JP2935117B2 - ナノスフェア製剤 - Google Patents
ナノスフェア製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はナノスフェア製剤に関する。さらに詳しく
は，ジヒドロピリジン類の医薬品をサラシミツロウに担
持させた生物学的利用率の高いナノスフェア製剤に関す
るものである。
は，ジヒドロピリジン類の医薬品をサラシミツロウに担
持させた生物学的利用率の高いナノスフェア製剤に関す
るものである。
（従来技術） 従来，ニカルジピン塩酸塩〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルメチル2,6−ジメチル−４−メ
タニトロフェニル−1,4−ジハドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート・ハイドロクロライド〕などのジヒドロ
ピリジン類はヒトに経口投与するとき，肝臓における初
回通過効果により速やかに代謝を受けて薬効を失うこと
が知られている。
−メチルアミノ）エチルメチル2,6−ジメチル−４−メ
タニトロフェニル−1,4−ジハドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート・ハイドロクロライド〕などのジヒドロ
ピリジン類はヒトに経口投与するとき，肝臓における初
回通過効果により速やかに代謝を受けて薬効を失うこと
が知られている。
〔D.J.M.GrahamなどBr.J.Clin.Pharmac.,第20巻,23S〜2
8S（1985）〕 このような弊害を回避するため，薬物をリポソームに
担持させることにより，生物学的利用率を高めることが
種々試みられている。しかしながら，必ずしも満足すべ
き成果が得られていないのが実情である。
8S（1985）〕 このような弊害を回避するため，薬物をリポソームに
担持させることにより，生物学的利用率を高めることが
種々試みられている。しかしながら，必ずしも満足すべ
き成果が得られていないのが実情である。
（発明の構成） 本発明者らは，このようなジヒドロピリジン類製剤の
生物学的利用率を高めることを目的として鋭意研究を重
ねた結果，従来の製剤と比較してより高い薬物血中濃度
を示すナノスフェア製剤を得ることに成功し本発明を完
成させるに至った。
生物学的利用率を高めることを目的として鋭意研究を重
ねた結果，従来の製剤と比較してより高い薬物血中濃度
を示すナノスフェア製剤を得ることに成功し本発明を完
成させるに至った。
すなわち，本発明はジヒドロピリジン類をサラシミツ
ロウに担持させたナノスフェア製剤に関するものであ
る。さらに本発明はジヒドロピリジン類を溶解剤を含む
水溶液中，界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持さ
せた後，透析を行なうことを特徴とするナノスフェア製
剤の製造法に関するものである。
ロウに担持させたナノスフェア製剤に関するものであ
る。さらに本発明はジヒドロピリジン類を溶解剤を含む
水溶液中，界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持さ
せた後，透析を行なうことを特徴とするナノスフェア製
剤の製造法に関するものである。
本発明のナノスフェア製剤は，ジヒドロピリジン類を
ほぼ球形の形状で担持した微小粒子から構成され，該微
小粒子の粒径はナノメーター（nm）単位で表示するのが
適当な大きさであり，具体的には平均粒径が50〜500nm
程度のものである。
ほぼ球形の形状で担持した微小粒子から構成され，該微
小粒子の粒径はナノメーター（nm）単位で表示するのが
適当な大きさであり，具体的には平均粒径が50〜500nm
程度のものである。
上記ジヒドロピリジン類としては，ジヒドロピリジン
骨格を有する循環器溶剤，殊に「β−ブロッカー」と称
される薬物群であり，具体的にはニフェジピン，ニカル
ジピン，ニモジピン，ニトレンジピンなどが挙げられ
る。これらの薬物は，いずれも経口投与された後，初回
通過効果により速やかに代謝を受けて薬効を失い生物学
的利用率が低いものであり，本発明のナノスフェア製剤
の薬物成分として採用することは有効である。これらの
ジヒドロピリジン類は所望の薬効発現に十分な量が使用
されるが，一般的な配合量は本発明製剤全体の0.03〜40
重量％である。この範囲内において，薬物の種類や治療
の目的に応じて適宜増減される。
骨格を有する循環器溶剤，殊に「β−ブロッカー」と称
される薬物群であり，具体的にはニフェジピン，ニカル
ジピン，ニモジピン，ニトレンジピンなどが挙げられ
る。これらの薬物は，いずれも経口投与された後，初回
通過効果により速やかに代謝を受けて薬効を失い生物学
的利用率が低いものであり，本発明のナノスフェア製剤
の薬物成分として採用することは有効である。これらの
ジヒドロピリジン類は所望の薬効発現に十分な量が使用
されるが，一般的な配合量は本発明製剤全体の0.03〜40
重量％である。この範囲内において，薬物の種類や治療
の目的に応じて適宜増減される。
上記ジヒドロピリジン類を担持させるためのロウとし
ては，ミツロウ（黄蝋），サラシミツロウ（白蝋），カ
ルナバウロウ，鯨ロウ，合成鯨ロウ，硬ロウおよびモク
ロウなどが挙げられるが，なかでもサラシミツロウ（白
蝋）が好ましい。このサラシミツロウは高級脂肪酸，高
級アルコールのエステル類などを主成分として含むもの
であり，例えば，第11改正日本薬局方・解説書（1986年
版）記載のサラシミツロウが好ましく使用される。該サ
ラシミツロウの使用量としては，一般に本発明製剤全体
の２〜10重量％であり，好ましくは５±３重量％程度が
良い。
ては，ミツロウ（黄蝋），サラシミツロウ（白蝋），カ
ルナバウロウ，鯨ロウ，合成鯨ロウ，硬ロウおよびモク
ロウなどが挙げられるが，なかでもサラシミツロウ（白
蝋）が好ましい。このサラシミツロウは高級脂肪酸，高
級アルコールのエステル類などを主成分として含むもの
であり，例えば，第11改正日本薬局方・解説書（1986年
版）記載のサラシミツロウが好ましく使用される。該サ
ラシミツロウの使用量としては，一般に本発明製剤全体
の２〜10重量％であり，好ましくは５±３重量％程度が
良い。
上記溶解剤としては，溶解剤としての機能を有するの
であれば差し使えないが，グリコール，トリオール，ポ
リオールなどの多価アルコールが代表的である。上記グ
リコールとしてはエチレングリコール，ポリプレングリ
コール，ブチレングリコールなどの炭素数２〜４のアル
キレングリコールなどが，上記トリオールとしては，グ
リセリン，トリメチロールプロパンなどの炭素数３のも
のが，またポリオールとしてはポリエチレングリコー
ル，ソリビトール（ソルビット）などが挙げられる。こ
れらの多価アルコールのなかでプロピレングリコールが
適宜に使用されるが，なかでも含水プロピレングリコー
ル（例えば含水率60％）が好ましい。これらの溶解剤の
使用量は，一般にジヒドロピリジン類１重量部に対して
10〜50重量倍であり，好ましくは25±５重量倍程度が良
い。
であれば差し使えないが，グリコール，トリオール，ポ
リオールなどの多価アルコールが代表的である。上記グ
リコールとしてはエチレングリコール，ポリプレングリ
コール，ブチレングリコールなどの炭素数２〜４のアル
キレングリコールなどが，上記トリオールとしては，グ
リセリン，トリメチロールプロパンなどの炭素数３のも
のが，またポリオールとしてはポリエチレングリコー
ル，ソリビトール（ソルビット）などが挙げられる。こ
れらの多価アルコールのなかでプロピレングリコールが
適宜に使用されるが，なかでも含水プロピレングリコー
ル（例えば含水率60％）が好ましい。これらの溶解剤の
使用量は，一般にジヒドロピリジン類１重量部に対して
10〜50重量倍であり，好ましくは25±５重量倍程度が良
い。
上記界面活性剤としてはイオン系（例：アニオン性，
カチオン性）および非イオン系界面活性剤のいずれも使
用できるが，具体的には非イオン系のものとしてポリソ
ルベート80,ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグ
リセライド，ショ糖脂肪酸エステル，脂肪酸アルコール
のポリオキシエチレン誘導体，脂肪酸のポリオキシエチ
レン誘導体，多価アルコールの脂肪酸エステルのポリオ
キシエチレン誘導体，またイオン系のものとしてラウリ
ル硫酸ナトリウム，レシチン，ジオクチルスルホサクシ
ネートなどが挙げられる。以上の界面活性剤のなでも特
に非イオン系のポリソルベート80がより好ましく使用さ
れる。該界面活性剤の使用量としては，一般に本発明製
剤全体量の0.01〜10重量％であり，好ましくは２±0.5
重量％程度が良い。
カチオン性）および非イオン系界面活性剤のいずれも使
用できるが，具体的には非イオン系のものとしてポリソ
ルベート80,ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグ
リセライド，ショ糖脂肪酸エステル，脂肪酸アルコール
のポリオキシエチレン誘導体，脂肪酸のポリオキシエチ
レン誘導体，多価アルコールの脂肪酸エステルのポリオ
キシエチレン誘導体，またイオン系のものとしてラウリ
ル硫酸ナトリウム，レシチン，ジオクチルスルホサクシ
ネートなどが挙げられる。以上の界面活性剤のなでも特
に非イオン系のポリソルベート80がより好ましく使用さ
れる。該界面活性剤の使用量としては，一般に本発明製
剤全体量の0.01〜10重量％であり，好ましくは２±0.5
重量％程度が良い。
次に本発明製剤の製造について述べる。
まず，ジヒドロピリジン類を溶解剤に溶解させる。溶
解させる条件としては室温でも差し支えないが，一般に
はジヒドロピリジン類を溶液性が低いため加熱溶解する
のが好ましい。この際の加熱温度としては一般に50〜90
℃程度，好ましくは80℃位で十分である。
解させる条件としては室温でも差し支えないが，一般に
はジヒドロピリジン類を溶液性が低いため加熱溶解する
のが好ましい。この際の加熱温度としては一般に50〜90
℃程度，好ましくは80℃位で十分である。
上記溶液に界面活性剤を加え加熱撹拌する。この場合
の加熱温度は上記と同様である。
の加熱温度は上記と同様である。
上記にさらにサラシミツロウを加え，加熱撹拌する
ことにより懸濁液が得られる。この場合の加熱温度は上
記と同様である。
ことにより懸濁液が得られる。この場合の加熱温度は上
記と同様である。
精製水に上記の懸濁液を加え，ホモジナイザーで加
熱下に乳化させる。この場合の加熱温度は上記と同様
である。次いで，得られた乳化液を遠心分離を行なう。
この場合，遠心分離は一般に4000rpm位の回転数で30分
位行なえば十分である。
熱下に乳化させる。この場合の加熱温度は上記と同様
である。次いで，得られた乳化液を遠心分離を行なう。
この場合，遠心分離は一般に4000rpm位の回転数で30分
位行なえば十分である。
上記の遠心分離によって生じた上層の固形分を除
き，下層を分取し，目的のナノスフェア製剤を含む懸濁
液を得る。この懸濁液に含まれる保持を受けないジヒド
ロピリジン類は透析用セルロースチューブなどの市販の
透析膜を用いて透析することにより分離除去される。こ
の懸濁液は，そのまま溶剤として使用するのが便宜であ
るが，場合によっては凍結乾燥により固形剤として経口
投与可能な製剤に利用することができる。本発明製剤は
室温で長期に保存しても安定な製剤であるが，このよう
に凍結乾燥により得られた固形剤を水で再分散すれば容
易に元の懸濁液となる。このためジヒドロピリジン類が
分解を受けることなくさらに長期保存し再利用可能な製
剤となる。
き，下層を分取し，目的のナノスフェア製剤を含む懸濁
液を得る。この懸濁液に含まれる保持を受けないジヒド
ロピリジン類は透析用セルロースチューブなどの市販の
透析膜を用いて透析することにより分離除去される。こ
の懸濁液は，そのまま溶剤として使用するのが便宜であ
るが，場合によっては凍結乾燥により固形剤として経口
投与可能な製剤に利用することができる。本発明製剤は
室温で長期に保存しても安定な製剤であるが，このよう
に凍結乾燥により得られた固形剤を水で再分散すれば容
易に元の懸濁液となる。このためジヒドロピリジン類が
分解を受けることなくさらに長期保存し再利用可能な製
剤となる。
（発明の作用・効果） 本発明の作用・効果は上記からも明らかであるが，そ
の特徴は薬物の生物学的利用率の高い，例えば肝臓での
初回通過効果の極めて少ないナノスフェア製剤を提供す
ることにある。換言するならば，作用物質としての薬物
の十分な量を適確な作用部位に移行させることができる
製剤である。事実，後述のように本発明のナノスフェア
製剤の投与によって薬物の血中濃度が大幅に高められる
ことが見い出されたものである。具体的には本発明製剤
は従来の製剤と比較してAUC（血中濃度曲線下面積）お
よびCmax（最高血中濃度）の何れにおいても顕著な増加
がみられたものである。
の特徴は薬物の生物学的利用率の高い，例えば肝臓での
初回通過効果の極めて少ないナノスフェア製剤を提供す
ることにある。換言するならば，作用物質としての薬物
の十分な量を適確な作用部位に移行させることができる
製剤である。事実，後述のように本発明のナノスフェア
製剤の投与によって薬物の血中濃度が大幅に高められる
ことが見い出されたものである。具体的には本発明製剤
は従来の製剤と比較してAUC（血中濃度曲線下面積）お
よびCmax（最高血中濃度）の何れにおいても顕著な増加
がみられたものである。
一般に，摂取後経口投与された薬物は消化酵素によっ
て初回の血中濃度が低下することが知られているが，本
発明のナノスフェア製剤を投与したとき従来の製剤と比
較して摂食後であっても高い血中濃度が得られるもので
ある。従って，本発明製剤は食事の影響を考慮せずに投
与できるため従来の製剤と比べてより広い臨床適用が可
能である。
て初回の血中濃度が低下することが知られているが，本
発明のナノスフェア製剤を投与したとき従来の製剤と比
較して摂食後であっても高い血中濃度が得られるもので
ある。従って，本発明製剤は食事の影響を考慮せずに投
与できるため従来の製剤と比べてより広い臨床適用が可
能である。
このように本発明によって医療上有用なナノスフェア
製剤が提供される。
製剤が提供される。
次に，本発明製剤の製造方法および生物試験の結果を
述べることにより，さらに詳細に本発明を説明する。
述べることにより，さらに詳細に本発明を説明する。
＜実施例＞ 塩酸ニカルジピン0.2gを60％プロピレングリコール・
水混液5mlに加温溶解させる。
水混液5mlに加温溶解させる。
この液に2gのポリソルベート80を加え,80℃で加熱し
ながら撹拌する。これにサラシミツロウ7gを加え,80℃
で撹拌を続けると懸濁液が得られる。
ながら撹拌する。これにサラシミツロウ7gを加え,80℃
で撹拌を続けると懸濁液が得られる。
精製水120mlを80℃に加熱し，上記懸濁液を水相に注
入し，ホモジナイザー（Max）で80℃で10分間乳化させ
る。この乳化液を遠心分離（4000rpm）室温で30分間行
なう。
入し，ホモジナイザー（Max）で80℃で10分間乳化させ
る。この乳化液を遠心分離（4000rpm）室温で30分間行
なう。
上層の固形分を除き，下層を取り出す。下層は塩酸ニ
カルジピンを保持した白色のナノスフェア懸濁液であ
る。この懸濁液について，透析用セルロースチューブで
透析し，ナノスフェアに保持されなかった塩酸ニカルジ
ピンを分離除去する。
カルジピンを保持した白色のナノスフェア懸濁液であ
る。この懸濁液について，透析用セルロースチューブで
透析し，ナノスフェアに保持されなかった塩酸ニカルジ
ピンを分離除去する。
常法に従って塩酸ニカルジピンを定量したところ保持
率は23.3％であった。得られたナノスフェアの粒径は１
μｍ以下の均一の球状を呈していた。このときの平均粒
径は0.238μm,粒径の分布のピークは0.184μｍ（184n
m）であった。
率は23.3％であった。得られたナノスフェアの粒径は１
μｍ以下の均一の球状を呈していた。このときの平均粒
径は0.238μm,粒径の分布のピークは0.184μｍ（184n
m）であった。
＜試験例＞ （１）被験薬剤および投与量 被験薬剤 i ）上記実施例で得られたニカルジピン塩酸塩含有
のナノスフェア製剤（以下「本発明製剤」とする。） ii ）ニカルジピン塩酸塩含有製剤：ニコデール 錠
〔商品名；三井製剤（株）製〕（以下「従来製剤」とす
る。） iii）投与量 ニカルジピン・塩酸塩の投与量として20mg/動物とな
るように上記の本発明製剤56.8gおよび従来製剤20mg錠
をそれぞれ投与した。
のナノスフェア製剤（以下「本発明製剤」とする。） ii ）ニカルジピン塩酸塩含有製剤：ニコデール 錠
〔商品名；三井製剤（株）製〕（以下「従来製剤」とす
る。） iii）投与量 ニカルジピン・塩酸塩の投与量として20mg/動物とな
るように上記の本発明製剤56.8gおよび従来製剤20mg錠
をそれぞれ投与した。
（２）実験動物および投与方法 実験動物 試験期間中，個別のケージで飼育した雄性ビーグル犬
（体重11〜13.5kg）。
（体重11〜13.5kg）。
投与方法 上記雄性ビーグル犬４頭をＩ群およびII群（Ｉ群２
頭）に分け，さらに絶食下および摂餌下の両条件でＩ群
に従来製剤,II群に本発明製剤を投与し,2週間後に交叉
実験を行なった。絶食は投与前日から15時間行ない，摂
餌は投与30分前に行なった。
頭）に分け，さらに絶食下および摂餌下の両条件でＩ群
に従来製剤,II群に本発明製剤を投与し,2週間後に交叉
実験を行なった。絶食は投与前日から15時間行ない，摂
餌は投与30分前に行なった。
従来製剤はイヌの咽喉部に入れ，水約30mlと共に嚥下
させ，また本発明製剤は経口ゾンデを用いて強制投与し
た。
させ，また本発明製剤は経口ゾンデを用いて強制投与し
た。
（３）血中濃度の測定時間および採血法 血中濃度の測定時間 従来製剤は薬剤投与後0.5,1,2,3,4および６時間まで
とし，また本発明製剤は薬剤投与後0.5,1,2,3,4,6およ
び８時間までとした。
とし，また本発明製剤は薬剤投与後0.5,1,2,3,4,6およ
び８時間までとした。
採血法 薬剤（従来製剤または本発明製剤）投与後，上記血中
濃度の測定時間ごとに採血は前肢静脈により行ない，ヘ
パリン添加真空採血管〔テルモVT−100H（製）〕に血液
を採取し（採血量は5ml），直ちに血漿を分離後−20℃
に凍結保存した。
濃度の測定時間ごとに採血は前肢静脈により行ない，ヘ
パリン添加真空採血管〔テルモVT−100H（製）〕に血液
を採取し（採血量は5ml），直ちに血漿を分離後−20℃
に凍結保存した。
（４）血中濃度測定法 血漿1mlを採り，約720ngの内部標準物質を含む塩酸
塩緩衝液1ml〔組成比＝0.1N塩酸:0.1M酢酸ナトリウム
（1:1,V/V）〕およびエーテル−ヘキサン（1:1,V/V）混
液4mlを加え,5分撹拌する。遠心分離（3000rpm,5分）
後，食塩−氷で水層を凍結し，有機層をデカントする。
有機層に0.1M塩酸2mlを加え,5分撹拌，遠心分離後有機
層を除去する。水層に2M水酸化ナトリウム0.5mlを加
え，エーテル：ヘキサン混液4mlを加え５分撹拌する。
遠心分離後，有機層3.5mlを採り蒸発乾固する。測定時
にHPLC（高速液体クロマトグラフィー）移動相100μｌ
を加え,20μｌをHPLCに注入する。
塩緩衝液1ml〔組成比＝0.1N塩酸:0.1M酢酸ナトリウム
（1:1,V/V）〕およびエーテル−ヘキサン（1:1,V/V）混
液4mlを加え,5分撹拌する。遠心分離（3000rpm,5分）
後，食塩−氷で水層を凍結し，有機層をデカントする。
有機層に0.1M塩酸2mlを加え,5分撹拌，遠心分離後有機
層を除去する。水層に2M水酸化ナトリウム0.5mlを加
え，エーテル：ヘキサン混液4mlを加え５分撹拌する。
遠心分離後，有機層3.5mlを採り蒸発乾固する。測定時
にHPLC（高速液体クロマトグラフィー）移動相100μｌ
を加え,20μｌをHPLCに注入する。
血漿中ニカルジピン未変化体の定量はAnne T.Wuら
の方法〔J.Pharm.Sci.,第73巻,1444頁（1984）〕を一部
改変して行なった。
の方法〔J.Pharm.Sci.,第73巻,1444頁（1984）〕を一部
改変して行なった。
HPLC（高速液体クロマトグラフィー）の条件 カラム：カプセルパックC18（SG），直径4.6mm×150m
m〔資生堂社（製）〕 移動相：アセトニトリル−0.02M リン酸二水素カリウ
ム（48:52,V/V）,pH 4.8 検 出:UV235nm 流 速:1.5ml/分 以上の条件下でニカルジピンおよび内部標準物質（I
S:ジエチル2,6−ジメチル−４−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート）の保持時間
4.3分および6.5分のいずれに対しても生体常在成分等の
妨害物質は殆ど認められなかった。
m〔資生堂社（製）〕 移動相：アセトニトリル−0.02M リン酸二水素カリウ
ム（48:52,V/V）,pH 4.8 検 出:UV235nm 流 速:1.5ml/分 以上の条件下でニカルジピンおよび内部標準物質（I
S:ジエチル2,6−ジメチル−４−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート）の保持時間
4.3分および6.5分のいずれに対しても生体常在成分等の
妨害物質は殆ど認められなかった。
（５）結果 第１表に示したように，絶食下または摂餌下のいずれ
においても従来製剤と比べて本発明製剤はAUCおよびCma
xとも有意に高い数値を示した。
においても従来製剤と比べて本発明製剤はAUCおよびCma
xとも有意に高い数値を示した。
【図面の簡単な説明】 第１図，第２図，第３図および第４図は上記試験例にお
ける経時的な血中濃度の推移を示したものである。ここ
で各ビーグル犬A,B,CおよびＤについては，ビーグル犬
Ａおよびビーグル犬Ｃは摂餌条件ならびにビーグル犬Ｂ
およびビーグル犬Ｄは絶食条件とした。
ける経時的な血中濃度の推移を示したものである。ここ
で各ビーグル犬A,B,CおよびＤについては，ビーグル犬
Ａおよびビーグル犬Ｃは摂餌条件ならびにビーグル犬Ｂ
およびビーグル犬Ｄは絶食条件とした。
Claims (6)
- 【請求項１】ジヒドロピリジン類を溶解剤を含む水性溶
液中、界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持させた
後、透析を行なうことを特徴として得られる経口ナノス
フェア製剤。 - 【請求項２】ジヒドロピリジン類を溶解剤を含む水性溶
液中、界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持させた
後、透析を行なうことを特徴とする経口ナノスフェア製
剤の製造法。 - 【請求項３】ジヒドロピリジン類がニフェジピンまたは
ニカルジピンである請求項第１項記載のナノスフェア製
剤。 - 【請求項４】ジヒドロピリジン類がニフェジピンまたは
ニカルジピンである請求項第２項記載のナノスフェア製
剤の製造法。 - 【請求項５】溶解剤がプロピレングリコールである請求
項第２項記載のナノスフェア製剤の製造法。 - 【請求項６】界面活性剤がポリソルベート80である請求
項第２項記載のナノスフェア製剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1019745A JP2935117B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ナノスフェア製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1019745A JP2935117B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ナノスフェア製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128229A JPH04128229A (ja) | 1992-04-28 |
| JP2935117B2 true JP2935117B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=12007872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1019745A Expired - Lifetime JP2935117B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ナノスフェア製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2935117B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9320707B2 (en) | 1997-11-17 | 2016-04-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1322343A4 (en) * | 2000-09-29 | 2006-08-16 | Salvona Llc | MULTICOMPONENT SYSTEM WITH TAXED RELEASE FOR HYGIENE PAPER PRODUCTS |
-
1989
- 1989-01-31 JP JP1019745A patent/JP2935117B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9320707B2 (en) | 1997-11-17 | 2016-04-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04128229A (ja) | 1992-04-28 |
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