NL194389C - Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194389C NL194389C NL8501578A NL8501578A NL194389C NL 194389 C NL194389 C NL 194389C NL 8501578 A NL8501578 A NL 8501578A NL 8501578 A NL8501578 A NL 8501578A NL 194389 C NL194389 C NL 194389C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- active agent
- isradipine
- carrier
- solid
- solid dispersion
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 194389
Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel de! een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager, waarbij men het actieve middel in de gesmolten drager oplost of men het actieve middel en de drager in een oplosmiddel oplost, en men de verkregen oplossing afkoelt
Een dergelijke werkwijze is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.151.273. Volgens dit 10 octrooischrift wordt bij een farmaceutische samenstelling met een slecht of niet in water oplosbare verbinding een versnelde absorptie van dat actieve middei in waterige spijsverteringsstappen van levende wezens verkregen, wanneer dat actieve middel in de toedieningsvorm aanwezig is als een vaste oplossing in een drager, bij voorkeur een polyethyleenglycol (PEG) met een gewichtsgemiddeld molecuulgewicht van 4000-6000, die vast is bij kamertemperatuur. Die vaste oplossing wordt verkregen door de actieve 15 verbinding op te lossen in de gesmolten drager of door de actieve verbinding en de drager op te lossen in een gemeenschappelijk oplosmiddel en de oplossing snel af te koelen tot een vaste oplossing. Vermeld wordt dat aldus een versnelde, volledige en langdurige afgifte van het actieve middel kan worden verkregen ten opzichte van de afgifte van een vorm van een fijnverdeelde (gemicroniseerde) actieve verbinding gesuspendeerd in dezelfde drager.
20 Voor bepaalde farmacologisch actieve verbindingen is het wenselijk te beschikken over een preparaat met een aanzienlijk langere duur van de afgifte van de actieve verbinding.
Gevonden is nu dat als een vaste dispersie van de actieve verbinding 4-(2,1,3-benzoxadiozool-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-isopropylester (isradipine) in een in water oplosbare matrix wordt bereid, waarbij de actieve verbinding in de matrix, wordt opgenomen in een 25 concentratie van meer dan 5 gew.% van de matrix de oplossnelheid onverwachts niet toeneemt. In plaats daarvan wordt een afmeting van de oplossnelheid verkregen zonder verlies van biologische beschikbaarheid.
Aldus voorziet de uitvinding in een werkwijze als in de aanhef omschreven met het kenmerk dat het actieve middel 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-30 pyridinecarbonzuur-isopropylester (isradipine) is en het actieve middel aanwezig is in een concentratie van meer dan 5 gew.% van de matrix.
Opgemerkt wordt dat het actieve middel isradipine op zichzelf bekend is uit de Britse octrooiaanvrage 2.037.766 die een groep farmacologisch waardevolle verbindingen met een in het bijzonder krachtige, lang aanhoudende coronaire activiteit en een krachtige calciumantagonistische activiteit beschrijft en isradipine 35 als een voorkeursverbinding noemt. Deze literatuurplaats beschrijft verder een farmaceutisch preparaat voor eenmaaldaagse toediening van isradipine.
De farmaceutische preparaten, die de voorkeur verdienen, bevatten een vaste dispersie van farmacologisch actieve middelen in een poly(C2_g)alkyieenglycol, bijvoorbeeld in een polyethyleenglycol. De polyethyleenglycol heeft bij voorkeur een molecuulgewicht van 4000-20.000, in het bijzonder van 4000-40 8000, bijvoorbeeld 6000.
De vaste dispersies kunnen worden verkregen door isradipine in een concentratie boven 5 gew.% in het vloeibaar gemaakte dispergeermiddel op te lossen en het verkregen mengsel te laten verstarren.
Het vloeibaar maken van het dispergeermiddel kan geschieden door smelten of door toevoegen van een vloeibaar organisch oplosmiddel.
45 Nadat de vaste dispersie verkregen is, kan zij tot een gebruikelijke deeltjesgrootte worden verkleind, waardoor een voor verdere verwerking geschikt granulaat wordt verkregen.
Tenminste 5 gew.% van de isradipinedeeltjes, die in de vaste dispersie aanwezig zijn, zijn zo klein, dat het onmogelijk is ze met gewone optische metingen te zien, aangezien zij, wanneer ze voor meetdoeleinden in een watermedium worden gesuspendeerd, een voortdurende Brownse beweging schijnen te hebben.
50 Zodoende wordt aangenomen, dat de deeltjes in het algemeen een middellijn van 5 micrometer of minder hebben.
Laserstraalverstrooiingsproeven in suspensie in water, gaven een deeltjesgrootte van zelfs minder dan 0,5 micrometer.
Vergelijking van de Guinier de Wolff-spectra van de vaste dispersie en van een overeenkomstig 55 mechanisch mengsel vertoonde geen verschil van betekenis.
De spectra laten verder zien, dat zowel isradipine als polyalkyleenglycol in de dispersie in een kristaflijne vorm verkeren.
194389 2
De concentratie van het isradipine in de matrix kan variëren van <5-80, vooral van 20-50 en in het bijzonder van 20-40 gew.% en draagt bij tot het effect van de aanhoudende afgifte van de uitvinding.
Hogere concentratie kan een grotere afneming van de oplossnelheid veroorzaken.
De juiste dosis isradipine bedraagt tot 30 en bij voorkeur 10-25 mg per dag. Voor een redelijk toedien-5 bare dispersiehoeveelheid zijn een concentratie van 10-80 gew.% actief middel In de matrix bij een gemiddelde van 50 gew.%, bijvoorbeeld 20 gew.% geïndiceerd.
Indien de chemische stabiliteit van het isradipine niet groot is, moet men de temperatuur van het gesmolten polyalkyleenglycol, overeenkomstig laag houden. Indien men meer isradipine aan de polyalky-leenglycol toevoegt, kan dit bij de maximum toelaatbare temperatuur worden opgelost; de overmaat wordt 10 niet opgelost, maar wordt als suspensie opgenomen.
De onopgeloste fractiedeeltjes hebben bij voorkeur een deeltjesgrootte van ten hoogste 100 micrometer.
Na afkoelen van de suspensie kunnen deze deeltjes met een soortgelijke afmeting in de dispersie worden aangetroffen naast de fractie van isradipine, die werd opgelost en na afkoeling weer kan worden aangetroffen in de vorm van kristallen met een middellijn van ten hoogste 5 micrometer.
15 Bij het boven kort besproken granuleerproces wordt de vaste dispersie bij voorkeur verkleind tot een deeltjesgrootte van 50-2000 micrometer, vooral van 90-1000 micrometer, in het bijzonder van 125-500 micrometer.
De deeltjesgrootte van het granulaat draagt bij tot het geregelde afgifte-effect van de uitvinding (grotere deeltjes veroorzaken een grotere afneming van de oplossnelheid.
20 Samenvattend kan men de gevolgtrekking maken, dat men de afgifte van het farmacologisch actieve isradipine kan regelen door verandering van de concentratie van het isradipine in de vaste dispersie, alsmede door verandering van de deeltjesgrootte van het vaste dispersiegranulaat.
Verrassenderwijs werd vastgesteld dat, als de dispersiegranulaatdeeltjes, bijvoorbeeld die van voorbeeld I, in water worden gebracht, de matrix snel en kwantitatief wordt opgelost. De deeltjes van het 25 isradipine, die in de dispersie bijvoorbeeld een afmeting tot 5 micrometer hebben, vormen coherente secundaire structuren, waarbij hun dichtheid en middellijn wisselt met de concentratie van het actieve middel in de matrix en de middellijn van de granulaatdeeltjes.
Deze secundaire structuur kan een middellijn hebben, die vergelijkbaar is met die van het dispersiegranulaat. Hij vertoont in water een vertraagde oplossnelheid. Hij kan door intensieve ultrasoonbehandeling 30 gedeeltelijk worden hersteld tot de oorspronkelijke deeltjes tot 5 micrometer.
Deeltjes van isradipine, die in het dispersiegranulaat bijvoorbeeld een middellijn tot 100 micrometer kunnen hebben, zijn in de secundaire structuur, die is ontstaan uit de deeltjes tot 5 micrometer, in onveranderde toestand omsloten.
De middellijn en het oppervlak van de secundaire structuurdeeltjes van het isradipine zijn onderzocht Zij 35 vertonen onregelmatige, breukachtige kanalen en hebben een uitwendig en een inwendig oppervlak.
Zowel de afmeting als de structuur van het uitwendige oppervlak beïnvloeden de oplossnelheid in een bijvoorbeeld waterig oplosmiddelmedium. Het inwendige oppervlak vertoont nauwe poriën tot 1 micrometer die nauwelijks bijdragen tot de afgifte van actief middel, aangezien, indien zij nog oplosmiddelmedium bevatten, de beweeglijkheid ervan sterk wordt verminderd.
40 De afmeting van de secundaire structuur komt overeen met de afmeting van de deeltjes van het vaste dispersiegranulaat, waarvan zij afkomstig zijn.
Na verwijdering van het oplosmiddelmedium, bijvoorbeeld tot drogen, kan men het specifieke oppervlak en het poriënvolume meten.
De secundaire structuur heeft een middellijn vein bij voorkeur 50-2000, liever 90-1000, liefst 125-500 45 micron met een poreuze structuur, met een specifiek oppervlak van 1-15 m2/g, bij voorkeur van 2-12 nr^/g, gemeten volgens de BET-methode en met een poriëvolume van 25-95%, gemeten door kwikporosimetrie.
De vaste dispersiedeeltjes en de secundaire structuurdeeltjes kunnen voor de bereiding van farmaceutische preparaten worden gebruikt
Farmaceutische preparaten, die het vaste dispersiegranulaat bevatten, kunnen worden beschouwd als 50 galenische voorlopervormen van overeenkomstige preparaten, die de secundaire structuurdeeltjes bevatten, aangezien hun gedrag in het lichaam vergelijkbaar is met die van pro-geneesmiddelen.
Voor de bereiding van de farmaceutische orale toedieningsvormen, die de vaste dispersies bevatten, kan men het granulaat van de vaste dispersie op gebruikelijke wijze vermengen met geschikte farmaceutische excipiênten, bijvoorbeeld een vulmiddel als lactose, een glijmiddel, bijvoorbeeld siliciumdioxide en een 55 smeermiddel, bijvoorbeeld magnesiumtearaat (zie bijvoorbeeld voorbeeld III) en eventueel een disintegreer-middel, zoals verknoopt polyvinylpyrrolidon, bijvoorbeeld crospovidon, of natriumcarboxymethylcellulose (zie bijvoorbeeld voorbeeld III) en verwerken tot de gebruikelijke vaste orale toedieningsvormen, zoals tabletten 3 194389 of capsuies.
Ter vervaardiging van tabletten kan men het vaste dispersiegranulaat bij voorkeur vermengen met bijvoorbeeld lactose, siliciumdioxide en magnesiumstearaat (zie voorbeeld III).
De poreuze secundaire structuurdeeltjes van het middel worden bij voorkeur gebruikt in capsules, 5 aangezien zij minder bestand zijn tegen de druk bij het tabletvormen.
Ter vervaardiging van capsules kan men het vaste dispersiegranulaat van de secundaire structuurdeeltjes van het middel op gebruikelijke wijze vermengen met bij voorkeur een placebogranulaat uit geschikte excipiënten als lactose, zetmeel en polyvinylpyrrolidon en met een mengsel van crospovidon, siliciumdioxide en magnesiumstearaat. Men kan het desintegreermiddel voor het suspenderen van de 10 capsule-inhoud gebruiken.
in het algemeen vertonen farmaceutische toedieningsvormen, vooral capsules en En mindere mate ook tabletten, tijdens de doorgang door de maag een geneesmiddeluitbarsting, die in grote mate kan worden voorkomen door aanbrenging van een enterische bekleding. Geschikte enterische bekledingen zijn hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (zie voorbeeld VI). Indien het actieve middel in het bovengedeelte van 15 de armen wordt geresorbeerd - dihydropyridinen zijn dergelijke middelen - is een dergelijke bekleding zeer gunstig en stoort het resorptieproces niet.
Tabletten, die de componenten in gecomprimeerde toestand bevatten, kunnen deze bekleding in mindere mate nodig hebben, maar dan moet men het desintegreermiddel weglaten.
Er werd vastgesteld, dat capsules of tabletten zonder een enterische bekleding kunnen worden 20 vervaardigd, indien men een hydrofoob excipiënt, zoals een vetzuurglycerylester, toevoegt aan de vaste dispersie (zie voorbeelden II en III en vergelijkende proef). Deze hydrofobe ester vermindert de geneesmiddeluitbarsting in de maag en kan het resorptieproces in de darmen niet belangrijk verstoren. Dergelijke preparaten kunnen worden bereid door het farmacologisch actieve middel in de vloeibare matrix op te lossen en het verkregen mengsel zoveel mogelijk te emulgeren met de hydrofobe stof, bijvoorbeeld de 25 vetzuurglycerylester, waarna men het verkregen mengsel door koeling kan laten verstarren.
Vetzuurglycerylester, die de voorkeur verdienen, zijn fysiologisch aanvaardbare esters, zoals (C10_ 2o)vetzuren, bijvoorbeeld palmitinezuur en/of stearinezuurglycerylesters. Deze esters kunnen bijvoorbeeld mono-, di- en/of triestere van glycerol zijn.
De hoeveelheid vet bedraagt bij voorkeur tot 60% van het totale gewicht van de vaste dispersie, 30 bijvoorbeeld 5-60%, in het bijzonder 15-25%, bijvoorbeeld 20%.
De preparaten met aanhoudende afgifte van de uitvinding kunnen worden gebruikt voor het toedienen van zeer vèrschillende, in water nagenoeg onoplosbare klassen van actieve middelen. Z6 kunnen voor hun bekende mutaties worden gebruikt.
De toe te dienen hoeveelheden actieve middelen kunnen van verschillende factoren afhangen, bijvoor-35 beeld de te behandelen aandoeningen, de gewenste behandelingsduur en de afgiftesnelheid van de actieve middelen.
De van elk actief middel vereiste hoeveelheid en de afgiftesnelheid kunnen onder gebruikmaking van in vivo methoden worden bepaald, bijvoorbeeld door meting van de concentratie van actief middel in het bioedsemm.
40 Men kan de farmaceutische preparaten van isradipine gebruiken voor bijvoorbeeld dezelfde indicaties als beschreven in het Europese octrooischrift 150 en het Britse octrooischrift 2.037.766.
Voor antihypertonisch gebruik gebruikt men bijvoorbeeld tot 50, vooral tot 25, in het bijzonder 10-20 mg israpidine per dag.
De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch preparaat voor plasmaspiegels van 1-2,5 mg 45 israpidine per ml gedurende ten minste 22 uur, ingeval het een dosis van 10 mg actief middel bevat. Basis voor deze waarnemingen zijn de plasmaspiegelkrommen 23 en 26 in figuren 1 en 2.
De plasmaspiegels van isradipine werden voor krommen 23-26 in figuren 1 en 2 chromatografisch bepaald. Een plasmamonster van 2 ml, met NaOH ingesteld op pH 13, werd met tolueen geëxtraheerd. De tolueen werd verdampt en het residu in 25 microliter tolueen opgelost. 2 Microliter van de gevormde 50 oplossing werd bij een temperatuur van 300°C gescheiden in een OV17 capillair kolom (inwendige middellijn 0,3 mm en een lengte van 25 m) onder gebruikmaking van helium als dragergas (druk bij de inlaat 0,7 atmosfeer overdruk).
De analyse werd bij een temperatuur van 300°C uitgevoerd onder gebruikmaking van een elektronenin-vangstdetector en met een argon/methaan (volumeverhouding 90:10) gasmengsel (snelheid 30 ml/mlnuut) 55 als toegevoegd gas. De retentietijd B was 11,5 minuten.
De concentratie van de verbinding B werd uitgevoerd. De waamemingsgrens is 50 picogram actief middel per ml plasma.
194389 4
Voorbeeld /: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur isopropylester (isradiplne)
Bereiding van de vaste dispersie en van het dispersiegranulaat: 6 gew.deten polyethyleenglycol 6000 worden vermengd met 2 gew.delen mengsel uit de handel, dat 5 mono-, di- en triesters van palmitinezuur en stearinezuur en glycerol bevat (Precirol*) en met 2 gew.delen verbinding B, daarna bij een temperatuur van 75-85°C gesmolten en zoveel mogelijk opgelost onder intensief roeren bij een constante temperatuur van 70°C. Het mengsel wordt daarna snel tot kamertemperatuur afgekoeld door het uit te gieten op een vooraf gekoelde metaalplaat en 3 uur op 4°C gehouden. Het verstart als een laag van ongeveer 4 mm dikte.
10 De verstarde laag wordt verkleind tot grove deeltjes, die door een hamermolen worden geleid (type Fitzpatrick, USA) onder verkrijging van een granulaat, dat geschikt is voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.
De karakteristieke korrelgrootte van de RRS-B-verdeling = X' = ca. 320 micrometer, n = ca. 3 (reciprocamaat voor het verdelingstraject) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, 15 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, blz. 110).
* Handelsmerk van Gattefosse
Voorbeeld II
20 Tablet
Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradiplne - polyethyleenglycol 6000 - 50,0 vetzuurglycerylester mengsel/granulaat (bereid 25 volgens voorbeeld I) 2. Lactose, watervrij 68,8 3. Magnesiumstearaat 1,2 120,0 30
Componenten 1 en 2 worden kort vermengd (5 minuten). Het mengsel wordt gezeefd (zeefmaat 800 micrometer), opnieuw gezeefd (10 minuten), gemengd met component 3 (5 minuten) en op gebruikelijke wijze tot tabletten verwerkt op een roterende tabletteermachine.
De tabletten hebben een middellijn van 7 mm en vertonen een compressiesterkte van 46 Newton.
35
Voorbeeld III Tablet jq Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradipine - polyethyleenglycol 6000 - vetzuurgly- 50,00 cerylester mengsel/granulaat (volgens voorbeeld I) 2. Lactose, watervrij 61,42 3. Siliciumdioxide 0,23 45 4. Natriumcarboxymethylcellulose 2,20 . 5. Magnesiumstearaat 1,15 t15,00 50 Componenten 1,2 en 4 worden kort gemengd (5 minuten), het mengsel gezeefd (maaswijdte: 800 micrometer) en weer gemengd (10 minuten).
Componenten 3 en 5 worden samen vermengd met een deel van het mengsel van 1,2 en 4, gezeefd (600 micrometer) en vermengd met de rest van het mengsel van 1,2 en 4 (5 minuten).
Vergelijkende proef nr. 1 55 Een gewone onbeklede harde gelatinecapsule, die een mengsel bevat van componenten 1-6 5 194389 hoeveelheden in mg 1. Isradipine 10,0 2. Lactose (vulmiddel) 167,0 5 3. Natriumlaurylsulfaat (solubiliseermiddel) 5,5 4. Siliciumdioxide (glijmiddel) 1,5 5. Maïszetmeel (desintegreermiddel) 128,0 6. Polyethyleenglycol 6000 (solubiliseermiddel) 8,0 10 320.0 werd vergeleken met het vertraagde tablet van voorbeeld II.
Bij 8 nuchtere gezonde mannelijke vrijwilligers van 19-40 jaar vertoonde het vertraagde tablet van voorbeeld II nagenoeg constante plasmaspiegels aan geneesmiddel tussen 2,3 en 1 nanogram/ml en 15 gemiddeld tussen 1,5 en 1 nanogram/ml gedurende 2-24 uur na toediening (zie gemiddelde kromme 23 in figuur 1). De niet vertraagde gewone capsule vertoonde bij dezelfde vrijwilligers het gebruikelijke beeld van gemiddelde kromme 24 en een geneesmiddelafgifte binnen 6 uur.
De gebieden onder beide krommen 23 en 24 zijn nagenoeg dezelfde. Door vergelijking van de AUC2®, van krommen 23 en 24 kon een relatieve biobeschikbaarheid van zelfs 96,2% voor het vertraagde tablet 20 van voorbeeld II worden vastgesteld.
Het vertraagde tablet van voorbeeld II gaf, vergeleken met de gewone onbeklede, harde gelatinecapsule een nauwelijks waarneembare geneesmiddeluitbarsting.
Terwijl men per dag, verdeeld over regelmatige tijdsperioden, 2-3 gewone capsules moest toedienen, maakt het vertraagde tablet een eenmaal daagse toediening mogelijk.
25
Voorbeeld IV
Bereiding van de vaste dispersie van het dispersiegranulaat 10 gew.delen isradipine worden bij een temperatuur van 125°C in vloeibaar gemaakte polyethyleenglycol 6000 opgelost 30 Het mengsel wordt snel tot kamertemperatuur afgekoeld door het op een voorgekoelde metaalplaat te gieten en een nacht te bewaren.
De verstarde laag wordt verkleind tot grove deeltjes en door een hamermolen (type Fitzpatrick, USA) geleid ter verkrijging van een granulaat, dat men kan gebruiken voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.
35
Voorbeeld V Tablet j Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradipine - Polyethyleenglycol 6000 - granulaat 50,00 (20%, bereid volgens voorbeeld IV) 2. Lactose, watervrij 63,85 3. Magneslumstearaat 1,15 45 - 115.00
Het tablet wordt vervaardigd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II (de zeef had een maaswijdte van 1250 micrometer).
50 Tabletten: middellijn 7 mm compressiesterkte: 40 Newton.
Voorbeeld VI
Het tablet van voorbeeld V wordt op gebruikelijke wijze in een Wuster-kolom bekleed met een mengsel van 55 hoeveelheden In mag hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 13,8
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbare polyalkyleenglycol als drager, waarbij men het actieve middel in de gesmolten drager oplost of men het actieve middel en de drager in een oplosmiddel oplost, en men de verkregen oplossing afkoelt, met het kenmerk, dat het actieve middel 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-40 isopropylester (isradipine) is en het actieve middel aanwezig is in een concentratie van meer dan 5 gew.% van de matrix.
1. Isradipine 5,0
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de polyalkyleenglycol een polyethyleenglycol is.
2. Lactose 172,0
3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarbij de polyethyleenglycol een molecuulgewicht van 100 tot 20.000 heeft.
3. Natriumlaurylsulfaat 5,5
4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de dispersie In granulaatvorm verkeert
4. Siliciumdioxlde 1,5
5. Maïszetmeel 128,0
6. Polyethyleenglycol 6000 (solubiliseermiddel) 8,0 20 320,0 werden vergeleken met het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld VI. De proef werd uitgevoerd als beschreven in vergelijkende proef nr. 1, met het verschil, dat het aantal vrijwilligers tot 11 werd verhoogd. De gewpne, niet vertraagde capsules vertoonden allebei het gebruikelijke beeld van de gemiddelde 25 kromme 25 in figuur 2 en het geneesmiddel werd binnen 10 uur afgegeven. Het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld VI gaf een gemiddelde plasmaspiegel tussen 2,5 en 0,8 nanogram/ml van isradipine (gemiddelde kromme 26) gedurende 3-28 uur na toediening en had een onverminderde relatieve bio-beschikbaarheid vergeleken' bij de gewone capsule. Het neterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld VI maakt een eenmaal daagse toediening 30 mogelijk, terwijl de gewone capsule twee tot driemaal daags moet worden ingenomen.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij de granulaatdeeltjes een middellijn tot 2000 pm hebben. Hierbij 7 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3422083 | 1984-06-14 | ||
| DE3422083 | 1984-06-14 | ||
| DE3442566 | 1984-11-22 | ||
| DE3442566 | 1984-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501578A NL8501578A (nl) | 1986-01-02 |
| NL194389B NL194389B (nl) | 2001-11-01 |
| NL194389C true NL194389C (nl) | 2002-03-04 |
Family
ID=25822108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501578A NL194389C (nl) | 1984-06-14 | 1985-05-31 | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT391806B (nl) |
| AU (2) | AU587190B2 (nl) |
| BE (1) | BE902626A (nl) |
| CA (1) | CA1264441A (nl) |
| CY (1) | CY1635A (nl) |
| DE (1) | DE3520184C2 (nl) |
| DK (1) | DK167649B1 (nl) |
| ES (1) | ES8702141A1 (nl) |
| FR (1) | FR2565822B1 (nl) |
| GB (3) | GB2160100B (nl) |
| GR (1) | GR851430B (nl) |
| HK (1) | HK25192A (nl) |
| HU (1) | HU198844B (nl) |
| IE (1) | IE58834B1 (nl) |
| IL (1) | IL75490A0 (nl) |
| IT (1) | IT1200080B (nl) |
| LU (1) | LU85946A1 (nl) |
| NL (1) | NL194389C (nl) |
| NZ (1) | NZ212390A (nl) |
| PT (1) | PT80635B (nl) |
| SE (1) | SE504583C2 (nl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| AU3432689A (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-16 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| GR1000270B (el) * | 1988-09-30 | 1992-05-12 | Alza Corp | Μορφη δοσολογιας για θεραπεια καρδιαγγειακων ασθενειων. |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| MX9300110A (es) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion. |
| DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| WO1998001117A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| DE19710009A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6787157B1 (en) | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
| WO2000076480A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| AU769807B2 (en) * | 1999-08-04 | 2004-02-05 | Astellas Pharma Inc. | Stable medicinal compositions for oral use |
| DE60038536T2 (de) | 1999-09-30 | 2009-06-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe |
| WO2002064121A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel modified released formulation |
| US7135436B2 (en) | 2003-05-05 | 2006-11-14 | J.F. Daley International, Ltd. | Solid algicide, preparation and usage in recirculating water |
| EP1690528A1 (de) | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| CA2670749A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Landec Corporation | Drug delivery |
| US8399007B2 (en) | 2006-12-05 | 2013-03-19 | Landec Corporation | Method for formulating a controlled-release pharmaceutical formulation |
| US8114883B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-02-14 | Landec Corporation | Polymer formulations for delivery of bioactive materials |
| EP2334287A4 (en) | 2008-08-20 | 2013-12-25 | Univ Texas | HOT EXTRUSION OF MODIFIED RELEASE MULTIPARTICLES |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617362A1 (de) * | 1967-11-17 | 1971-03-25 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzoegerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln |
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
| DE2549740A1 (de) * | 1975-11-17 | 1977-05-18 | Sandoz Ag | Neue galenische formen und verfahren zu deren herstellung |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| FI64938C (fi) * | 1977-06-20 | 1984-02-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| SE442265B (sv) * | 1978-12-21 | 1985-12-16 | Sandoz Ag | Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid |
| DE2904310A1 (de) * | 1979-02-05 | 1980-08-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Formlinge mit retardierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| JPS56115726A (en) * | 1980-02-20 | 1981-09-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical containing nifedipine |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4442112A (en) * | 1981-09-02 | 1984-04-10 | Sandoz Ltd. | Dihydropyridine derivatives useful in treating vascular headaches |
| DE3270785D1 (en) * | 1981-10-29 | 1986-05-28 | Bayer Ag | Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines |
| CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
-
1985
- 1985-05-31 NL NL8501578A patent/NL194389C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 HU HU852126A patent/HU198844B/hu unknown
- 1985-06-05 DE DE3520184A patent/DE3520184C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-10 BE BE1/011271A patent/BE902626A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 FR FR858508850A patent/FR2565822B1/fr not_active Expired
- 1985-06-12 GR GR851430A patent/GR851430B/el unknown
- 1985-06-12 IL IL75490A patent/IL75490A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 ES ES544075A patent/ES8702141A1/es not_active Expired
- 1985-06-12 PT PT80635A patent/PT80635B/pt unknown
- 1985-06-12 AT AT0174885A patent/AT391806B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 IE IE146085A patent/IE58834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 NZ NZ212390A patent/NZ212390A/en unknown
- 1985-06-12 AU AU43486/85A patent/AU587190B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 DK DK264785A patent/DK167649B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 CA CA000483768A patent/CA1264441A/en not_active Expired
- 1985-06-12 GB GB8514855A patent/GB2160100B/en not_active Expired
- 1985-06-13 SE SE8502950A patent/SE504583C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 IT IT8548210A patent/IT1200080B/it active
- 1985-06-13 LU LU85946A patent/LU85946A1/fr unknown
-
1987
- 1987-11-19 GB GB8727055A patent/GB2196851B/en not_active Expired
- 1987-11-19 GB GB8727056A patent/GB2196852B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-09 AU AU44543/89A patent/AU4454389A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-04-02 HK HK251/92A patent/HK25192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 CY CY1635A patent/CY1635A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194389C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. | |
| US4803081A (en) | New pharmaceutical preparations with extended release | |
| EP1474144B1 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor | |
| US7235260B2 (en) | Pharmaceutical compositions of a sparingly soluble glycogen phosphorylase inhibitor | |
| MXPA06001506A (es) | Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa. | |
| JP2006528985A (ja) | １つ以上の界面改変剤でコーティングされた、抗癲癇剤または免疫抑制剤を含有する固体粒子 | |
| US20060193910A1 (en) | Tablets with improved drug substance dispersibility | |
| JP2006213713A (ja) | コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の剤形 | |
| WO2007007182A2 (en) | Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent | |
| WO2015019256A1 (en) | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof | |
| JP2008524291A (ja) | 固体医薬組成物 | |
| KR890001501B1 (ko) | 조절된 서방성을 지닌 활성제의 고형분산액 제조방벙 | |
| JP2935117B2 (ja) | ナノスフェア製剤 | |
| CH670201A5 (en) | Solid dispersions of water-insol. drugs - comprising coherent crystals of drug in water-soluble matrix | |
| NZ233954A (en) | Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester | |
| JPS6110507A (ja) | 新規遅効性製剤 | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole | |
| AU2003201713A1 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050531 |