis des starken Co-Danthramers durch Verabreichen von einer oder zwei Kapseln der Größe 0 erreicht werden, da das Volumen der Zubereitung durch Erreichen einer hohen Dichte minimiert worden ist.
- Es ist ferner überraschend. daß die gemäß der Erfindung und ohne irgendwelche Arzneimittelträger zur Unterstützung der Herstellung oder des Zerfalls hergestellten Kapseln eine ausgezeichnete Einheitlichkeit des Danthrongehalts und eine zufriedenstellende Auflösungsgeschwindigkeit des Danthrons aufweisen, wie nachstehend gezeigt wird: Zeit während des Ablaufs der Einkapselung Danthrongehalt (mg/Kapsel) Variationskoeffizient (%) Beginn Mitte Ende Zeit (Minuten) gelöstes Danthron (%) VERGLEICHSBEISPIEL 3 Co-Danthramer-Kapsel 25 mg/200 mg mg/Kapsel Danthron B.P. Poloxamer 188 U.S.N.F. insgesamt
- Man vermische pulverisiertes Poloxamer 188 und das Danthron in einem Mischer. bis ein einheitliches Gemisch erhalten wird. Man fülle das Pulver in eine Hartgelatinekapsel der Größe 1 (Volumen 0,5 ml). Die Dichte des Inhalts der Kapselschale. hergestellt entsprechend dem Vergleichsbeispiel. beträgt annähernd 0,45 g/ml. Daher kann bei der Herstellung von Kapseln mit herkömmlicher Pulverfüllung die normale Dosis von Co-Danthramer nur durch Verabreichen einer oder zwei Kapseln der Größe 1 erreicht werden, auch in Abwesenheit von Arzneimittelträgern. die erforderlich wären, um zu ermöglichen. daß das Pulvergemisch auf einer Kapselfüllmaschine mit hoher Geschwindigkeit eingefüllt wird. VERGLEICHSBEISPIEL 4 Starke Co-Danthramer-Kapsel 37.5 mg/500 mg mg/Kapsel Danthron B.P. Poloxamer 188 U.S.N.F. 500 insgesamt 537.5
- Man vermische pulverisiertes Poloxamer 188 und das Danthron in einem Mischer, bis ein einheitliches Gemisch erhalten wird. Man fülle das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe 000 (Volumen 1.37 ml). Die Dichte des Inhalts der Kapselschale, hergestellt entsprechend dem Vergleichsbeispiel. beträgt annähernd 0.45 g/ml. Daher kann bei der Herstellung von Kapseln mit herkömmlicher Pulverfüllung die normale Dosis des starken Co-Danthramers nur durch Verabreichen von einer oder zwei Kapseln der Größe 000 erreicht werden, auch in Abwesenheit von Arzneimittelträgern. die erforderlich wären, um zu ermöglichen. daß das Pulvergemisch auf einer Kapselfüllmaschine mit hoher Geschwindigkeit eingefüllt wird. Kapseln der Größe 000 werden im allgemeinen als zu groß für die Verabreichung beim Menschen betrachtet, während sie für veterinäre Anwendungen bei großen Tieren benutzt werden und die Verwendung von Kapseln der kleineren Größe 0 die Verabreichung von zwei oder vier Kapseln erfordern würde, um die normale Dosis des starken Co-Danthramers zu erreichen.
- Somit wurde gefunden. daß die herkömmlichen Methoden der Zubereitung eines stimulierenden Laxans, Danthron, und eines Stuhlerweichers, Poloxamer 188, eine unzulässig große Dosierungsform lieferten, auch vor der Zugabe der Arzneimittelträger, die notwendig sind. um eine kommerzielle Herstellung zu gestatten,.
- Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Kapseln gestattet daher die Herstellung einer laxierenden Zusammensetzung in einheitlich dosierter Form ohne die Zugabe irgendwelcher Arzneimittelträger oder eines anderen Hilfsstoffes und sie minimiert weiterhin das Volumen der wirksamen Bestandteile, um das Erreichen einer unerwartet hohen Dosis bei einer Zubereitung kleiner stofflicher Größe zu ermöglichen.
Claims (4)
1. Methode zur Herstellung einer laxierenden Zusammensetzung in
einheitlich dosierter Form, umfassend eine Kapsel, die einen normalerweise
festen Stuhlerweicher und ein stimulierendes Laxans enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß sie diese Schritte umfaßt:
(i) Schmelzen des normalerweise festen Stuhlerweichers;
(ii) Dispergieren und/oder Auflösen der stimulierenden laxierenden
Verbindung in dem geschmolzenen Stuhlerweicher und Mischen, um
ein einheitliches Gemisch zu erhalten;
(iii) Einfüllen der geschmolzenen Dispersion in Kapselschalen aus
Hartgelatine; und
(iv) Abkühlenlassen der Kapseln und Erstarrenlassen der Schmelze
oder Dispersion.
2. Methode nach Anspruch 1, in der der Stuhlerweicher einen Schmelzpunkt
von 30 bis 90ºC, vorzugsweise 40 bis 80ºC, hat, wenn nach der Zugabe des
stimulierenden Laxans und/oder eines anderen geringfügigen Zusatzes, der
den Schmelzpunkt oder den Wiedererstarrungspunkt erniedrigen kann. gemessen
wird; und das stimulierende Laxans Danthron, Bisacodyl, Casanthranol,
Cascara, ein Sennosid oder Natriumpicosulfat ist.
3. Methode nach Anspruch 2, in dem der Stuhlweichmacher ein Poloxamer
und das stimulierende Laxans Danthron ist.
4. Methode nach Anspruch 3, bei dem das Gewichtsverhältnis des
Poloxamers zum Danthron zwischen 2:1 und 20:1. vorzugsweise zwischen 4:1
und 15:1 und am meisten bevorzugt zwischen 8:1 und 13.3:1 liegt.
Applications Claiming Priority (1)
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