JPH04128229A

JPH04128229A - ナノスフェア製剤

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Publication number: JPH04128229A
Application number: JP1974589A
Authority: JP
Inventors: Yuriko Kato; 百合子加藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1989-01-31
Publication date: 1992-04-28
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: JP2935117B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の本発明はナノスフェア製剤に関する。さらに詳しくは、
ジヒドロピリジン類の医薬品をサラシミツロウに担持さ
せた生物学的利用率の高いナノスフェア製剤に関するも
のである。

−←従」１支養り一従来、ニカルジピン塩酸塩［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルメチル２．６−シメチルー４−メ
タニトロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン類ロピど
のジヒドロピリジン類はヒトに経口投与するとき、肝臓
における初回通過効果により速やかに代謝を受けて薬効
を失うことが知られている。

ＣＤ、Ｊ、Ｍ、ＧｒａｈａｓなどＢｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、
Ｐｈａｒｓａｅ、。

第２０巻、２３８〜２８Ｓ（１９８５））このような弊
害を回避するため、薬物をリボソームに担持させること
により、生物学的利用率を高めることが種々試みられて
いる。しかしながら、必ずしも満足すべき成果が得られ
ていないのが実情である。

±１更座１羞］本発明者らは、このようなジヒドロピリジン類製剤の生
物学的利用率を高めることを目的として鋭意研究を重ね
た結果、従来の製剤と比較してより高い薬物血中濃度を
示すナノスフェア製剤を得ることに成功し本発明を完成
させるに至った。

すなわち１本発明はジヒドロピリジン類をサラシミツロ
ウに担持させたナノスフェア製剤に関するものである。

さらに本発明はジヒドロピリジン類を溶解剤を含む水溶
液中、界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持させた
後透析を行なうことを特徴とするナノスフェア製剤の製
造法に関するものである２本発明のナノスフェア製剤は、ジヒドロピリジン類をほ
ぼ球形の形状で担持した微小粒子がら構成され、該微小
粒子の粒径はナノメーター（ｎａ）単位で表示するのが
適当な大きさであり具体的には平均粒径が５０〜５００
ｎｍ程度のものである。

上記ジヒドロピリジン類としては、ジヒドロピリジン骨
格を有する循環器用剤、殊に「β−ブロッカ−」と称さ
れる薬物群であり、具体的にはニフェジピン、ニカルジ
ピン、ニモジピン、ニトレンジピンなどが挙げられる。

これらの薬物は。

いずれも経口投与された後、初回通過効果により速やか
に代謝を受けて薬効を失い生物学的利用率が低いもので
あり１本発明のナノスフェア製剤の薬物成分として採用
することは有効である。これらのジヒドロピリジン類は
所望の薬効発現に十分な量が使用されるが、−船釣な配
合量は本発明製剤全体の０．０３〜４０重量％である。

この範囲内において、薬物の種類や治療の目的に応じて
適宜増減される。

上記ジヒドロピリジン類を担持させるためのロウとして
は、ミツロウ（黄蝋）、サラシミツロウ（白蝋）、カル
ナバラロウ、鯨ロウ、合成鯨ロウ、硬ロウおよびモクロ
ウなどが挙げられるが、なかでもサラシミツロウ（白蝋
）が好ましい、このサラシミツロウは高級脂肪酸、高級
アルコールのエステル類などを主成分として含むもので
あり。

例えば、第１１改正日本薬局方・解説書（１９８６年版
）記載のサラシミツロウが好ましく使用される。

該サラシミツロウの使用量としては、一般に本発明製剤
全体の２〜１０重量％であり、好ましくは５±３重量％
程度が良い。

上記溶解剤としては、溶解剤としての機能を有するので
あれば差し支えないが、グリコール。

トリオール、ポリオールなどの多価アルコールが代表的
である。上記グリコールとしてはエチレングリコール、
プロピレングリコール、ブチレングリコールなどの炭素
数２〜４のアルキレングリコールなどが、上記トリオー
ルとしては、グリセリン、トリメチロールプロパンなど
の炭素数３のものが、またポリオールとしてはポリエチ
レングリコール、ソルビトール（ソルビット）などが挙
げられる。これらの多価アルコールのなかでプロピレン
グリコールが便宜に使用されるが。

なかでも含水プロピレングリコール（例えば含水率６０
％）が好ましい、これらの溶解剤の使用量は、一般にジ
ヒドロピリジン類１重量部に対して１０〜５０重量倍で
あり、好ましくは２５±５重量倍程度が良い。

上記界面活性剤としてはイオン系（例：アニオン性、カ
チオン性）および非イオン系界面活性剤のいずれも使用
できるが、具体的には非イオン系のものとしてポリソル
ベート８０．ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグ
リセライド、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール
のポリオキシエチレン誘導体、脂肪酸のポリオキシエチ
レン誘導体、多価アルコールの脂肪酸エステルのポリオ
キシエチレン誘導体、またイオン系のものとしてラウリ
ル硫酸ナトリウム、レシチン。

ジオクチルスルホサクシネートなどが挙げられる１以上
の界面活性剤のなかでも特に非イオン系のポリソルベー
ト８０がより好ましく使用される、該界面活性剤の使用
量としては、一般に本発明製剤全体量の０．０１〜１０
重量％であり、好ましくは２±０．５重量％程度が良い
。

次に本発明製剤の製造について述べる。

■まず、ジヒドロピリジン類を溶解剤に溶解させる。溶
解させる条件としては室温でも差し支えないが、一般に
はジヒドロピリジン類の溶解性が低いため加熱溶解する
のが好ましい、この際の加熱温度としては一般に５０〜
９０℃程度、好ましくは８０℃位で十分である。

■上記溶液に界面活性剤を加え加熱攪拌する。

この場合の加熱温度は上記■と同様である。

■上記■にさらにサラシミツロウを加え、加熱攪拌する
ことにより懸濁液が得られる。この場合の加熱温度は上
記のと同様である。

■精製水に上記■の懸濁液を加え、ホモジナイザーで加
熱下に乳化させる。この場合の加熱温度は上記■と同様
である０次いで、得られた乳化液を遠心分離を行なう、
この場合、遠心分屋は一般に４０００ｒｐｍ位の回転数
で３０分位行なえば十分である。

■上記■の遠心分離によって生じた上層の固形分を除き
、下層を分取し、目的のナノスフェア製剤を含む懸濁液
を得る。この懸濁液に含まれる保持を受けないジヒドロ
ピリジン類は透析用セルロースチューブなどの市販の透
析膜を用いて透析することにより分離除去される。この
懸濁液は、そのまま液剤として使用するのが便宜である
が、場合によっては凍結乾燥により固形剤として経口投
与可能な製剤に利用することができる１本発明製剤は室
温で長期に保存しても安定な製剤であるが、このように
凍結乾燥により得られた固形剤を水で再分散すれば容易
に元の懸濁液となる。このためジヒドロピリジン類が分
解を受けることなくさらに長期保存し再利用可能な製剤
となる。

の　　　　・本発明の作用・効果は上記からも明らかであるが、その
特徴は薬物の生物学的利用率の高い。

例えば肝臓での初回通過効果の極めて少ないナノスフェ
ア製剤を提供することにある。換言するならば９作用物
質としての薬物の十分な量を適確な作用部位に移行させ
ることができる製剤である。事実、後述のように本発明
のナノスフェア製剤の投与によって薬物の血中濃度が大
幅に高められることが見い出されたものである。

具体的には本発明製剤は従来の製剤と比較してＡＵＧ（
血中濃度曲線下面積）およびＣｍａｘ（最高血中濃度）
の何れにおいても顕著な増加がみられたものである。

一般に、摂食後経口投与された薬物は消化酵素によって
初回の血中濃度が低下することが知られているが１本発
明のナノスフェア製剤を投与したとき従来の製剤と比較
して摂食後であっても高い血中濃度が得られるのである
。従って。

本発明製剤は食事の影響を考慮せずに投与できるため従
来の製剤と比べてより広い臨床適用が可能である。

このように本発明によって医療上有用なナノスフェア製
剤が提供される。

次に１本発明製剤の製造方法および生物試験の結果を述
べることにより、さらに詳細に本発明を説明する。

〈実施例〉塩酸ニカルジピン０．２ｇを６０％プロピレングリコー
ル・水温液５−１に加温溶解させる。

この液に２ｇのポリソルベート８０を加え、８０℃で加
熱しながら撹拌する。これにサラシミツロウ７ｇを加え
、８０℃で攪拌を続けると懸濁液が得られる。

精製水１２０ｍ１を８０℃に加熱し、上記懸濁液を水相
に注入し、ホモジナイザー（Ｍａｘ）で８０℃で１０分
間乳化させる。この乳化液を遠心分離（４０００ｒｐｍ
）室温で３０分間行なう。

上層の固形分を除き、下層を取り出す、下層は塩酸ニカ
ルジピンを保持した白色のナノスフェア懸濁液である。

この懸濁液について、透析用セルロースチューブで透析
し、ナノスフェアに保持されなかった塩酸ニカルジピン
を分離除去する。

常法に従って塩酸ニカルジピンを定量したところ保持率
は２３．３％であった。得られたナノスフェアの粒径は
１μｍ以下の均一な球状を呈して％また。

このときの平均粒径は０．２３８μｍ１粒径の分布のピ
ークは０．１８４μｍ（１８４ｎｍ）であった。

〈試験例ン（１）被験薬剤および投与量 ■被験薬剤ｉ）上記実施例で得られたニカルジピン塩酸塩含有のナ
ノスフェア製剤（以下「本発明製斧１」とする。）ｉｉ）ニカルジピン塩酸塩含有製剤二二コデール（錠〔
商品名；三井製薬（株）製〕（以下「従来製剤」とする
、）ｉｉｉ　）投与量ニカルジピン・塩酸塩の投与量として２０ｍｇ／動物と
なるように上記の本発明製１Ｐ１５６．８ｇおよび従来
製剤２０ｍｇ錠をそれぞれ投与した〈２〉実験動物およ
び投与方法 ■実験動物試験期間中１個別のケージで飼育した雄性ピーグル犬（
体重１１〜１３．５ｋｇ）。

■投与方法上記雄性ピーグル犬４頭を１群および■群（１群２頭）
に分け、さらに絶食下および摂餌下の同条件で１群に従
来製剤、■群に本発明製剤を投与し、２週間後に交叉実
験を行なった。絶食は投与前日から１５時間行ない、摂
餌は投与３０分前に行なった。

従来製剤はイヌの咽喉部に入れ、本釣３０ｍ１と共に嗅
下させ、また本発明製剤は経口ゾンデを用いて強制投与
した。

（３）血中濃度の測定時間および採血法■血中濃度の測
定時間従来製剤は薬剤投与後０．５，１，２，３．４および６
時間までとし、また本発明製剤は薬剤投与後０．５，１
，２，３，４．６および８時間までとした。

■採血法薬剤（従来製剤または本発明製剤）投与後。

上記血中濃度の測定時間ごとに採血は前肢静脈により行
ない、ヘパリン添加真空採血管〔テルモＶＴ−１００１
（製〕〕に血液を採取しく採血量は５ｓｏｌ）、直ちに
血漿を分離後−２０’Ｃに凍結保存した。

（４）血中濃度測定法 ■血漿１ｍｌを採り、約７２０ｎＨの内部標準物質を含
ム塩酸ｔＭＭ衝液１ｍ１（ｌ酸比＝　０．ＩＮｍ　１１
２　：　０．ＩＮ酢酸ナトリウム（１：１．Ｖハ）〕お
よび〕エーテル−ヘキサ：ｙ（１：１．Ｖ／Ｖ）混液４
ｍｌを加、ｔ、５分１１拌する。遠心分離（３０００ｒ
ｐｍ、　５分）後１食塩−氷で水層を凍結し、有機層を
デカントする。有機層に０．ＩＭ塩１２ｍ１を加え、５
分攪拌、遠心分離後有機層を除去する。水層に２Ｍ水酸
化ナトリウム０．５ｍｌを加え、エーテル：ヘキサン混
液４ｍｌを加え５分撹拌する。遠心分離後、有機層３．
５鋤１を採り蒸発乾固する。測定時にＨＰＬＣ（高速液
体クロマトグラフィー）移動相１００μｍを加え、２０
μｌをＩＩＰＬｃに注入する。

■血漿中ニカルジピン未変化体の定量は＾ｎｎｅＴ、　
Ｎｕらの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、第７３巻、
　１４４４頁（１９８４））を一部改変して行なった。

ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の条件カラム
：　カプセルパックＣ，，（ＳＧ）、直径４．６１ｘ　
１５０ｅ＋ｓｉＣ資生堂社（製）〕移動相：　アセトニ
トリル−０，０２Ｍリン酸三水素カリウム（４８：５２
．Ｖ／Ｖ）、　ｐＨ４，８検　　出　：　υＶ２３５ｎ
ｓ＋流　速：　　１．５＋ａｌ／分以上の条件下でニカルジピンおよび内部標準物質（Ｉｓ
　ニジエチル２．６−シメチルー４−（０−二トロフエ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート）の保持
時間４．３分および６．５分のいずれに対しても生体常
在成分等の妨害物質は殆ど認められなかった。

（５）結果第１表に示したように、絶食下または摂餌下のいずれに
おいても従来製剤と比べて本発明製剤はＡＵＧおよびＣ
ａ＋ａｘとも有意に高い数値を示した。

４、

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図および第４図は上記試験例にお
ける経時的な血中濃度の推移を示したものである。ここ
で各ピーグル犬＾、Ｂ、ＣおよびＤについては、ピーグ
ル犬＾およびピーグル犬Ｃは摂餌条件ならびにピーグル
犬Ｂおよびピーグル犬りは絶食条件とした。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ジヒドロピリジン類をサラシミツロウに担持させ
たナノスフェア製剤。
（２）ジヒドロピリジン類を溶解剤を含む水性溶液中、
界面活性剤の存在下サラシミツロウに担持させた後、透
析を行なうことを特徴とするナノスフェア製剤の製造法
。
（３）ジヒドロピリジン類がニフェジピンまたはニカル
ジピンである請求項第１項記載のナノスフェア製剤。
（４）ジヒドロピリジン類がニフェジピンまたはニカル
ジピンである請求項第２項記載のナノスフェア製剤の製
造法。
（５）溶解剤がプロピレングリコールである請求項第２
項記載のナノスフェア製剤の製造法。
（６）界面活性剤がポリソルベート８０である請求項第
２項記載のナノスフェア製剤の製造法。