DE4140191C2

DE4140191C2 - Retardform für ein Indometacin oder Acemetacin enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung

Info

Publication number: DE4140191C2
Application number: DE19914140191
Authority: DE
Inventors: Jens-Christian Wunderlich; Ursula Schick; Juergen Dr Freidenreich; Juergen Dr Werry
Original assignee: Alfatec Pharma GmbH
Current assignee: Alfatec Pharma GmbH
Priority date: 1991-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1998-02-19
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: WO1993010769A1; AU3080592A; DE4140191A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Retard-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen, sowie schmerzhaften Erkrankungen, das Indometacin oder Acemetacin, neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt, das als Träger im wesentlichen Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ein Gelatinederivat enthält, wobei das Nanosol eine innere Phase aus dem Wirkstoff, der eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt, eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase aufweist, und physiologisch resorbierbar ist.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Retard-Arzneimittels.

Die Erfindung betrifft schließlich ein solches Arzneimittel, bei dem Indometacin oder Acemetacin teilweise als Akutform, teilweise als Retardform vorliegt.

3-Indolylessigsäurederivate, besonders Indometacin, oder Acemetacin
sind wirksame entzündungshemmende Substanzen,
die besonders bei der Therapie von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises eine wichtige Rolle spielen.

Dabei zeichnet sich Acemetacin, der Glykolsäureester des In dometacins durch eine, im Vergleich zu Indometacin besonders starke antiinflammatorische Wirkung bei verminderter Toxizi tät aus.

Der empfohlene Dosierungsbereich für die perorale Applika tion liegt bei 75-200 mg pro Tag für Indometacin und bei 90-180 mg pro Tag für Acemetacin.

Trotz vielfältiger galenischer Entwicklungen peroraler Re tardzubereitungen ist es für 3-Indolylessigsäurederivate, bis heute noch nicht gelungen, den in-vivo Resorptionsprozeß des aus einer entsprechenden Arzneiform primär freigegebenen Wirkstoffs so optimal an die physiologischen Gegebenheiten (pH-Verhältnisse im Gastrointestinaltrakt, gastrointestinale Verweilzeiten von Formlingen, spezifische Resorptionsfenster für bestimmte Wirkstoffe) anzupassen, daß die Hauptanforde rungen an eine Retardarzneiform erfüllt werden.

Retardierung eines Wirkstoffs in einer pharmazeutischen Dar reichungsform ist dann erwünscht, wenn die biologische Halb wertszeit dieses Wirkstoffs kurz ist (in der Regel ca. 2 h), wobei sich Indometacin mit ca. 2,2 h bzw. Acemetacin mit ca. 4,5 h besonders gut eignet. Durch lang anhaltende Freigabe aus der Arzneiform im Organismus erhofft man sich verschie dene Vorteile:

1) Verbesserte Wirkung
Möglichst genaue Einstellung von Plasmaspiegeln im the rapeutischen Niveau soll einerseits Plasmaspiegelschwan kungen vermindern, andererseits Nebenwirkungen (u. U. to xisch) vermeiden.
2) Verlängerte Wirkung
Damit verbunden ist analog eine entsprechende Reduktion der Einnahmehäufigkeit und dadurch eine entscheidende Erhöhung der Patienten-Compliance.
3) Verminderung der insgesamt verabreichten Arzneistoffdo sis bei Erzielung vergleichbarer Wirkung gegenüber der mehrfachen Einzelgabe.

Die galenische Konzeption von bekannten Retardarzneiformen ist i.a. so angelegt, daß die Wirkstofffreigabe im Organis mus den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Freigabe-Re sorptions-Geschehen darstellt. Aus einem Depot soll der Wirkstoff verzögert und möglichst gleichmäßig (idealerweise konstant = Kinetik nullter Ordnung) freigegeben werden, um einen konstanten Übergang in die Biophase zu erreichen. Es ist jedoch bisher noch so, daß besagter Wirkstoff nach sei ner Freisetzung weitestgehend unkontrollierbar seinem Schicksal überlassen bleibt, d. h. physiologische Einfluß größen im Gastrointestinaltrakt bleiben unberücksichtigt.

Dies trifft besonders für die praktisch wasserunlöslichen, schwachen Wirkstoffsäuren aus der Klasse der 3-Indolylessig säurederivate (pK_A von Indometacin = 4,5) zu, die daher zu den Wirkstoffen mit problematischer Bioverfügbarkeit gezählt werden müssen. Trotz einer Vielzahl von verschiedenen gale nischen Entwicklungen scheint es noch nicht gelungen zu sein, eine Formulierung für 3-Indolylessigsäurederivate zu entwickeln, die alle Anforderungen an eine effiziente Rheuma- und/oder Schmerztherapie erfüllt.

Einen bedeutenden Fortschritt stellte das OROS-System für Indometacin dar. Diese nach dem Prinzip einer osmotischen Pumpe arbeitende Arzneiform besteht aus einem Wirkstoff- Hilfsstoff-Reservoir das von einer semipermeablen Kunstoff membran umgeben ist. In letzterer befindet sich ein mikro feines Loch. Dringt Wasser in das Reservoir ein, wird der Wirkstoff aufgrund des osmotischen Drucks im Innern über die Abgabeöffnung konstant (0. Ordnung) freigesetzt. Auf diese Weise werden 7 mg Indometacin/h nahezu linear freigesetzt.

Abgesehen von dem Unsicherheitsfaktor, der in der mikrofei nen Abgabeöffnung besteht, ist die Herstellung des OROS Sy stems relativ aufwendig und kompliziert.

Mit dieser fast linearen in-vivo-Freisetzung des Indometacin gelang es auch zunächst, relativ konstante Plasmaspiegel zu erhalten.

Das OROS-System mußte jedoch 1983, kurz nach Einführung, we gen schwerwiegenden lokalen Schleimhautperforationen ("Schweißbrennereffekt") vom Markt genommen werden.

Trotz den sicherlich unbestreitbaren galenischen Fortschrit ten, die das OROS-System mit sich bringt, darf nicht verges sen werden, daß der eigentliche Prozeß der Wirkstoffresorp tion mitsamt seinen physiologischen Einflußgrößen (siehe un ten) die Vorteile wieder zunichte machen kann. Das OROS Sy stem berücksichtigt nicht die unterschiedlichen, physiologi schen pH-Verhältnisse während der gastrointestinalen Pas sage.

Daher gelingt es bisher nur ungenügend, 3-Indolylessigsäure derivate unmittelbar in resorptionsfähiger Form an den ver schiedenen Resorptionsorten des Gastrointestinaltrakts zur Verfügung zu stellen. Die Folge ist nun einerseits, daß eine konstante Anflutung des Wirkstoffs in der Biophase nach Ap plikation einer Retardformulierung nicht sichergestellt wer den kann und andererseits ein Wirkeintritt zeitlich nicht oder nur sehr schwierig vorherbestimmbar wird.

Obiges wird besonders deutlich, wenn man die gastrointesti nale Passage einer konstant (nullter Ordnung) freisetzenden, ein 3-Indolylessigsäurederivat, wie z. B. Indometacin enthal tenden Retardarzneiform verfolgt.

Nach heute allgemein akzeptierter Theorie verläuft die Wirk stoff-Resorption überwiegend nach den Gesetzen der passiven Diffusion, d. h. nur gelöste und gleichzeitig undissoziierte Wirkstoffmoleküle werden resorbiert. Die schwache, schwer wasserlösliche Wirkstoffsäure Indometacin wird im Magen-Mi lieu (pH 1) weitestgehend undissoziiert und kristallin vor liegen. Eine nennenswerte Resorption ist daher nicht zu er warten. Bekannte galenische Maßnahmen zur Löslichkeitserhö hung (Solubilisation, Komplexbildung) sind nicht zu empfeh len. Gleiches gilt für das Mikronisieren von Wirkstoffen, wobei eine höhere Lösungsgeschwindigkeit durch Vergrößerung der effektiven Stoffoberfläche erzwungen werden soll. Lös lich gemachte Anteile können rekristallisieren, was einer seits zu dramatischen Schleimhautirritationen (siehe OROS-System) führen kann, andererseits ist dieser Wirkstoffanteil dann endgültig für eine Magenresorption verloren.

Schwankende Magenverweilzeiten von peroralen Retardarznei formen verhindern zusätzlich, daß eine Wirkstoffdosis einen günstigeren Resorptionsort erreicht. So ist eine Schwan kungsbreite von 0,5-10 h keine Seltenheit. Nahrungsaufnahme sowie Art und Menge der Nahrung, die Größe und Dichte der Arzneiform etc. haben entscheidenden Einfluß. Die Freiset zung des Wirkstoffs läuft aber in dieser Zeit kontinuierlich weiter. Das verdeutlicht insbesondere, daß eine ausreichende Anflutung in der Biophase nicht erwartet werden kann, es re sultieren subtherapeutische Plasmaspiegel. Gleichzeitig steigt das Risiko schwerwiegender u. U. toxischer gastrointe stinaler Nebenwirkungen erheblich an, besonders im Falle des Indometacins.

Erst nach Erreichen des oberen Dünndarms (sprunghafter pH-Anstieg) ist genügend Indometacin löslich, so daß die Resorp tion der undissoziierten Form in ausreichendem Male beginnen kann. Je weiter man nun die Darmpassage verfolgt, desto hö her wird der pH-Wert ansteigen (bis ca. 8). Entsprechend wird auch mehr Indometacin in dissoziierter Form vorliegen und der Resorptionsprozeß mehr oder weniger stagnieren. Im Dickdarm kann darüberhinaus neben der Wirkstoffauflösung die Diffusion innerhalb des weiten Darmlumens bis zur Darmwand zu einem weiteren geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wer den. Deshalb sollte gerade in diesem Darmabschnitt die Frei setzung und Auflösung des Wirkstoffs trotz der im Vergleich zum Dünndarm geringen Flüssigkeitsströme gewährleistet sein.

Dies ist bei herkömmlichen Retardformulierungen meistens nicht der Fall.

Damit wird deutlich, daß man für 3-Indolylessigsäurederivate ein sogenanntes in-vivo Resorptionsfenster zu beachten hat. Darüberhinaus kann die Resorption auch starken in terindividuellen Schwankungen unterworfen sein.

Aus dem bisher Geschilderten wird klar, daß heute darüber diskutiert wird, ob der perorale Applikationsweg von Retard formen für alle Wirkstoffe überhaupt sinnvoll ist. Diese Tatsache wird bei 3-Indolylessigsäurederivaten besonders deutlich. Eine Hauptvoraussetzung für die Erzielung konstan ter Plasmaspiegel, nämlich die kontinuierliche Resorption von freigesetztem Wirkstoff aus der Arzneiform, ist so nicht gegeben bzw. kann mit konventioneller Galenik nicht gewährleistet werden.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Arzneiform für Indometacin oder Acemetacin bereitzu stellen, die für retardierte Arzneistofffreigabe geeignet ist, und die die oben zum Stand der Technik genannten Nach teile weitgehend vermeidet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel, das Indometacin oder Acemetacin neben üblichen pharmazeuti schen Trägern und Hilfsstoffen enthält, gemäß Patentanspruch 1 gelöst. Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Retard-Arzneimittels gemäß Anspruch 8 gelöst.

So bietet sich für die Rheumatherapie eine völlig neue Kom bination aus Akut- und Retardform auf Nanosolbasis an: Akut-Indometacin und Retard-Indometacin.

Überraschenderweise zeigt sich, daß das Vorliegen stabiler Nanopartikel bei dem praktisch wasserunlöslichen Indometacin oder Acemetacin völlig ausreichend ist, eine Arznei stoffresorption im gesamten Gastrointestinaltrakt (GIT) - auch im Magen - zu erreichen, die

a) unabhängig von den oben geschilderten physiologischen Bedingungen ist,
b) unabhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des 3-Indolylessigsäurederivates ist,
c) nahezu vollständig ist und
d) ohne vorgelagertes Gleichgewicht der Wirkstoffauflösung erfolgt wie bei herkömmlichen Retardformen (der Wirk stoff steht in resorptionsfähiger Form unmittelbar an je dem beliebigen Resorptionsort zur Verfügung).

Offensichtlich werden Nanosole nach einem bisher nicht be kannten Mechanismus resorbiert, wie es z. B. in der Patentan meldung "Akutform für ein ein 3-Indolylessigsäurederivat enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung" (DE 41 40 178) für die überraschende Resorption im Magen in-vivo gezeigt wird.

Betrachtet man nun die gastrointestinale Passage einer ge eigneten Retardformulierung, die ein Nanosol eines 3-Indo lylessigsäurederivats enthält, das während dieser konstant freigegeben wird, so ergibt sich ein völlig neuartiges Bild:

Unmittelbar auf die Freigabe der Nanopartikel aus der Arz neiform im Magen erfolgt deren Resorption. Es ist dabei gleichgültig, wie lange die Formulierung selbst im Magen verweilt. Schwankende Magenverweilzeiten von z. B. single unit Retardarzneiformen müssen nicht mehr berücksichtigt werden, wie bei konventioneller Galenik. Damit wird ein Wir kungseintritt nach Applikation zeitlich vorhersagbar.

Diese nahezu nullter Ordnung freisetzende Retardtablette mit einem Matrixmaterial aus Gelatine, hat sich erstaunlicher weise dadurch ausgezeichnet, daß sie die Verteilung der ein gebetteten, erfindungsgemäßen Nanopartikel auf der Schleim hautoberfläche gleichmäßig gewährleistet. Somit sind die erfindungsgemäßen Nanopartikel auch wirksam vor den Einflüs sen von Nahrung und Nahrungsbestandteilen geschützt.

Auch nach der Magenpassage, verbunden mit einem pH-Anstieg im oberen Dünndarm bis hin zum Dickdarm ist keine Einschrän kung der Resorptionsfähigkeit der Nanopartikel in den erfin dungsgemäßen Nanosolen zu befürchten. Man sollte eigentlich annehmen, daß die Stabilität der Nanosole bei pH-Werten, die oberhalb des pKA-Werts der 3-Indolylessigsäurederivate lie gen, rapide absinkt bzw. die 3-Indolylessigsäurederivat-Na nopartikel sich rasch durch Dissoziation auflösen. Dem ist jedoch nicht so.

Einerseits können die erfindungsgemäßen Nanosole durch Se lektion von Gelatinesorten, die mit den 3-Indolylessigsäure derivat-Nanopartikeln im weiter sauren Bereich, z. B. im pH-Bereich von 1,5-2,5 den isoionischen Punkt erreichen, her gestellt werden. Die Nanopartikel sind damit wirksam vor der Einwirkung eines schwächer sauren bis alkalischen Milieus geschützt. Die oben angesprochene, zeitliche Auflösung der Nanopartikel bei Physiologischen pH-Werten, die oberhalb des pK_A-Werts der 3-Indolylessigsäurederivate liegen, ist da durch mindestens bis zur Resorption vermindert oder sogar gänzlich verhindert.

Andererseits kann durch die erfindungsgemäße Einbettung der Indometacin- bzw. Acemetacin-Nanosole in die Thermokolloidma trix, die sich während der Gastrointestinalpassage kontrol liert auflöst, eine über mehrere Stunden nahezu konstante Resorptionsquote erzielt werden.

Denkbar als solche Matrixarzneiformen sind Matrixtabletten allein oder z. B. abgefüllt in Hartgelatinekapseln mit Akut-Indometacin auf Nanosolbasis. In der Matrix selbst können auch puffernde Hilfsstoffe vorliegen, die die erfindungsge mäßen Nanopartikel bzw. das Nanosol wirksam vor physiologi schen pH-Schwankungen schützen. Das die Nanopartikel bzw. Nanosol umgebende Milieu kann dadurch pH-stabil fixiert wer den.

Weiterhin hat sich gezeigt, daß auch im Darm die Gelatine in den erfindungsgemäßen Nanosolen die gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel auf der Darmschleimhaut ermöglicht. Da an der Schleimhautoberfläche, im Vergleich zum Darmlumen ein schwach saurer pH-Wert vorherrscht, sind dort die erfin dungsgemäßen Nanopartikel bis zur Resorption noch effektiver vor pH-Schwankungen geschützt.

Durch alle die genannten Vorzüge gemeinsam lassen sich bei Indometacin und Acemetacin Bioverfügbarkeiten erreichen, wie sie bisher nicht bekannt sind. Damit verbunden ist ebenso eine Verkürzung der Zeit von der Applikation bis zum Erreichen der Plasmawirkstoffkonzentration im therapeuti schen Niveau (steady-state), als auch eine geringe Schwan kungsbreite des Plasmaspiegels. Außerdem wird die in der er findungsgemäßen Arzneiform enthaltene Wirkstoffdosis voll ständig ausgenutzt, so daß damit insgesamt gesehen die anal getisch/antiphlogistische Wirkung gegenüber konventionellen Retardformen deutlich verbessert und die Verträglichkeit er höht wird.

Erstaunlicherweise hat sich gezeigt, daß diese Nanopartikel in dem erfindungsgemäßen Nanosol an jedem gewünschten Re sorptionsort ungehindert die Gastrointestinalmembran passie ren können (resorbiert werden). Sie verhalten sich also, biopharmazeutisch gesehen, wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.

Für peroral anzuwendende Retardformen ist bisher nichts der artiges bekannt.

Da in den erfindungsgemäßen Nanosolen Teilchenwachstum durch Ostwald-Reifung wirksam vermindert wird (siehe Ausführungen der o.g. DE 41 40 195 der ALFATEC-Pharma GmbH), ist keine Einschränkung der Resorptionsfähigkeit der Nanoparti kel zu befürchten.

Es hat sich weiterhin gezeigt, daß nur Nanosole, deren Größe unter 800 nm liegt, bevorzugt im Bereich von 10 nm bis 600 nm, insbesondere aber im Bereich unterhalb von 400 nm vollständig und schnell resorbiert werden können.

Diese Bedingungen werden durch die erfindungsgemäßen Nano sole mit einem 3-Indolylessigsäurederivat als Wirkstoff er füllt.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Nanosols kann nach einem der folgenden Beispiele erfolgen:
Es werden mehrere Verfahren zur Herstellung der Nanosole vorgeschlagen:

Verfahren I

Dieses kann angewendet werden, wenn der Arzneistoff in einer Mischung aus:
einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, oder
aus mehreren mit Wasser mischbaren organischen Lösungs mitteln und Wasser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit Wasser in Solform überführt;
b) der in den Vorversuchen gefundene pH-Wert der Lösung wird eingestellt;
c) ein oder mehrere mit Wasser mischbare(s), organische(s) Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol oder Methanol, wird/werden zu dieser Lösung gegeben;
d) der Arzneistoff wird in fester Form zu der Lösung gege ben und gelöst;
e) das/die organische(n) Lösungsmittel wird/werden ent fernt, vorzugsweise durch Eindampfen in Vakuum; dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird anschließend, vorzugs weise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung, getrocknet.

Das organische Lösungsmittel hat die Aufgabe, den Arzneistoff zu lösen und verändert auch die Hydrathülle der Gelatinemoleküle.

Verfahren II

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff eine Säure oder eine Base ist, deren Salz in Wasser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit H₂O in die Solform überführt;
b) es wird ein solcher pH-Wert eingestellt, der die Salz bildung des Arzneistoffs ermöglicht;
c) der Arzneistoff wird unter Salzbildung in dem Gelatine sol gelöst;
d) durch Zugabe von Alkohol oder ähnlichen organischen Lö sungsmitteln kann die Hydrathülle der Gelatinemoleküle gelockert werden;
e) durch Zugabe einer geeigneten Menge Säure oder Base wird der pH-Wert eingestellt, der zur Bildung des isoionischen Punkts (IIP) führt, dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird wie in Verfahren I ge trocknet.

Stufe d) ist fakultativ, jedoch bevorzugt.

Verfahren III

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff ein Neutralstoff ist:

a) es wird ein Gelatinesol hergestellt, wie unter (1) a) und b) beschrieben.
b) eine zweite Lösung aus einem mit Wasser mischbaren or ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Metha nol, Isopropanol, Aceton und dem Arzneistoff wird her gestellt.
c) die beiden Lösungen werden vereinigt.
d) das organische Lösungsmittel wird entfernt und die kol loid-disperse Lösung wird getrocknet.

Verfahren IV

a) Wie unter (II) a) und b) beschrieben.

b) In einer zweiten Lösung wird ein kolloid-disperses Sy stem mit dem Arzneistoff kurzzeitig gebildet, jedoch ohne Gelatine.
c) Die unter (b) erhaltene Lösung wird kontinuierlich mit der Gelatinelösung vereinigt.

Bei Schritt (IV) c) kann die kontinuierliche Vermischung der unter (IV) a) und b) beschriebenen Lösungen zeitabhängig durch on-line Messung der Teilchengröße mit einem geeigneten Verfahren, wie z. B. durch Laser-Licht- Streuung (BI-FOQELS On-line Particle Sizer), gesteuert werden. Damit ist es möglich, eine gewünschte Partikelgröße kontinuierlich einzustellen.

Alle genannten Verfahren sind auch für Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate geeignet und können problemlos in den technischen Maßstab übertragen werden.

Die wesentlichen Schritte können weitgehend automatisiert ablaufen, wobei auch Verfahren I bis III kontinuierlich durchführbar sind.

Erfindungsgemäß können alle Gelatinesorten mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung im Bereich von 10⁴ bis 10⁷ D eingesetzt werden.

Kollagenhydrolysate, fraktionierte Gelatine mit niedrigem MG, Gelatinederivate und Gelatinen mit niedrigen Bloomwerten sind dann geeignet, wenn die so hergestellten Nanosole mit geeigneten galenischen Methoden unter Zusatz von weiteren Hilfsstoffen retardiert vorliegen.

Als Gelatinesorte läßt sich vorteilhafterweise eine solche verwenden, die nach einem der folgenden Beispiele hergestellt werden.

Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäß besonders geeigneten Gelatinesorten mit isoelektrischen Punkten von 3,5 bis 9,5 Beispiel I Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 7,5 bis 9,5

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial wie z. B. Schweine schwarten werden mit einer wäßrigen Lösung einer 0,45 N Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, im Flottenverhältnis 1 : 1 12 bis 20 Stunden behandelt. Anschließend wird der Säureüberschuß durch mehrmaliges Waschen entfernt, wobei zur Abkürzung des Verfahrens Natriumhydrogencarbonat verwendet werden kann. Die Ex traktion des sudreifen Materials erfolgt mit heißem Wasser bei 55-80°C bei einem pH von 2,5 bis 4,5. Bei pH-Werten unterhalb von 3,5 kann ein IEP von 8,5 bis 9,5 erreicht werden, bei pH-Werten oberhalb 3,5 liegt der IEP bei 7 bis 8,5. Auf diese Weise lassen sich verschiedene IEP′s von 7 bis 9,5 in direkter Abhängigkeit vom pH-Wert während der Extraktion erzielen.

Nach der Verfahrensstufe der Extraktion wird die wäßrige Lösung neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet.

Durch dieses Verfahren kann man weiterhin in Abhängigkeit von der gewählten Temperatur während der Extraktion Gelati nesorten mit hohen bis mittleren Molekular gewichtsverteilungen erhalten.

Bei Temperaturen von 50-55°C erhält man besonders hochvis kose und hochbloomige Qualitäten. Gelatinesorten mit niedrigem Molekulargewicht bzw. kaltwasserlösliche Ge latinen können durch gezielten Abbau mit Kollagenasen erhalten werden.

Beispiel II Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 4 bis 7,5

Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial wird zur Entfernung von Fremdstoffen zunächst gewaschen, zerkleinert und an schließend durch Zusatz von Magnesit, Natronlauge oder Cal ciumhydroxid durch gründliches Vermischen im Flottenverhältnis 1 : 1,2 homogen alkalisch gemacht. Das so vorbehandelte Material wird kurzzeitig druckhydrolytisch bei 1,01 × 10⁵ bis 2,02 × 10⁵ Pa und einem pH-Wert der wäßrigen Lösung von 8-14 aufgeschlossen. Nach dem Aufschluß wird sofort neutralisiert und die noch heiße wäßrige Gelatinelösung wie üblich filtriert, entsalzt, aufkonzentriert und getrocknet.

Nimmt man ein schwach basisches Aufschlußmittel wie Magne sit, erhält man einen IEP von 6 bis 7,5, sofern man bei 1,01 × 10⁵ Pa arbeitet. IEP′s von 5 bis 6 erhält man bei Einsatz einer verdünnten Kalkmilchsuspension und bei Verwendung von 0,005 bis 0,1 N Natronlauge können IEP′s von 4 bis 5 erzielt werden.

Gelatinesorten mit geringem Racemisierungsgrad und niedrigem Peptidanteil lassen sich bei Druckverhältnissen von 1,01 × 10⁵ Pa und Verweilzeiten von maximal 10 Min. erreichen.

Mittel- bis niedrigmolekulare bis hin zu kaltwasser löslichen Sorten ergeben sich durch entsprechend längere Verweilzeiten.

Beispiel II Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 3,5 bis 6

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial, vorzugsweise Spalt bzw. Ossein, wird nach der Eingangswäsche einem Kurzzeitäscher unterworfen. Hierbei bieten sich zwei Verfahrensvarianten im Flottenverhältnis 1 : 1,3 an, die entweder eine gesättigte Kalkmilchsuspension oder eine 0,1 bis 1 N Natronlauge zum Einsatz bringen.

Bei Verwendung einer Kalkmilchsuspension wird das Rohmate rial unter ständiger Bewegung maximal 3 bis 4 Wochen aufge schlossen. Anschließend wird das Material durch Säurezugabe neutralisiert und mehrmals gewaschen. Die weitere Aufarbei tung folgt wie üblich. Auf diese Weise lassen sich IEP′s von 4 bis 6 einstellen.

Bei Einsatz von Natronlauge läßt sich der Äscherprozeß nochmals verkürzen, wobei bei Konzentrationen von 1 N Natronlauge das Material je nach Zerkleinerungsgrad bereits nach 6-12 Stunden aufgeschlossen ist. Die Neutralisation erfolgt mit äquimolaren Mengen Mineralsäure und die Neutralsalze werden durch mehrmaliges Waschen oder durch Entsalzen der in der Extraktion gewonnenen wäßrigen Gelatinelösung entfernt. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich IEP′s von 3,5 bis 5 erhalten.

Besonders peptidarme Gelatinesorten werden bei kurzer Ver weilzeit im Äscher erhalten. Man kann so Gelatinesorten mit hoher bis mittlerer Molekulargewichtsverteilung (M = 10⁴- 10⁷ D) erhalten.

Niedrigmolekulare bis kaltwasserlösliche Gelatinesorten kann man durch thermischen Abbau bzw. enzymatisch erhalten.

Besonders geeignet sind Gelatinesorten mit einem Peptidan teil < 5% und einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung oberhalb von 9,5 × 10⁴ D. Vorteilhaft können besonders hochviskose Gelatinesorten oder fraktionierte Gelatinen mit einem prozentualen Gewichtsanteil der Mikrogelfraktion (< 10⁷ D) größer als 15 Prozent eingesetzt werden.

Solche Gelatinen besitzen in weiten pH-Bereichen eine erhöhte Pufferkapazität und fördern durch ihre hochviskose Eigenschaft die Ausbildung eines physiologischen "Nanomilieus". Sie erhöhen damit die therapeutische Wirkung und Verträglichkeit im Sinne der Erfindung.

Durch Kombination der beschriebenen Vorgehensweise lassen sich Gelatinesorten finden, die technologisch gesehen auf überraschend einfache Weise zu Retardarzneiformen mit neuen Eigenschaften führen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Matrix bzw. des Nano sols erfolgt analog zu den o.g. Patentanmeldungen DE 41 40 192 und DE 41 40 195 angeführten Verfahren einschließlich der be schriebenen Vortests, wobei in bevorzugten Ausführungsformen die oben näher bezeichneten Gelatinesorten einzusetzen sind.

Die Nanosole können beispielsweise sprühgetrocknet werden, wobei ein Zusatz von PVP oder anderer Hilfsstoffe aus tech nologischer Sicht grundsätzlich möglich ist.

Weiterhin können andere synthetische oder natürliche Makro moleküle zugesetzt werden, sofern sie sich nicht störend auf die Resorption auswirken.

Folgende Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern:
Alle Arbeiten mit Indometacin oder Acemetacin sind unter Lichtschutz durchzuführen.

Beispiel 1

Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: Typ B (IEP 5,2), 340 Bloom, Herstellung Beispiel II
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren II
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 6 : 1.
Der Arbeits-pH-Bereich liegt unterhalb des pK_S-Wertes von 4,5.

600 g obiger Gelatine werden in 10 l dest. Wasser bei 55°C gelöst.

100 g Indometacin werden in der Gelatinelösung suspendiert. Natronlauge wird zugegeben, so daß der pH-Wert im Bereich von 7-8 eingestellt wird. Es wird solange weitergerührt, bis eine klare Lösung entsteht.

Danach wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 3,1 einge stellt, wobei sich das Nanosol bildet.

Durch anschließende Sprühtrocknung wird das Wasser entzogen. Das Nanosol-Pulver wird auf einer Exzenterpresse zu Retardtabletten mit jeweils 75 mg Indometacingehalt ver preßt. Die Tabletten werden nicht magensaftresistent überzo gen.

Beispiel 2

Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: Typ B (IEP 5,2), 310 Bloom, Herstellung Beispiel II, jedoch vollentsalzt
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren III
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 10 : 1.

600 g obiger Gelatine werden in 10 l dest. Wasser bei 55°C gelöst. Der pH-Wert wird durch Säurezugabe auf 3,1 einge stellt.

60 g Indometacin werden 0,5 l Isopropanol gelöst. Beide Lö sungen werden vereinigt, wobei sich das Nanosol bildet. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum wird durch Sprühtrocknung das Wasser entfernt.

Teilchengrößenmessung der Nanosolpartikel ergeben durch schnittliche Teilchengrößen von 280 nm.

Das Pulver wird nach Trockengranulierung zu Matrixtabletten mit einem Gehalt von 75 mg Indometacin auf einer Exzenter presse komprimiert.

Beispiel 3

Die in Beispiel 2 hergestellten Tabletten werden in einer Dissolutiontestapparatur nach USP (0-120 Min. Magensaft pH 1,2; ab 120 Min. Darmsaft pH 6,5, 750 ml Prüfmedium, Schaufelführer, 50 rpm, 37°C) geprüft. Die pH-unabhängige Freigabe der Nanosol-Matrixtablette erfolgt kontinuierlich innerhalb von 10 Stunden zu 100%.

Claims

1. Retard-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend als Wirk stoff Indometacin oder Acemetacin neben üblichen pharmazeu tischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch applizierba ren Nanosols vorliegt, das als Träger im wesentlichen Gela tine, fraktionierte Gelatine oder ein Gelatinederivat ent hält, wobei das Nanosol

a) eine innere Phase aus dem Wirkstoff, der eine Teilchen größe von 10-800 nm aufweist und eine Oberflächenla dung besitzt,
b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydroly sat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und
c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen La dungszustand der inneren und äußeren Phase aufweist, und
d) physiologisch resorbierbar ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als feste, resuspendierbare Nanodispersi on vorliegt.

3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekular gewichtsverteilung im Bereich von 10⁴ bis 10⁷ D aufweist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekulargewichtsvertei lung oberhalb von 9,5 × 10⁴ D und eine Peptidanteil kleiner als 5 Gewichtsprozent aufweist.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen prozentualen Ge wichtsanteil der Mikrogelfraktion (< 10⁷ D) größer als 15 Prozent aufweist.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekenn zeichnet durch eine äußere Phase des Nanosols, die zusätz lich viskositätserhöhende Stoffe in einem Gewichtsverhält nis von Gelatine zu synthetischem oder natürlichem Polymer wie 10 : 1 bis 1000 : 1 enthält.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff teilweise als Akutform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Retard-Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ihr Derivat nach ihrem isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr IEP mit dem Ladungszustand des Wirkstoffes so abge stimmt ist, daß die Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ihr Derivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten Wirkstoff zu Ladungsneutralität führt.
b) die Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ihr Derivat in die wäßrige Solform überführt,
c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bilden den Nanopartikel des Wirkstoffes annähernd oder voll ständig ladungsneutral stabilisiert werden, und
d) vor oder nach der Stufe c) den Wirkstoff in dem wäßri gen Gelatinesol löst oder eine Lösung des Wirkstoffes mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) gelösten Wirkstoff vor der Vereinigung mit dem wäßrigen Gelatinesol in kolloid-disperse Form von Nano partikeln überführt und die so erhaltene Dispersion von Nanopartikeln mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeich net, daß man

e) die in Stufe d) erhaltene kolloid-disperse Lösung sprühtrocknet oder gefriertrocknet und so ein stabiles re suspendierbares Nanosol erhält, das nach Wiederauflösung in wäßrigem Medium ein kolloid-disperses System in Nanosolform ergibt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-10, dadurch ge kennzeichnet, daß man in Stufe d) den Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst, zu setzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in sein Salz über führt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die mit Wasser mischbaren organi schen Lösungsmittel in Stufe b) dem wäßrigen Gelatinesol zusetzt und in Stufe d) den. Wirkstoff in fester Form dieser Mischung zusetzt und damit löst.

14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man vor Einstellung des pH-Wertes auf den isoionischen Punkt in Stufe c) den pH-Wert so einstellt, daß der Wirk stoff ein Salz bildet.

15. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeich net, daß man im Anschluß an Stufe d) ein mit Wasser misch bares organisches Lösungsmittel zur Lockerung der Hy drathülle der Gelatinemoleküle zusetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol zusetzt.