JP2617958B2 - 薬理活性剤のヒドロゾルおよびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
薬理活性剤のヒドロゾルおよびそれを含有する医薬組成物Info
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- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) この発明は、懸濁されるか、または水性媒体に再懸濁
することができる薬理活性剤のヒドロゾルに関する。
することができる薬理活性剤のヒドロゾルに関する。
(従来技術および発明の構成) 一般にヒドロゾルは、かなり以前から知られている。
ヒドロゾルの固体粒子は、ナノメーターの範囲で直径を
有し、約1nm(=10-9m)から約10000nm(=10-4μm)
まで、好ましくは1μmまで変化し得る。
ヒドロゾルの固体粒子は、ナノメーターの範囲で直径を
有し、約1nm(=10-9m)から約10000nm(=10-4μm)
まで、好ましくは1μmまで変化し得る。
これらは、チンダル効果を用いて観察することができ
る。
る。
この発明は、特に、水性媒体中に懸濁した状態である
か、または再懸濁可能な形態であり、静脈内に適用可能
な医薬的に許容され得る安定した形態の薬理活性剤のヒ
ドロゾルであって、該ヒドロゾルが活性物質の固体粒子
を含有することを特徴とする、薬理活性剤のヒドロゾル
に関する。
か、または再懸濁可能な形態であり、静脈内に適用可能
な医薬的に許容され得る安定した形態の薬理活性剤のヒ
ドロゾルであって、該ヒドロゾルが活性物質の固体粒子
を含有することを特徴とする、薬理活性剤のヒドロゾル
に関する。
英国特許第1516348号明細書には、静脈内に適用可能
な医薬組成物形態のヒドロゾルが提案されている。該ヒ
ドロゾルの粒子は適用可能に調節され、かつナノメータ
ーの範囲の適切な直径を有し、その水性懸濁液は、針を
介して注入することができ、投与すると血液循環中に吸
収される。懸濁粒子は、非常に微小であり、血管を流通
することができる。また、該粒子は、安定であり、凝集
を回避することもできる。
な医薬組成物形態のヒドロゾルが提案されている。該ヒ
ドロゾルの粒子は適用可能に調節され、かつナノメータ
ーの範囲の適切な直径を有し、その水性懸濁液は、針を
介して注入することができ、投与すると血液循環中に吸
収される。懸濁粒子は、非常に微小であり、血管を流通
することができる。また、該粒子は、安定であり、凝集
を回避することもできる。
上記英国特許明細書に記載の粒子はコロイドナノ粒子
である。該コロイド物質は架橋しており、例えば、架橋
ゼラチンまたは架橋セルロース誘導体である。コロイド
粒子は、調製中に溶解した活性剤を沈澱させないように
しているから、明らかに分子状で分布した水溶性または
水不溶性薬理活性剤を含有する(第5頁121行〜第6頁
第10行)。
である。該コロイド物質は架橋しており、例えば、架橋
ゼラチンまたは架橋セルロース誘導体である。コロイド
粒子は、調製中に溶解した活性剤を沈澱させないように
しているから、明らかに分子状で分布した水溶性または
水不溶性薬理活性剤を含有する(第5頁121行〜第6頁
第10行)。
該薬理活性剤は、懸濁液として投与後、ナノ粒子から
ゆっくりと放出される。
ゆっくりと放出される。
この発明は、特に、水に懸濁され投与される場合、薬
理活性に関し、注射液として作用する形態の固体活性剤
粒子のヒドロゾルを提供する。
理活性に関し、注射液として作用する形態の固体活性剤
粒子のヒドロゾルを提供する。
血漿を薬理的に分析すると、薬理化合物は投与した市
販の注射液から検出されるのと同じ速さで、この発明の
ヒドロゾルから検出され得る。
販の注射液から検出されるのと同じ速さで、この発明の
ヒドロゾルから検出され得る。
従来、静脈注射用に水性ヒドロゾル形態の薬理活性剤
粒子を用いることは一度も提案されなかった。
粒子を用いることは一度も提案されなかった。
この発明のヒドロゾルにおける活性剤ヒドロゾル粒子
は、好ましくは1μmマイクロメータから、特に0.5μ
mから1nmまでの平均統計直径を有する。
は、好ましくは1μmマイクロメータから、特に0.5μ
mから1nmまでの平均統計直径を有する。
この発明のヒドロゾルに関する活性剤は、好ましくは
室温で0.5g/100ml以下、特に0.1g/100ml以下の水溶解度
を有する。
室温で0.5g/100ml以下、特に0.1g/100ml以下の水溶解度
を有する。
この溶解度範囲の活性剤としては、例えばジヒドロピ
リジン類、特に4−アリール−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
アルキル−3,5−ピリジンジカルボン酸エステルの構造
を有するジヒドロピリジン、例えばイスラジピン=イソ
プロピルメチル−4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾー
ル−4−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸またはダロジピン=ジエチル−
4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル)−
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカル
ボン酸が挙げられる。
リジン類、特に4−アリール−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
アルキル−3,5−ピリジンジカルボン酸エステルの構造
を有するジヒドロピリジン、例えばイスラジピン=イソ
プロピルメチル−4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾー
ル−4−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸またはダロジピン=ジエチル−
4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル)−
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカル
ボン酸が挙げられる。
ダロジピンおよびイスラジピンは、例えば各々欧州特
許第150号明細書および英国特許第2037766号明細書によ
り公知である。
許第150号明細書および英国特許第2037766号明細書によ
り公知である。
ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮抗薬であり、特
に、抗高血圧症薬として、および狭心症の処置用として
用いられる。
に、抗高血圧症薬として、および狭心症の処置用として
用いられる。
これらのジヒドロピリジン類の抗高血圧症薬としての
用途の場合、1日に、例えばダロジピン250mg以下、好
ましくは200mg以下、特に約50〜100mg以下、およびイス
ラジピン50mg以下、好ましくは25mg以下、例えば5〜20
mg以下を例えば1日に2.5mgずつ2回、経口投与する。
これらは、静脈内投与することもでき、例えばイスラジ
ピンの場合、例えば30分間で0.5〜2mgを静脈内投与する
ことができる。
用途の場合、1日に、例えばダロジピン250mg以下、好
ましくは200mg以下、特に約50〜100mg以下、およびイス
ラジピン50mg以下、好ましくは25mg以下、例えば5〜20
mg以下を例えば1日に2.5mgずつ2回、経口投与する。
これらは、静脈内投与することもでき、例えばイスラジ
ピンの場合、例えば30分間で0.5〜2mgを静脈内投与する
ことができる。
前記の溶解度範囲における他の活性物質としては、水
溶解度0.004g/100ml以下のシクロスポリン類、特にシク
ロスポリン(Cyclosporin)Aまたは水溶解度0.1g/100m
l以下のプロカゾン=1−イソプロピル−7−メチル−
4−フェニル−2(1H)−キナゾロンを含む。
溶解度0.004g/100ml以下のシクロスポリン類、特にシク
ロスポリン(Cyclosporin)Aまたは水溶解度0.1g/100m
l以下のプロカゾン=1−イソプロピル−7−メチル−
4−フェニル−2(1H)−キナゾロンを含む。
低い水溶解度範囲の化合物の他の具体例は、ステロイ
ドである。
ドである。
シクロスポリン類は、薬理的有用性、特に免疫抑制、
抗炎症性および駆虫性、特に抗原虫性活性を有する、構
造的に異なる環状ポリ−N−メチル化ウンデカペプチド
の群から成る。最初に単離されたシクロスポリンであっ
て、かっこの群の“親”である化合物は、シクロスポリ
ンAとして公知である天然に産生する菌性代謝性シクロ
スポリンであり、この生成および性質は、例えば米国特
許第4117118号明細書に開示されている。
抗炎症性および駆虫性、特に抗原虫性活性を有する、構
造的に異なる環状ポリ−N−メチル化ウンデカペプチド
の群から成る。最初に単離されたシクロスポリンであっ
て、かっこの群の“親”である化合物は、シクロスポリ
ンAとして公知である天然に産生する菌性代謝性シクロ
スポリンであり、この生成および性質は、例えば米国特
許第4117118号明細書に開示されている。
シクロスポリン(Cyclosporin)の最初の発見以来、
種々の天然に産生するシクロスポリンが単離され、同定
され、さらに多くの非天然シクロスポリンが合成または
半合成手段によって、または変形された培養技術の適用
によって生成されてきた。シクロスポリン類から成る群
は、このように現在、充実しており、例えば天然に産生
するシクロスポリン類、(Thr2)−、(Val2)−および
(Nva2)−シクロスポリン(Cyclosporin)(各々シク
ロスポリンC、DおよびGとして知られている)、例え
ば(ジヒドロ−MeBmt1)−(Val2)−シクロスポリン
(Cyclosporin)(ジヒドロシクロスポリンDとしても
知られている)を含む上記天然シクロスポリンのジヒド
ロ誘導体(例えば、米国特許第4108985号、4210581号お
よび第4220641号の各明細書に開示されている)のよう
な種々の半合成誘導体、並びに欧州特許公告第0058134B
1号公報に開示された例えば[(D)−Ser8]−シクロ
スポリン(Cyclosporin);英国特許出願第2115936A号
明細書に開示された例えば[O−アセチル−(D)−Se
r8]−シクロスポリン(Cyclosporin);および欧州特
許出願第86810112.2号明細書に開示された例えば[Va
l]2−[(D)メチルチオ−Ser]3−および[ジヒドロ
−MeBmt]1−[Val]2−[(D)−メチルチオ−Sar]3
−シクロスポリン(Cyclosporin)のような他の天然お
よび人工的なシクロスポリンを含有する。
種々の天然に産生するシクロスポリンが単離され、同定
され、さらに多くの非天然シクロスポリンが合成または
半合成手段によって、または変形された培養技術の適用
によって生成されてきた。シクロスポリン類から成る群
は、このように現在、充実しており、例えば天然に産生
するシクロスポリン類、(Thr2)−、(Val2)−および
(Nva2)−シクロスポリン(Cyclosporin)(各々シク
ロスポリンC、DおよびGとして知られている)、例え
ば(ジヒドロ−MeBmt1)−(Val2)−シクロスポリン
(Cyclosporin)(ジヒドロシクロスポリンDとしても
知られている)を含む上記天然シクロスポリンのジヒド
ロ誘導体(例えば、米国特許第4108985号、4210581号お
よび第4220641号の各明細書に開示されている)のよう
な種々の半合成誘導体、並びに欧州特許公告第0058134B
1号公報に開示された例えば[(D)−Ser8]−シクロ
スポリン(Cyclosporin);英国特許出願第2115936A号
明細書に開示された例えば[O−アセチル−(D)−Se
r8]−シクロスポリン(Cyclosporin);および欧州特
許出願第86810112.2号明細書に開示された例えば[Va
l]2−[(D)メチルチオ−Ser]3−および[ジヒドロ
−MeBmt]1−[Val]2−[(D)−メチルチオ−Sar]3
−シクロスポリン(Cyclosporin)のような他の天然お
よび人工的なシクロスポリンを含有する。
[この明細書において、シクロスポリン類に関する現
在の慣用名にしたがって、これらのシクロスポリンをシ
クロスポリン(Cyclosporin)(すなわちシクロスポリ
ンA)の構造に関連して定義する。これは、まずシクロ
スポリン(Cyclosporin)内に存在する基とは異なる分
子内の基を示すことにより行われ、次いで、シクロスポ
リン(Cyclosporin)内に存在する基と一致する残りの
基を特徴付ける用語“シクロスポリン(Cyclospori
n)”を適用する。シクロスポリン(Cyclosporin)は、
式(1) (式中、Aは−MeBmt−と略記される式(II) (式中、−x−y−は−CH=CH−(トランス)である) で示される[N−メチル−(4R)−4−ブタ−2E−エン
−1−イル−4−メチル−(L)−トレオニル]基で、
Bは−アルファAbu−と略記されるアルファ−アミノ酪
酸残基である)を有する。したがって、(Thr2)−シク
ロスポリン(Cyclosporin)(シクロスポリン(Cyclosp
orin)C)は、Aが上記定義と同じで、Bが−Thrであ
る式(I)の化合物であり、(ジヒドロ−MeBmt1)−
(Val2)−シクロスポリン(Cyclosporin)(ジヒドロ
シクロスポリンD)は、Aがx−yが−CH2−CH2−であ
る式(II)の残基である−ジヒドロ−MeBmt−で、BがV
el−である式(I)の化合物である]。
在の慣用名にしたがって、これらのシクロスポリンをシ
クロスポリン(Cyclosporin)(すなわちシクロスポリ
ンA)の構造に関連して定義する。これは、まずシクロ
スポリン(Cyclosporin)内に存在する基とは異なる分
子内の基を示すことにより行われ、次いで、シクロスポ
リン(Cyclosporin)内に存在する基と一致する残りの
基を特徴付ける用語“シクロスポリン(Cyclospori
n)”を適用する。シクロスポリン(Cyclosporin)は、
式(1) (式中、Aは−MeBmt−と略記される式(II) (式中、−x−y−は−CH=CH−(トランス)である) で示される[N−メチル−(4R)−4−ブタ−2E−エン
−1−イル−4−メチル−(L)−トレオニル]基で、
Bは−アルファAbu−と略記されるアルファ−アミノ酪
酸残基である)を有する。したがって、(Thr2)−シク
ロスポリン(Cyclosporin)(シクロスポリン(Cyclosp
orin)C)は、Aが上記定義と同じで、Bが−Thrであ
る式(I)の化合物であり、(ジヒドロ−MeBmt1)−
(Val2)−シクロスポリン(Cyclosporin)(ジヒドロ
シクロスポリンD)は、Aがx−yが−CH2−CH2−であ
る式(II)の残基である−ジヒドロ−MeBmt−で、BがV
el−である式(I)の化合物である]。
群の“親”化合物として、シクロスポリン(Cyclospo
rin)はこれまで最も注目されていた。シクロスポリン
(Cyclosporin)に関する臨床学的研究の主要領域は、
特に、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵
臓、骨髄、皮膚および角膜の移植、および特に同種器官
移植のような臓器移植を受ける者への適用に関する免疫
抑制薬としてである。この技術分野において、シクロス
ポリン(Cyclosporin)は、顕著な成功率および好評を
達成し、現在市販されており、医薬機関で汎用されてい
る。
rin)はこれまで最も注目されていた。シクロスポリン
(Cyclosporin)に関する臨床学的研究の主要領域は、
特に、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵
臓、骨髄、皮膚および角膜の移植、および特に同種器官
移植のような臓器移植を受ける者への適用に関する免疫
抑制薬としてである。この技術分野において、シクロス
ポリン(Cyclosporin)は、顕著な成功率および好評を
達成し、現在市販されており、医薬機関で汎用されてい
る。
同時に、種々の自己免疫疾患および炎症症状、特に関
節炎(例えば、リウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎お
よび変形性関節炎)およびリウマチ疾患のような自己免
疫性成分を含有する病因による炎症症状へのシクロスポ
リン(Cyclosporin)の適用性は強力であり、インビト
ロ、動物モデルおよび臨床試験の報告および結果は、技
術文献において広範に見られる。特にシクロスポリン
(Cyclosporin)療法が提案されているかまたは適用さ
れている自己免疫疾患は、自己免疫血液疾患(例えば溶
血性貧血性、再生不良性貧血症、赤芽球ろうおよび特発
性血小板減少症を含む)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟
骨炎、硬皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性
活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーヴェンズ−
ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸
疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびウローン病を含
む)、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、類肉腫症、多発
性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年型糖尿病
(真性糖尿病I型)、ブドウ膜炎(前部および後部)、
間隙性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例え
ば特発性ネフローゼ症候群または最小変化腎症を含むネ
フローゼ症候群を有するものおよび有しないもの)を含
む。
節炎(例えば、リウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎お
よび変形性関節炎)およびリウマチ疾患のような自己免
疫性成分を含有する病因による炎症症状へのシクロスポ
リン(Cyclosporin)の適用性は強力であり、インビト
ロ、動物モデルおよび臨床試験の報告および結果は、技
術文献において広範に見られる。特にシクロスポリン
(Cyclosporin)療法が提案されているかまたは適用さ
れている自己免疫疾患は、自己免疫血液疾患(例えば溶
血性貧血性、再生不良性貧血症、赤芽球ろうおよび特発
性血小板減少症を含む)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟
骨炎、硬皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性
活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーヴェンズ−
ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸
疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびウローン病を含
む)、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、類肉腫症、多発
性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年型糖尿病
(真性糖尿病I型)、ブドウ膜炎(前部および後部)、
間隙性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例え
ば特発性ネフローゼ症候群または最小変化腎症を含むネ
フローゼ症候群を有するものおよび有しないもの)を含
む。
他の研究領域は、駆虫薬、特に抗原虫薬として適用性
であり、示唆された可能な用途により、マラリア、コク
シジオイデス症および住血吸虫症の処置を含む。
であり、示唆された可能な用途により、マラリア、コク
シジオイデス症および住血吸虫症の処置を含む。
他のシクロスポリン類はシクロスポリン(Cyclospori
n)同様に一般的な薬理用途を呈し、特に上記適応症の
いずれかにおいて、適用するための種々の提案が、例え
ば任意の患者における肝臓毒素または腎臓毒素のため
に、例えばシクロスポリンが十分な耐毒性がない場合、
文献において普及している。
n)同様に一般的な薬理用途を呈し、特に上記適応症の
いずれかにおいて、適用するための種々の提案が、例え
ば任意の患者における肝臓毒素または腎臓毒素のため
に、例えばシクロスポリンが十分な耐毒性がない場合、
文献において普及している。
特に、シクロスポリン(Cyclosporin)は、移植手術
および自己免疫疾患の領域において有用であり、約50〜
約900mgの投与量で、好ましくは1日2〜4回の単位投
与量12〜450mgの分割投与量で経口投与する。また、例
えばシクロスポリン(Cyclosporin)50mg/mlを含有する
溶液1または5mlを含有するアンプル入り濃縮液を1:20
〜1:100に希釈して得た希釈溶液を用いて、1日に225〜
375mg静脈内投与することもできる。
および自己免疫疾患の領域において有用であり、約50〜
約900mgの投与量で、好ましくは1日2〜4回の単位投
与量12〜450mgの分割投与量で経口投与する。また、例
えばシクロスポリン(Cyclosporin)50mg/mlを含有する
溶液1または5mlを含有するアンプル入り濃縮液を1:20
〜1:100に希釈して得た希釈溶液を用いて、1日に225〜
375mg静脈内投与することもできる。
この発明は、懸濁した形態であるか、または水性媒体
中で再懸濁可能に乾燥した形態であって、安定した医薬
的に許容されるシクロスポリンまたはジヒドロピリジン
の固体粒子を含有するヒドロゾルを提供する。
中で再懸濁可能に乾燥した形態であって、安定した医薬
的に許容されるシクロスポリンまたはジヒドロピリジン
の固体粒子を含有するヒドロゾルを提供する。
水中における活性剤の粒径の増大を抑制するため、例
えば微小粒子を犠牲にして起こる大型粒子の粒径増大を
妨げるために、好ましくは、分散定数における活性ヒド
ロゾル粒子の粒度分布を維持する安定剤を添加する。
えば微小粒子を犠牲にして起こる大型粒子の粒径増大を
妨げるために、好ましくは、分散定数における活性ヒド
ロゾル粒子の粒度分布を維持する安定剤を添加する。
例えば、ダロジピン、イスラジピンまたはプロカゾン
のようなジヒドロピリジン類の場合、安定剤として、好
ましくはエチルセルロースが選択される。この化合物
は、ゼラチンにより部分的に置換することができる。こ
れは、より良く医薬的に許容されるもう1つの安定型で
ある。好ましくは、エチルセルロースの粘度は低く、例
えば22cps(センチポイズ)または例えば7cpsのものが
選択される。
のようなジヒドロピリジン類の場合、安定剤として、好
ましくはエチルセルロースが選択される。この化合物
は、ゼラチンにより部分的に置換することができる。こ
れは、より良く医薬的に許容されるもう1つの安定型で
ある。好ましくは、エチルセルロースの粘度は低く、例
えば22cps(センチポイズ)または例えば7cpsのものが
選択される。
例えばシクロスポリン(Cyclosporin)Aのようなシ
クロスポリンの場合、好ましくはゼラチン、特に例えば
血漿増量薬ゲラフンディン(Gelafundin、商標名)のよ
うな修飾されたゼラチンまたは冷水可溶性の高純化コラ
ーゲン加水分解物から成るゼラチンが選択される。一般
に、安定剤に対する活性剤の重量比は、好ましくは、約
1:1〜1:50であり、水に対する活性剤の重量比は、好ま
しくは約1:300〜1:1500である。
クロスポリンの場合、好ましくはゼラチン、特に例えば
血漿増量薬ゲラフンディン(Gelafundin、商標名)のよ
うな修飾されたゼラチンまたは冷水可溶性の高純化コラ
ーゲン加水分解物から成るゼラチンが選択される。一般
に、安定剤に対する活性剤の重量比は、好ましくは、約
1:1〜1:50であり、水に対する活性剤の重量比は、好ま
しくは約1:300〜1:1500である。
ダロジピンまたはイスラジピンの場合、活性剤:エチ
ルセルロースの重量比は、好ましくは1:1〜1:4、特に1:
2.5であり、プロカゾンの場合、好ましくは1:3〜1:5、
特に1:4である。
ルセルロースの重量比は、好ましくは1:1〜1:4、特に1:
2.5であり、プロカゾンの場合、好ましくは1:3〜1:5、
特に1:4である。
ダロジピン、イスラジピンまたはプロカゾンの場合、
活性物質:水の重量比は、好ましくは1:400〜1:600、特
に1:500である。
活性物質:水の重量比は、好ましくは1:400〜1:600、特
に1:500である。
シクロスポリン(Cyclosporin)Aのようなシクロス
ポリンの場合、活性剤:ゼラチンの重量比は、好ましく
は1:5〜1:30、特に1:10〜1:30であり、特にシクロスポ
リン(Cyclosporin)Aに関しては1:20である。
ポリンの場合、活性剤:ゼラチンの重量比は、好ましく
は1:5〜1:30、特に1:10〜1:30であり、特にシクロスポ
リン(Cyclosporin)Aに関しては1:20である。
さらに、好ましくは安定剤に消化剤として、例えばコ
ハク酸またはクエン酸のような酸を添加する。
ハク酸またはクエン酸のような酸を添加する。
クエン酸の場合、活性物質:クエン酸の重量比は、好
ましくは1:8〜1:12、特に1:10である。
ましくは1:8〜1:12、特に1:10である。
シクロスポリン(Cyclosporin)Aのようなシクロス
ポリンの場合、活性剤:水の重量比は、好ましくは例え
ば1:1000のように、1:800〜1:1200である。しかしなが
ら、特にシクロスポリン(Cyclosporin)Aのようなシ
クロスポリンの、例えば凍結乾燥状態のような乾燥ヒド
ロゾルが用いられる。
ポリンの場合、活性剤:水の重量比は、好ましくは例え
ば1:1000のように、1:800〜1:1200である。しかしなが
ら、特にシクロスポリン(Cyclosporin)Aのようなシ
クロスポリンの、例えば凍結乾燥状態のような乾燥ヒド
ロゾルが用いられる。
例えば凍結乾燥状態の乾燥ヒドロゾルを調製する場
合、好ましくは、例えばデキストラン、ショ糖、グリシ
ン、アセトース、ポリビニルピロリドンまたは特にポリ
オール、特にマンニトールのような担体を添加する。担
体に対する活性剤の好ましい重量比は、約1:20〜1:100
とすることができる。マンニトールの場合、活性物質:
マンニトールの重量比は、好ましくは1:40〜1:60、特に
1:50である。
合、好ましくは、例えばデキストラン、ショ糖、グリシ
ン、アセトース、ポリビニルピロリドンまたは特にポリ
オール、特にマンニトールのような担体を添加する。担
体に対する活性剤の好ましい重量比は、約1:20〜1:100
とすることができる。マンニトールの場合、活性物質:
マンニトールの重量比は、好ましくは1:40〜1:60、特に
1:50である。
例えば凍結乾燥により液体ヒドロゾルを乾燥する場
合、担体は網様構造を形成し、ヒドロゾル粒子の分離を
維持し、その凝集を妨げる。
合、担体は網様構造を形成し、ヒドロゾル粒子の分離を
維持し、その凝集を妨げる。
この発明は、さらに、懸濁した形態であるか、または
水性媒体中で再懸濁可能に乾燥した形態であって、静脈
内適用可能な安定した医薬的に許容できる形態の薬理活
性剤のヒドロゾルの製造方法を提供する。
水性媒体中で再懸濁可能に乾燥した形態であって、静脈
内適用可能な安定した医薬的に許容できる形態の薬理活
性剤のヒドロゾルの製造方法を提供する。
このような方法それ自体は、前記英国特許第1516348
号明細書により公知である。引例文献に記載されたナノ
粒子を含有する架橋活性剤は、ゼラチンまたは血清アル
ブミンのようなナノ粒子に対する担体が水中にコロイド
溶液として溶解すること、および担体がナノ粒子を形成
するためにいわゆる脱溶媒化工程に付することによって
調製される。脱溶媒化は、例えばNa2SO4のような塩の添
加および/またはアルコールにより実施することがで
き、これによって得られたコロイド粒子はナノ粒子範囲
を有する。好ましくは、これらの粒径は、アルコールの
添加により調節される。
号明細書により公知である。引例文献に記載されたナノ
粒子を含有する架橋活性剤は、ゼラチンまたは血清アル
ブミンのようなナノ粒子に対する担体が水中にコロイド
溶液として溶解すること、および担体がナノ粒子を形成
するためにいわゆる脱溶媒化工程に付することによって
調製される。脱溶媒化は、例えばNa2SO4のような塩の添
加および/またはアルコールにより実施することがで
き、これによって得られたコロイド粒子はナノ粒子範囲
を有する。好ましくは、これらの粒径は、アルコールの
添加により調節される。
この段階まで、水溶性である場合、水性溶液として、
または水難溶性の場合、有機溶液として、活性剤をコロ
イド系に添加することができる。好ましくは、次いで活
性剤をアルコールに溶解し、コロイドの脱溶媒化段階を
調整するために用いる。
または水難溶性の場合、有機溶液として、活性剤をコロ
イド系に添加することができる。好ましくは、次いで活
性剤をアルコールに溶解し、コロイドの脱溶媒化段階を
調整するために用いる。
従来技術による方法において、担体から形成されたコ
ロイドナノ粒子は凝集力によって活性剤分子に結合する
と考えられる。固体活性剤粒子は形成されない。
ロイドナノ粒子は凝集力によって活性剤分子に結合する
と考えられる。固体活性剤粒子は形成されない。
このようにして形成された懸濁液は、洗浄除去すべき
ものとして許容され得ない濃度のアルコールおよび/ま
たは塩を含有するので、注射溶液として適当でない。し
かしながら、コロイドナノ粒子は不安定であるので、洗
浄により、得られたコロイド粒子がコロイド溶液に再び
変わる。このような不安定化は、例えばアルデヒドによ
って、コロイドナノ粒子の担体を架橋することによって
回避され、これによって、その粒径を不変にし、かつ安
定性を与える。
ものとして許容され得ない濃度のアルコールおよび/ま
たは塩を含有するので、注射溶液として適当でない。し
かしながら、コロイドナノ粒子は不安定であるので、洗
浄により、得られたコロイド粒子がコロイド溶液に再び
変わる。このような不安定化は、例えばアルデヒドによ
って、コロイドナノ粒子の担体を架橋することによって
回避され、これによって、その粒径を不変にし、かつ安
定性を与える。
架橋および洗浄後、系は、直ちに使用が可能であり、
また凍結乾燥状態、再懸濁状態および貯蔵可能状態とさ
れる。
また凍結乾燥状態、再懸濁状態および貯蔵可能状態とさ
れる。
この発明にしたがうと、薬物動力学的および薬力学的
見地から速効性製剤と同様であり、かつ注射溶液のよう
に作用する活性剤ヒドロゾル粒子を調製することができ
る。
見地から速効性製剤と同様であり、かつ注射溶液のよう
に作用する活性剤ヒドロゾル粒子を調製することができ
る。
この発明のヒドロゾル粒子は、従来技術と異なる方法
で調製される。
で調製される。
この発明は、水不溶性コロイドが有機溶媒中に存在す
るか、および/または水可溶性コロイドが水中に存在す
るような条件下で、水難溶性活性剤の水混和性有機溶媒
溶液を比較的多量の水と混合し、それによって形成すべ
き活性剤のヒドロゾルを安定化し、固体活性物質粒子の
ヒドロゾルが形成され、所望により、水中で再懸濁可能
な形態に乾燥されることを特徴とする方法を提供する。
るか、および/または水可溶性コロイドが水中に存在す
るような条件下で、水難溶性活性剤の水混和性有機溶媒
溶液を比較的多量の水と混合し、それによって形成すべ
き活性剤のヒドロゾルを安定化し、固体活性物質粒子の
ヒドロゾルが形成され、所望により、水中で再懸濁可能
な形態に乾燥されることを特徴とする方法を提供する。
従来技術による方法と異なる点は、ヒドロゾル粒子が
活性剤粒子であり、架橋されたゼラチンまたはアルブミ
ンではないということである。ヒドロゾル粒子は、水可
溶性コロイド状安定剤を用いる場合、交換可能なコロイ
ド状分子と、または水可溶性コロイド状安定剤を用いる
場合、架橋性されていない固体コロイド状分子と結合し
ている。
活性剤粒子であり、架橋されたゼラチンまたはアルブミ
ンではないということである。ヒドロゾル粒子は、水可
溶性コロイド状安定剤を用いる場合、交換可能なコロイ
ド状分子と、または水可溶性コロイド状安定剤を用いる
場合、架橋性されていない固体コロイド状分子と結合し
ている。
他の相違点は、従来技術において用いる脱溶媒化方
法、塩の除去および化学的架橋が不必要であるという点
である。
法、塩の除去および化学的架橋が不必要であるという点
である。
この新規なヒドロゾル形態は、具体的に、次のように
して製造することができる。例えばエタノールまたはイ
ソプロパノールのようなアルコール類またはアセトンの
ような水混和性溶媒に溶かした有効成分の溶液をヒドロ
ゾルが生成する条件下で比較的大量の水と混合する。
して製造することができる。例えばエタノールまたはイ
ソプロパノールのようなアルコール類またはアセトンの
ような水混和性溶媒に溶かした有効成分の溶液をヒドロ
ゾルが生成する条件下で比較的大量の水と混合する。
好ましくは、混合を急速に行い、同時にかつ狭い粒度
分布の粒子の形成を促進する。狭い粒度分布は、より微
小な粒子を犠牲にしてより大きい粒子が成長すること
(熟成)により懸濁液中で行われる粒子の再分布と、そ
の結果ヒドロゾルが段々と不安定となることを抑制する
ので、好ましい。素早い混合はまた、多量のコロイド粒
子を生成する。
分布の粒子の形成を促進する。狭い粒度分布は、より微
小な粒子を犠牲にしてより大きい粒子が成長すること
(熟成)により懸濁液中で行われる粒子の再分布と、そ
の結果ヒドロゾルが段々と不安定となることを抑制する
ので、好ましい。素早い混合はまた、多量のコロイド粒
子を生成する。
しかしながら、活性剤を溶解した有機溶媒の影響が最
小とされるならば、粒径の永久的固定は可能であり、こ
のため溶媒を除去するのが好ましい。
小とされるならば、粒径の永久的固定は可能であり、こ
のため溶媒を除去するのが好ましい。
除去は濃縮により、例えばロータリ・エバポレータ内
で行われる。ヒドロゾル懸濁液は特に有機溶媒から除去
すると、静脈内注射に用いることができる。
で行われる。ヒドロゾル懸濁液は特に有機溶媒から除去
すると、静脈内注射に用いることができる。
しかしながら、ヒドロゾルの水分も蒸発するように、
濃縮を継続することができる。好ましくは、これは再分
散性を促進するために凍結乾燥によって実施される。
濃縮を継続することができる。好ましくは、これは再分
散性を促進するために凍結乾燥によって実施される。
水分を完全に蒸発させることによって、特にシクロス
ポリン(Cyclosporin)A、ゼラチン、マンニトールお
よび酸添加物を用いて、乾燥凍結物が形成される。この
ような凍結乾燥物は、特に、長時間にわたって、ヒドロ
ゾルの安定性を維持するのに適している。
ポリン(Cyclosporin)A、ゼラチン、マンニトールお
よび酸添加物を用いて、乾燥凍結物が形成される。この
ような凍結乾燥物は、特に、長時間にわたって、ヒドロ
ゾルの安定性を維持するのに適している。
凍結乾燥物は、種々のタイプの医薬組成物の調製に関
する出発物質であり、例えば蒸留水によって再分散する
ことができ、原ヒドロゾルと同一の粒度分布を有するヒ
ドロゾル粒子の懸濁液を生じる。これは、懸濁状態で静
脈内投与することができる。活性剤の投与は、一般に、
従来の静脈用溶液において同一活性剤を用いるのと同量
である。
する出発物質であり、例えば蒸留水によって再分散する
ことができ、原ヒドロゾルと同一の粒度分布を有するヒ
ドロゾル粒子の懸濁液を生じる。これは、懸濁状態で静
脈内投与することができる。活性剤の投与は、一般に、
従来の静脈用溶液において同一活性剤を用いるのと同量
である。
このように、この発明は、活性剤としてヒドロゾルを
含有する医薬組成物を生成するためのヒドロゾルの用途
およびこのようなヒドロゾルを含有する医薬組成物を提
供する。
含有する医薬組成物を生成するためのヒドロゾルの用途
およびこのようなヒドロゾルを含有する医薬組成物を提
供する。
この発明は、医薬組成物が活性剤としてジヒドロピリ
ジンヒドロゾルを含有する場合、例えば高血圧症または
狭心症のような疾患の処置に用いるか、または、活性剤
としてシクロスポリンヒドロゾルを含有する場合、免疫
抑制薬として、または自己免疫疾患、自己免疫成分を有
するまたは寄生虫感染による炎症症状または疾患の処置
に用いるための対応する医薬組成物を提供する。
ジンヒドロゾルを含有する場合、例えば高血圧症または
狭心症のような疾患の処置に用いるか、または、活性剤
としてシクロスポリンヒドロゾルを含有する場合、免疫
抑制薬として、または自己免疫疾患、自己免疫成分を有
するまたは寄生虫感染による炎症症状または疾患の処置
に用いるための対応する医薬組成物を提供する。
この発明は、対応する医薬組成物をもちいる処置方法
を提供する。
を提供する。
なお、本明細書における医薬組成物において用いられ
る/含まれるヒドロゾル製剤は、勿論、それ自体で医薬
的に許容され得るものである。
る/含まれるヒドロゾル製剤は、勿論、それ自体で医薬
的に許容され得るものである。
以下に、この発明の実施例を示す。
(実施例) 実施例1 エチルセルロースN7(ダウ・ケミカル)1gおよびダロ
ジピン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
ジピン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
強く撹拌しながら、この溶液を20℃の蒸留水200mlに
素早く注いだ。
素早く注いだ。
ロータリ・エバポレータにより50℃で減圧条件下、エ
タノールを5分間濃縮除去した。
タノールを5分間濃縮除去した。
沈澱した粗粒子を濾過(孔径5μmの濾紙、シュライ
ヒャー・アンド・シュウール)により分離した。
ヒャー・アンド・シュウール)により分離した。
粒子の平均粒径は0.116μmであった。多分散率は28
%であった。測定はマルベルン・スブミクロン・パーテ
ィクル・アナライザー・タイプ(Malvern Submicron Pa
rticle Analyser Type)4600SMにより行った。
%であった。測定はマルベルン・スブミクロン・パーテ
ィクル・アナライザー・タイプ(Malvern Submicron Pa
rticle Analyser Type)4600SMにより行った。
実施例2 シクロスポリン(Cyclosporin)A0.2gを94%エタノー
ル8mlに溶解した。この溶液を0.2μmの膜により濾過
し、マンニトール10.0g、冷水に可溶性のゼラチン(ス
トエス(Stoess))4.0gおよびクエン酸2.0gを蒸留水中
に含有して成る、20℃の強く撹拌された溶液内に注射針
により注入した。
ル8mlに溶解した。この溶液を0.2μmの膜により濾過
し、マンニトール10.0g、冷水に可溶性のゼラチン(ス
トエス(Stoess))4.0gおよびクエン酸2.0gを蒸留水中
に含有して成る、20℃の強く撹拌された溶液内に注射針
により注入した。
次いで、適当な量を適切な容器に充填し、凍結乾燥し
た。
た。
実施例3 エチルセルロース(N22ヘルクレス(Hercles))0.8g
を94%エタノール29mlに溶解し、プロカゾン0.2gを添加
し、次いで、撹拌しながら、70℃の蒸留水100mlに注い
だ。直後に、ロータリ・エバポレータにより減圧条件
下、50℃で5分間エタノールを濃縮除去した。
を94%エタノール29mlに溶解し、プロカゾン0.2gを添加
し、次いで、撹拌しながら、70℃の蒸留水100mlに注い
だ。直後に、ロータリ・エバポレータにより減圧条件
下、50℃で5分間エタノールを濃縮除去した。
粒子の平均粒径は0.152μmであり、多分散率は2で
あった。
あった。
測定は、前記測定装置と同様に粒子を測定するコール
ター社製の“ナノサイザー(Nanosizer)”を用いて行
った。
ター社製の“ナノサイザー(Nanosizer)”を用いて行
った。
この装置において、多分散率は粒子粒度分布面積の測
定の大きさのない単位であり、ここで、0は単一分散で
あり、9は粒径が非常に多種にわたっている。
定の大きさのない単位であり、ここで、0は単一分散で
あり、9は粒径が非常に多種にわたっている。
実施例4 エチルセルロースN7(ダウ・ケミカル)1gおよびプロ
ゲステロン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
ゲステロン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
この溶液を、蒸留水200mlに水可溶性のゼラチン4.0g
を含有する強く撹拌された溶液に素早く注いだ。
を含有する強く撹拌された溶液に素早く注いだ。
混合物を実施例1と同様にさらに処理した。粒子の平
均粒径は実施例3と同様に測定し、0.245μmであっ
た。
均粒径は実施例3と同様に測定し、0.245μmであっ
た。
実施例5〜8 ダロジピン0.4gを プロゲステロン0.4gまたは 酢酸デキサメタゾン0.4gまたは ジプロピオン酸ベクロメタゾン0.4gまたは フルオシノロンアセトナイド0.4g に変えた以外は実施例1を繰り返した。
生成した粒子の平均粒径は各々 0.140μm 0.140μm 0.145μm 0.140μm であった。
多分散率は全粒子とも3であった。
実施例9 エチルセルロース1gおよびジプロピオン酸ベクロメタ
ゾン0.4gを94%エタノール20mlに溶解した。
ゾン0.4gを94%エタノール20mlに溶解した。
この溶液を、水100mlに冷水に可溶性のコラーゲン水
解物0.2gを含有する強く撹拌された溶液内に素早く注い
だ。
解物0.2gを含有する強く撹拌された溶液内に素早く注い
だ。
混合物を実施例1と同様にさらに処理した。平均粒径
は実施例3と同様に測定し、0.12μmであった。
は実施例3と同様に測定し、0.12μmであった。
実施例10 エチルセルロースN7(ダウ・ケミカル)1gおよびイス
ラジピン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
ラジピン0.4gを94%エタノール40mlに溶解した。
この溶液を、ゼラチンベースの血漿増量剤200mlにマ
ンニトール10.0gおよびクエン酸2.0gを含有するつよく
撹拌された溶液に素早く注いだ。
ンニトール10.0gおよびクエン酸2.0gを含有するつよく
撹拌された溶液に素早く注いだ。
混合物を実施例1と同様にさらに処理した。平均粒径
は実施例3と同様に測定し、0.320μmであった。
は実施例3と同様に測定し、0.320μmであった。
直後に、適量の液体を適切な容器に充填し、凍結乾燥
した。
した。
使用時には、凍結乾燥物を蒸留水により再分散した。
実施例11 麻酔をかけられた5匹の兎を用いた試験において、実
施例1にしたがって調製した液体1mlにダロジピン2mgを
含有するヒドロゾルを、エタノール2mlおよびポリエチ
レングリコール400 2mlの混合液にダロジピン2mgを溶解
した溶液と比較した。
施例1にしたがって調製した液体1mlにダロジピン2mgを
含有するヒドロゾルを、エタノール2mlおよびポリエチ
レングリコール400 2mlの混合液にダロジピン2mgを溶解
した溶液と比較した。
等張グルコース溶液により両試料を濃度100μg/mlに
希釈した。
希釈した。
体重1kgあたり活性剤100μgの量の試料を動物に10分
間かけて注射することにより与えた。
間かけて注射することにより与えた。
各試験において、純溶液と比較すると、平均血圧、脈
拍、心臓の心室における血圧、心臓収縮圧、心臓出力量
および全末梢血液循環における、懸濁による重大な全身
系血液動力学的副作用は検出されなかった。
拍、心臓の心室における血圧、心臓収縮圧、心臓出力量
および全末梢血液循環における、懸濁による重大な全身
系血液動力学的副作用は検出されなかった。
実施例12 実施例2にしたがって調製され、シクロスポリン(Cy
closporin)A20.4mgを含有する再懸濁された凍結乾燥物
20ml、並びにシクロスポリン(Cyclosporin)A30mgおよ
びポリオキシエチル化ひまし油および可溶化剤としてア
ルコールを含有する溶液20mlから成る各注入物を交差試
験において(cross−over′ trial design)4匹のビー
グル犬に投与した。
closporin)A20.4mgを含有する再懸濁された凍結乾燥物
20ml、並びにシクロスポリン(Cyclosporin)A30mgおよ
びポリオキシエチル化ひまし油および可溶化剤としてア
ルコールを含有する溶液20mlから成る各注入物を交差試
験において(cross−over′ trial design)4匹のビー
グル犬に投与した。
両注射後、シクロスポリン(Cyclosporin)Aの血漿
濃度を48時間かけて記録した。
濃度を48時間かけて記録した。
真の比較を行うため、測定されたシクロスポリン(Cy
closporin)A20.4mgの血漿値をシクロスポリン(Cyclos
porin)A30mgの注射液と一致するように計算し、添付し
た第1図にグラフで示した。このグラフにおいて、血漿
濃度をng/mlで、経過を時間で示し、 □はシクロスポリンヒドロゾルの血漿濃度で、 △はシクロスポリン溶液の血漿濃度である。
closporin)A20.4mgの血漿値をシクロスポリン(Cyclos
porin)A30mgの注射液と一致するように計算し、添付し
た第1図にグラフで示した。このグラフにおいて、血漿
濃度をng/mlで、経過を時間で示し、 □はシクロスポリンヒドロゾルの血漿濃度で、 △はシクロスポリン溶液の血漿濃度である。
両注射溶液による血漿濃度の差は全く見られなかっ
た。
た。
一連の各血漿濃度の平均値は他の一連の標準偏差範囲
内となった。
内となった。
第1図は、シクロスポリン(Cyclosporin)Aのヒドロ
ゾルおよび溶液を用いた注射後のシクロスポリンの血漿
濃度の経時変化を示すグラフである。
ゾルおよび溶液を用いた注射後のシクロスポリンの血漿
濃度の経時変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−242613(JP,A) 特開 昭55−62021(JP,A) 特開 昭61−280435(JP,A) 特開 昭54−132223(JP,A) 米国特許4107288(US,A)
Claims (29)
- 【請求項1】シクロスポリンと安定剤の固体粒子を含
み、当該安定剤は固体粒子の粒径分布を維持するもので
あり、当該シクロスポリンは水溶解度0.5g/100ml以下を
有するものであり、当該シクロスポリンと当該安定剤の
重量比は約1:1〜1:50であることを特徴とするヒドロゾ
ル。 - 【請求項2】乾燥状態にある特許請求の範囲第1項に記
載のヒドロゾル。 - 【請求項3】凍結乾燥状態にある特許請求の範囲第2項
に記載のヒドロゾル。 - 【請求項4】シクロスポリンが水溶解度0.1g/100ml以下
を有するものである特許請求の範囲第2〜3項のいずれ
かに記載のヒドロゾル。 - 【請求項5】シクロスポリンがシクロスポリン(Cyclos
porin)Aである特許請求の範囲第2〜4項のいずれか
に記載のヒドロゾル。 - 【請求項6】シクロスポリンが固体粒子の第1相を形成
し、安定剤が固体粒子の第2相を形成している特許請求
の範囲第2項に記載のヒドロゾル。 - 【請求項7】安定剤がエチルセルロースである特許請求
の範囲第2〜6項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項8】安定剤がゼラチンである特許請求の範囲第
2〜6項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項9】更に担体を含む特許請求の範囲第2〜8項
のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項10】シクロスポリンと担体の重量比が約1:20
〜1:100である特許請求の範囲第9項に記載のヒドロゾ
ル。 - 【請求項11】担体がデキストラン、ショ糖、グリシ
ン、アセトース、ポリビニルピロリドンおよびポリオー
ルから選択されたものである特許請求の範囲第9〜10項
のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項12】更に酸添加物を含む特許請求の範囲第2
〜11項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項13】固体粒子が1マイクロメータと1ナノメ
ータの間の平均粒径を有するものである特許請求の範囲
第2〜12項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項14】医薬として使用する特許請求の範囲第2
〜13項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項15】水に分散させて静脈内投与する医薬とし
て使用する特許請求の範囲第14項に記載のヒドロゾル。 - 【請求項16】水性分散体の状態にある特許請求の範囲
第1項に記載のヒドロゾル。 - 【請求項17】シクロスポリンと水の重量比が約1:300
〜1:1500である特許請求の範囲第16項記載のヒドロゾ
ル。 - 【請求項18】シクロスポリンが水溶解度0.1g/100ml以
下を有するものである特許請求の範囲第16〜17項のいず
れかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項19】シクロスポリンがシクロスポリン(Cycl
osporin)Aである特許請求の範囲第16〜18項のいずれ
かに記載のヒドロゾル。 - 【請求項20】シクロスポリンが固体粒子の第1相を形
成し、安定剤が固体粒子の第2相を形成している特許請
求の範囲第16項に記載のヒドロゾル。 - 【請求項21】安定剤がエチルセルロースである特許請
求の範囲第16〜20項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項22】安定剤がゼラチンである特許請求の範囲
第16〜20項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項23】更に担体を含む特許請求の範囲第16〜22
項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項24】シクロスポリンと担体の重量比が約1:20
〜1:100である特許請求の範囲第23項に記載のヒドロゾ
ル。 - 【請求項25】担体がデキストラン、ショ糖、グリシ
ン、アセトース、ポリビニルピロリドンおよびポリオー
ルから選択されたものである特許請求の範囲第23〜24項
のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項26】更に酸添加物を含む特許請求の範囲第16
〜25項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項27】固体粒子が1マイクロメータと1ナノメ
ータの間の平均粒径を有するものである特許請求の範囲
第16〜26項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項28】医薬として使用する特許請求の範囲第第
16〜27項のいずれかに記載のヒドロゾル。 - 【請求項29】静脈内投与する医薬として使用する特許
請求の範囲第28項に記載のヒドロゾル。
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