DE4140177C2

DE4140177C2 - Nanosol-Akutform für Glibenclamid

Info

Publication number: DE4140177C2
Application number: DE19914140177
Authority: DE
Inventors: Jens-Christian Wunderlich; Ursula Schick; Juergen Freidenreich; Juergen Werry
Original assignee: Alfatec Pharma GmbH
Current assignee: Alfatec Pharma GmbH
Priority date: 1991-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1995-12-21
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: DE4140177A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Typ II-Diabetes, das Glibenclamid in Form eines pharmazeu tisch applizierbaren Nanosols enthält, insbesondere Akut formen hiervon, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von Glibenclamid, sowie seine Verwendung.

80% aller Diabetiker leiden unter dem Typ II-Diabetes, ver ursacht durch eine verminderte Produktion von Insulin. Zur Behandlung dieses Typs haben sich Sulfonylharnstoffe, wie z. B. Tolbutamid, als besonders wirksam erwiesen. Weiterge hende Forschungstätigkeiten führten zu den sogenannten ora len Antidiabetica der 2. Generation, wie z. B. Glibenclamid, das in seiner blutzuckersenkenden Wirkung beim Menschen das Tolbutamid 300mal übertrifft.

Glibenclamid, 1-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl] phenylsulfonyl}-3-cyclohexylharnstoff, C₂₃H₂₈ClN₃O₅S, der Formel:

hat sich auf dem Markt weitgehend durchgesetzt. Wie ver gleichende in-vivo-Studien belegen, können keine signifi kanten Unterschiede hinsichtlich der Bioverfügbarkeitsgröße Serumspiegelfläche (AUC = area under curve) gefunden wer den. Gravierende Unterschiede bestehen dagegen jedoch bei den pharmakokinetischen Parametern c_max (Maximaler Blutspiegelwert) und t_max (der Zeitpunkt, bei dem der maxi male Blutspiegelwert erreicht ist). Bei vielen Präparaten kann ein verzögerter Wirkeintritt und eine geringere maxi male Blutspiegelkonzentration im Vergleich zu einem Refe renzpräparat festgestellt werden. Gerade aber eine schnelle Anflutung des Glibenclamids ist erwünscht. Die akute blut zuckersenkende Wirkung von Glibenclamid ist um so effekti ver, je rascher der Wirkstoff im Vergleich zu den Kohlenhy draten systemisch verfügbar ist. Dies hat eine effektive Verminderung und Verkürzung des nahrungsbedingten Anstiegs der Blutglucosewerte zur Folge.

Eine verzögerte Wirkung bei einer Akutformulierung für Gli benclamid kann zwei Ursachen haben:

(1) Die Zubereitung zerfällt nicht schnell genug, so daß der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird.
(2) Der Wirkstoff wird im Anschluß an die Freigabe verzö gert resorbiert.

Vergleichende in-vitro-Freisetzungsprüfungen zeigen deutli che Unterschiede hinsichtlich der Tablettenzerfallszeiten auf. Einige Tabletten verschiedener Hersteller setzen ver zögert frei, beispielsweise werden nach 30 Minuten bei pH 7,4 nur zwischen 50% und 75% des Wirkstoffes freigesetzt. Eine so langsame Freisetzung birgt verschiedene Gefahren in sich, denn dies kann zu Stoffwechselentgleisungen bei Pati enten führen, zumal vor allem am frühen Vormittag der Blut glucosewert bekanntermaßen am höchsten ist.

Die zweite Ursache für die mangelnde biopharmazeutische Qualität eines Glibenclamid-Präparats liegt darin begrün det, daß der Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt, vor allem während der Magenpassage, aufgrund seiner pH-abhängigen Schwerlöslichkeit nicht oder nur vermindert resorbiert wird. Nach der Theorie des passiven Transports können nur Wirkstoffmoleküle resorbiert werden, die gelöst und undis soziiert vorliegen. So beträgt die Löslichkeit von Gliben clamid bei einem pH-Wert von 1,3 1 mg/l, bei pH 6,0 3 mg/l und bei pH 7,8 ca. 30 mg/l (die Angaben gelten für Raumtem peratur in wäßrigem Milieu). Wie eine Untersuchung an ver schiedenen Resorptionsorten im Gastrointestinaltrakt zeigt, erfolgt bei Gabe einer aufgelösten Glibenclamid-Tablette die Resorption am schnellsten im Duodenum.

Nach allgemeiner pharmazeutischer Kenntnis kann die Lös lichkeit von Wirkstoffen selbst durch den Einsatz von Ten siden erhöht werden, was aber den entscheidenden Nachteil hat, daß primär gelöster Wirkstoff im Organismus tatsäch lich nicht frei vorliegt, sondern aus seinem Komplex (Micelle etc.) freigesetzt werden muß. Dies hat wiederum eine verzögernde Bereitstellung des Wirkstoffs zur Folge. Außerdem steigt das Risiko der Bildung grobkristalliner Anteile durch Rekristallisation. Und darüber hinaus ist der Einsatz von Tensiden aufgrund der bekannten Nebenwirkungen und möglichen Toxizität umstritten.

Wie oben bereits erwähnt, ist die Wasserlöslichkeit von Glibenclamid pH-abhängig. Das bedeutet, daß der Übergang des Wirkstoffs in die resorptionsfähige Form (gelöst und undissoziiert) vom umgebenden pH-Milieu des Gastrointesti naltrakts (GIT) abhängt. Dieser Aspekt ist in zweierlei Hinsicht erwähnenswert. Physiologische pH-Werte, z. B. die der Magenflüssigkeit, können sich einmal von Patient zu Patient unterscheiden. Aber auch individuell kann sich bei spielsweise durch Nahrungsaufnahme (leichtes Frühstück, schweres Essen) der pH-Wert der Magenflüssigkeit verändern.

Solche inter- und intraindividuellen pH-Wert-Schwankungen führen zu einer unterschiedlichen Bereitstellung von resorptionsfähigen Anteilen und damit zu unterschiedlichen Blutspiegeln. Damit wird der Wirkeintritt, gekennzeichnet durch eine Insulinausschüttung, verbunden mit einem Abbau der Blutglucose, zeitlich (und mengenmäßig) unkalkulierbar, was zu hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselzuständen führen kann. Allen handelsüblichen Glibenclamid-Zubereitun gen gemeinsam ist, daß sie aufgrund der pH-abhängigen Schwerlöslichkeit des Wirkstoffs von solchen individuellen Unterschieden abhängig sind.

J. J. Marty et al., Pharm. Acta Helv. 53, 1 (1978) S. 17-13 beschreibt die Herstellung von Gelatine-Nanopartikeln, in die auch Wirkstoffe eingeschlossen werden können. Die Inkorporation der Wirkstoffe wird nicht näher beschrieben und die Partikel werden darüber hinaus durch Härtung gewon nen.

Hellwig, Arzneimittel, Oktober 1988, 7/19-7/21 beschreibt eine hundertprozentige Freisetzung von Glibenclamid in einer besonderen pharmazeutischen Zubereitung. Das Gliben clamid liegt jedoch nicht in Form von Nanopartikeln vor und wird auch in dieser Form vom Magen-Darm-Trakt nicht voll ständig resorbiert.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrun de, Antidiabetika für die schnelle Freisetzung und Anflu tung von Glibenclamid zu entwickeln, die die oben zum Stand der Technik genannten Nachteile weitgehend vermeiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Glibenclamid als Akutform in Form eines pharmazeutisch ap plizierbaren Nanosols vorliegt. Ein solches Nanosol weist eine innere Phase aus Glibenclamid, das eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist, welche eine Oberflächenladung trägt, eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und einen annähernd oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase auf.

Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Her stellung eines kolloid-dispersen Systems von Glibenclamid gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gela tine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand des Glibenclamidpar tikels so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhy drolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH- Wert mit dem ungelösten Glibenclamid zu Ladungsneutralität führt; die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gela tinederivat in die wäßrige Solform überführt; den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Glibenclamids annähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden; und vor oder nach der letztgenannten Stufe das Glibenclamid in einem mit Wasser mischbaren orga nischen Lösungsmittel löst und diese Lösung mit dem wäßri gen Gelatinesol vereinigt, oder daß man das Glibenclamid vor oder nach Vereinigung mit dem wäßrigen Gelatinesol in die Salzform überführt und danach einen bestimmten pH-Wert einstellt, der in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine eine solche Ladung des Gelatinemoleküls erzeugt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Glibenclamids annähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden. Aus führungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie des Verfahrens zu seiner Herstellung werden in den Unteran sprüchen genannt und beansprucht.

In der Patentanmeldung P 41 40 195.6 desselben Anmelders werden Nanosole und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, die es ermöglichen, kolloiddisperse Lösungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen durch Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate zu stabilisieren, wenn man den isoionischen Punkt (= Ladungsausgleich) zwi schen Gelatine und den gefällten, auf der Oberfläche gela denen Wirkstoffpartikeln zumindest angenähert einstellt. Dabei bringt man das System Wirkstoffpartikel/Gelatine dadurch zum Ladungsausgleich, daß die Oberflächenladung der Partikel durch entsprechende Gegenladung der Gelatinemole küle kompensiert wird. Erreicht wird dies durch Einstellung einer bestimmten Ladung auf den Gelatinemolekülen, die in Abhängigkeit zu ihrem isoelektrischen Punkt und dem pH-Wert der Lösung steht.

Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material gewonnenes Skleroprotein, das je nach Herstellungsprozeß unterschied liche Eigenschaften hat. Sie besteht im wesentlichen aus vier Molekulargewichtsfraktionen, die die physikalisch-che mischen Eigenschaften in Abhängigkeit vom Molekulargewicht und prozentualem Gewichtsanteil beeinflussen. Je höher z. B. der Anteil Mikrogel (10⁷ bis 10⁸ D) liegt, desto höher ist auch die Viskosität der wäßrigen Lösung. Handelsübliche Sorten enthalten bis zu 15 Gewichtsprozent. Die Fraktion der α-Gelatine und deren Oligomere (9,5 × 10⁴/10⁵ bis 10⁶ D) sind entscheidend für die Gelfestigkeit und liegen übli cherweise zwischen 10 und 40 Gewichtsprozent. Molekularge wichte unterhalb der α-Gelatine werden als Peptide bezeich net und können in herkömmlichen Gelatinequalitäten (niedrigbloomig) bis zu 80 Gewichtsprozent betragen.

Je nach Aufarbeitung des Rohmaterials (saurer oder basi scher Aufschluß) erhält man Gelatinen, deren isoelektrische Punkte unterschiedlich sind. Für sauer aufgeschlossene Gelatinen liegt der IEP zwischen 6,3 und 9,5 (Gelatine Typ A), für basisch aufgeschlossene Gelatinen zwischen 3,5 und 6,5 (Gelatine Typ B). Durch die unten angegebenen, speziel len Herstellungsverfahren können auch andere IEP′s erzielt werden. Allen Gelatinearten gemeinsam ist jedoch ihr ampho teres Verhalten in wäßrigem Milieu. Bei pH-Werten, die nicht mit dem IEP identisch sind, liegt das Makromolekül immer geladen vor.

Kolloidale Dispersionen sind i.a. metastabil und flocken daher aus bzw. sedimentieren. Durch das Überwiegen der destabilisierenden Kräfte, verursacht durch van der Waals- Anziehung, ist die elektrostatische Abstoßung der an der Oberfläche einheitlich geladenen Partikeln zu gering, so daß größere Partikel auf Kosten der kleineren wachsen, was als Ostwald-Reifung bezeichnet wird.

Überraschenderweise zeigt sich im Rahmen der Patentanmel dung P 41 40 195.6, daß bei Gelatine die Einstellung ihres Ladungszustandes durch die Protonierung bzw. Deprotonierung relativ zum isoelektrischen Punkt (IEP) völlig ausreichend ist, um eine in Wasser schwer lösliche organische Verbin dung, insbesondere einen solchen Arzneistoff in Form eines Nanosols zu stabilisieren.

Es wurde gezeigt, daß die geladenen, kolloiden Glibencla midpartikel dann stabilisiert werden, wenn ein Ladungsaus gleich zwischen diesen Partikeln und einer gegensinnig geladenen Gelatine, einem Kollagenhydrolysat bzw. einem Gelatinederivat erreicht ist. Dieser Zustand ist der isoio nische Punkt (IIP). Dabei zeigt sich erstaunlicherweise, daß die Ostwald-Reifung der kolloiden Glibenclamidpartikel gemäß der Erfindung unterbunden wird. Die Partikel liegen nahezu monodispers vor und sind am Wachstum gehindert. Das Gesamtsystem wird dann als erfindungsgemäßes Nanosol bezeichnet.

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung der einstellbaren Ladungszustände von Gelatinen in Abhängigkeit vom pH-Wert und IEP, wobei der IEP je nach Herstellungsart zwischen 3,5 und 9,5 liegen kann. Unterhalb von pH 3,5 sind fast alle Gelatinetypen positiv geladen. Im basischen Bereich ober halb von pH 9,5 sind alle Gelatinetypen negativ geladen.

Erfindungsgemäß wird daher die Tatsache ausgenutzt, daß Gelatinen, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate (nahezu unabhängig von der Viskosität) dann zu einem stabi len kolloid-dispersen Systems in Nanosolform führen, wenn der isoionische Ladungszustand zwischen Glibenclamidparti kel und Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat vorliegt.

Eine erfindungsgemäße Verbesserung der Bioverfügbarkeit bedeutet hier eine Dosisreduktion, deren Tragweite für eine Therapie entscheidend sein kann. Mit weniger Arzneistoff ist somit eine effizientere Therapie mit geringerer toxischer Belastung des Organismus möglich.

Die Glibenclamidpartikel im erfindungsgemäßen Nanosol haben bevorzugt eine durchschnittliche Teilchengröße von 10 bis 800 nm, insbesondere unterhalb von 400 nm.

Sofern erforderlich, können übliche pharmazeutische Hilfs stoffe und/oder weitere Makromoleküle unter Beachtung der Stabilität dem erfindungsgemäßen Produkt in flüssigem oder getrocknetem Zustand zugesetzt werden.

Ein Zusatz von z. B. Polyvinylpyrrolidon hat sich technolo gisch als besonders geeignet erwiesen. Dabei wird insbeson dere bei niedrigmolekularem PVP (z. B. PVP K 15) die Stabi lität des Nanosols nicht verringert. Das Mengenverhältnis Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon kann dabei beispielsweise im Bereich von 5 : 1 bis 500 : 1 liegen.

Nanosole können sich für die üblichen Applikationsarten eignen. Z. B. sind die erfindungsgemäßen Nanosole bei Ver wendung von kaltwasserlöslicher/modifizierter Gelatine zur Anwendung als Parenteralia geeignet. Modifizierte Gelatine kann z. B. ein handelsüblicher Plasmaexpander sein. Weiter hin können die Nanosole zur pulmonalen Applikation oder zur transdermalen Applikation (z. B. halbfeste Arzneiform) ver wendet werden. Insbesondere eignen sie sich jedoch zur sub lingualen und zur peroralen Applikation und für Arzneifor men mit bioadhäsiven Eigenschaften.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ergibt sich aus der großen Variationsbreite der verwendbaren Gelatine sorten, die vorteilhafterweise zu vereinfachten technologi schen Anwendungen führt. So kann man durch Verwendung von sich schnell auflösenden Gelatinesorten zu Akutformen des Nanosols auf Tablettenbasis gelangen, die fast ausschließ lich aus einem Hilfsstoff bestehen (z. B. Direkttablettie rung). Darüber hinaus läßt sich ein erfindungsgemäß herge stelltes Nanosol selbst bei Verwendung von hochmolekularen Gelatinequalitäten unproblematisch sprüh- oder gefrier trocknen.

Sprühgetrocknete Nanosole ergeben ein leicht dosierbares bzw. granulierbares Pulver, das zu peroralen Arzneiformen wie z. B. Hartgelatinekapseln, Granulaten/Pellets oder Tabletten weiterverarbeitet werden kann.

Werden die erfindungsgemäßen Nanosole (mit oder ohne übli che Gerüstbildner) lyophilisiert, lassen sich besonders schnell freisetzende Arzneiformen entwickeln, wobei Gelati nen mit hohem Peptidanteil bevorzugt sind.

Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt verhält sich pharma zeutisch gesehen wie eine echte Lösung, ohne jedoch die Probleme des Standes der Technik aufzuweisen; d. h. auf pharmakologisch bedenkliche Hilfsstoffe kann verzichtet werden.

Erfindungsgemäß werden also vor allem folgende Vorteile ge genüber dem Stand der Technik erzielt:

- in Wasser schwer lösliches Glibenclamid wird in eine Form mit neuen Eigenschaften gebracht;
- das Verfahren ist einfach und ohne aufwendige Geräte und Apparaturen durchzuführen;
- im Körper schlecht lösliches bzw. resorbierbares Gli benclamid kann so in eine Form überführt werden, die sich wie eine echte Lösung verhält;
- dies gelingt ohne chemische Veränderung, z. B. ohne die Bildung eines Derivates, oder Bildung eines chemischen Komplexes;
- dies gelingt ohne Zusatz von grenzflächenaktiven oder hydrotropen Substanzen;
- in dieser Form ist Glibenclamid in vivo schneller und vollständiger resorbierbar;
- die Dosierung kann reduziert werden;
- die erhaltene Form ist lagerstabil;
- das Biopolymer Gelatine oder ihr Derivat ist ein toxi kologisch unbedenklicher Hilfsstoff;
- Gelatine in Akutformen trägt zu einer guten Verträg lichkeit des erfindungsgemäß formulierten Arzneistoffs bei;
- die angegebenen Herstellungsverfahren sind wirtschaft lich.

Bei besonders schonender Herstellungsweise kann man Gelati nesorten erhalten, die nur einen geringen Anteil an rechts drehenden Aminosäuren aufweisen und somit ähnlich aufgebaut sind wie das native Kollagenmolekül. Diese peptidarmen Gelatinen zeichnen sich zum Beispiel durch besonders kurze Erstarrungszeiten aus. Eine solche Gelatine ist erfindungs gemäß besonders geeignet. Es können jedoch auch handels übliche Gelatinen der o.g. Zusammensetzung, stark abgebaute Gelatinen (Kollagenhydrolysate bzw. kaltwasserlösliche Gelatine), modifizierte Gelatinen und fraktionierte Gelati ne (Einzelfraktionen bzw. deren Mischung) zur Herstellung von Nanosolen gemäß der Erfindung geeignet sein.

Ein zu hoher Anteil an Fremdionen (Aschegehalt < 2%) kann sich störend auswirken und sollte durch Entsalzung mit Ionenaustauschharzen entfernt werden (s. allgemein zur Gelatine: Ullmann, Encyclopädie der technischen Chemie, 3. Aufl. 1954 Bd. 10 und 4. Aufl. 1976 Bd. 12, S. 211; H.E. Wunderlich: Wenn es um Gelatine geht - Herausgeber: Deut scher Gelatine-Verbraucherdienst, Darmstadt (1972); I. Tomka, Gelatine, in: W. Fahrig, U. Hofer, Die Kapsel, Wis senschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983, S. 33-57.

Gegenüber handelsüblichen Produkten führt die Verwendung von Gelatine, die auf spezielle Weise hergestellt wurde, zu erfindungsgemäß beschriebenen Nanosolen mit erhöhter Stabi lität.

Beispiele für die Herstellung von Gelatinesorten mit isoelektrischen Punkten von 3,5 bis 9,5 Beispiel I Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 7,5 bis 9,5

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial wie z. B. Schweineschwar ten werden mit einer wäßrigen Lösung einer 0,45 N Mineral säure, vorzugsweise Schwefelsäure, im Flottenverhältnis 1 : 1 12 bis 20 Stunden behandelt. Anschließend wird der Säure überschuß durch mehrmaliges Waschen entfernt, wobei zur Abkürzung des Verfahrens Natriumhydrogencarbonat verwendet werden kann. Die Extraktion des sudreifen Materials erfolgt mit heißem Wasser bei 55-80°C bei einem pH von 2,5 bis 4,5. Bei pH-Werten unterhalb von 3,5 kann ein IEP von 8,5 bis 9,5 erreicht werden, bei pH-Werten oberhalb 3,5 liegt der IEP bei 7 bis 8,5. Auf diese Weise lassen sich ver schiedene IEP′s von 7 bis 9,5 in direkter Abhängigkeit vom pH-Wert während der Extraktion erzielen.

Nach der Verfahrensstufe der Extraktion wird die wäßrige Lösung neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet.

Durch dieses Verfahren kann man weiterhin in Abhängigkeit von der gewählten Temperatur während der Extraktion Gelati nesorten mit hohen bis mittleren Molekulargewichtsvertei lungen erhalten.

Bei Temperaturen von 50-55°C erhält man besonders hochvis kose und hochbloomige Qualitäten. Gelatinesorten mit nied rigem Molekulargewicht bzw. kaltwasserlösliche Gelatinen können durch gezielten Abbau mit Kollagenasen erhalten wer den.

Beispiel II Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 4 bis 7,5

Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial wird zur Entfernung von Fremdstoffen zunächst gewaschen, zerkleinert und an schließend durch Zusatz von Magnesit, Natronlauge oder Cal ciumhydroxid durch gründliches Vermischen im Flottenver hältnis 1 : 1,2 homogen alkalisch gemacht. Das so vorbehan delte Material wird kurzzeitig druckhydrolytisch bei 1,01 × 10⁵ bis 2,02 × 10⁵ Pa und einem pH-Wert der wäßrigen Lösung von 8-14 aufgeschlossen. Nach dem Aufschluß wird sofort neutralisiert und die noch heiße wäßrige Gelatinelösung wie üblich filtriert, entsalzt, aufkonzentriert und getrocknet.

Nimmt man ein schwach basisches Aufschlußmittel wie Magne sit, erhält man einen IEP von 6 bis 7,5, sofern man bei 1,01 × 10⁵ Pa arbeitet. IEP′s von 5 bis 6 erhält man bei Einsatz einer verdünnten Kalkmilchsuspension und bei Ver wendung von 0,005 bis 0,1 N Natronlauge können IEP′s von 4 bis 5 erzielt werden.

Gelatinesorten mit geringem Racemisierungsgrad und niedri gem Peptidanteil lassen sich bei Druckverhältnissen von 1,01 × 10⁵ Pa und Verweilzeiten von maximal 10 Min. errei chen.

Mittel- bis niedrigmolekulare bis hin zu kaltwasserlösli chen Sorten ergeben sich durch entsprechend längere Ver weilzeiten.

Beispiel III Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 3,5 bis 6

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial, vorzugsweise Spalt bzw. Ossein, wird nach der Eingangswäsche einem Kurzzeitäscher unterworfen. Hierbei bieten sich zwei Verfahrensvarianten im Flottenverhältnis 1 : 1,3 an, die entweder eine gesättigte Kalkmilchsuspension oder eine 0,1 bis 1 N Natronlauge zum Einsatz bringen.

Bei Verwendung einer Kalkmilchsuspension wird das Rohmate rial unter ständiger Bewegung maximal 3 bis 4 Wochen aufge schlossen. Anschließend wird das Material durch Säurezugabe neutralisiert und mehrmals gewaschen. Die weitere Aufarbei tung folgt wie üblich. Auf diese Weise lassen sich IEP′s von 4 bis 6 einstellen.

Bei Einsatz von Natronlauge läßt sich der Äscherprozeß nochmals verkürzen, wobei bei Konzentrationen von 1 N Natronlauge das Material je nach Zerkleinerungsgrad bereits nach 6-12 Stunden aufgeschlossen ist. Die Neutralisation erfolgt mit äquimolaren Mengen Mineralsäure und die Neu tralsalze werden durch mehrmaliges Waschen oder durch Ent salzen der in der Extraktion gewonnenen wäßrigen Gelatine lösung entfernt. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich IEP′s von 3,5 bis 5 erhalten.

Besonders peptidarme Gelatinesorten werden bei kurzer Ver weilzeit im Äscher erhalten. Man kann so Gelatinesorten mit hoher bis mittlerer Molekulargewichtsverteilung (M = 10⁴-10⁷ D) erhalten.

Niedrigmolekulare bis kaltwasserlösliche Gelatinesorten kann man durch thermischen Abbau bzw. enzymatisch erhalten.

Wie eingangs schon erwähnt und wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, hängt die absolute, maximal mögliche Nettoladung eines einzelnen Gelatinemoleküls hauptsächlich von der Anzahl der freien COOH- und NH₂-Gruppen und dem pH-Wert der Lösung ab. Da sich Typ A, B, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate in der Anzahl freier COOH-Gruppen unterscheiden, ist damit auch ihre maximal mögliche Nettoladung unterschiedlich. Bei Gelatinederivaten kann der Ladungszustand zusätzlich von der Art der Modifizierung abhängen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wählt man in einem Vortest die geeignete Gelatine und den geeig neten pH-Wert aus.

Zunächst wird ein den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Glibenclamids angepaßter Arbeits-pH-Bereich gewählt. Als physikalisch-chemische Eigenschaft des Glibenclamids sind vor allem zu berücksichtigen: Die Löslichkeit (in organischen Lösungsmitteln bzw. Wasser), seine Eigenschaft als Säure sowie seine Stabilität gegenüber Säuren und Lau gen.

In einem ersten Schnelltest wird festgestellt, welche Ladung die ausgefällten Partikel besitzen. Daraus ergibt sich, unter Berücksichtigung des Arbeits-pH-Bereichs, die Wahl eines geeigneten Gelatinetyps. Sind die Teilchen bei spielsweise negativ geladen, sucht man eine Gelatine aus, die unter den gegebenen pH-Bedingungen positiv geladen ist. Dieser Schnelltest zur Feststellung der Partikelladung hat die Vorteile, daß er ohne großen apparativen und zeitlichen Aufwand durchgeführt werden kann. So kann auf eine zeitauf wendige und ungenaue Zeta-Potential-Messung gänzlich ver zichtet werden.

In vielen Fällen wird es ausreichend sein, für diesen Schnelltest zwei handelsübliche Gelatinen Typ A und B mit einem IEP von 9,5 bzw. 3,5 mit Peptidanteilen < 30% und ei ner Bloomzahl von 200, die weiterhin als Standardgelatinen bezeichnet werden, bei einem pH-Wert von 6 in die Solform zu überführen (5%ige wäßrige Lösung) und das Glibenclamid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Isopropanol oder Aceton, zu lösen und jeweils mit den Gelatinelösungen homogen zu mischen. Bei gleicher Dosierung des Glibenclamids wird sich bei der in ihrem Ladungszustand nicht geeigneten Gelatine ein kolloidales System entweder nicht ausbilden oder sofort instabil werden bzw. der Arzneistoff ausflocken. Sind die entstehenden Par tikel negativ geladen, werden sie eher von Gelatinelösung mit Typ A, der bei einem pH-Wert von 6 positiv geladen ist, stabilisiert als von der Lösung mit Gelatine Typ B; im Gegenteil wird in diesem Fall Typ B entweder kein kolloida les System ausbilden oder das System sofort destabilisie ren. Das Ausflocken der Teilchen läßt sich z. B. über eine einfache Trübungs-Messung verfolgen.

Bei diesem Schnelltest muß auf jeden Fall der Arbeits-pH- Bereich beachtet werden. Man kann auch andere Gelatinen als Standard auswählen, sie müssen jedoch in ihrem IEP so ge wählt werden, daß sie bei diesem pH-Wert entgegengesetzte Nettoladung tragen (siehe auch Fig. 1). In den meisten Fäl len werden die besagten Standardgelatinen Typ A und B für diesen Schnelltest ausreichen.

Ausgehend vom Ergebnis des Vorversuchs werden nun durch schrittweise Variation des IEP′s durch Verwendung entspre chender Gelatinesorten und des pH-Wertes der Lösung in kleineren Bereichen (z. B. 0,1 pH-Schritte) die optimalen Bedingungen zur Bildung der Nanosole ermittelt. D.h. es muß das Stabilitätsoptimum, das durch den isoionischen Punkt (IIP) gekennzeichnet ist, gefunden werden, um eine ausrei chende Stabilität für die genannten pharmazeutischen Anwen dungen zu gewährleisten.

Es kann durchaus der Fall sein, daß eine im Sinne der Erfindung akzeptable Stabilität der Nanosole bereits in einem engeren pH-Bereich (ca. 0,5 Einheiten) um den isoio nischen Punkt gefunden wird, so daß eine Einstellung dieses Punktes selbst nicht unbedingt notwendig ist. Andererseits können auch mehrere Gelatinen zu den gleichen, stabilen Ergebnissen führen. So kann beispielsweise mit dem oralen Antidiabetikum Glibenclamid bei einem Gelatinetyp B mit einem IEP von 5,5 das Stabilitätsoptimum bei einem pH-Wert von 3,2 liegen, während bei einem Gelatinetyp B mit einem IEP von 3,8 das Stabilitätsoptimum bei einem pH-Wert von 2,2 liegt.

Gekennzeichnet durch ein Stabilitätsmaximum, wurde in bei den Fällen der isoionische Punkt erreicht (die Abhängigkeit der Nettoladung vom pH-Wert und dem IEP muß nicht linear sein, da sie durch den pK_S-Wert der vorhandenen COOH- bzw. NH₃⁺-Gruppen gegeben ist).

Erfindungsgemäß können auch andere makromolekulare Stoffe neben Gelatine, Kollagenhydrolysaten, fraktionierter Gela tine oder Gelatinederivaten in geringen Anteilen (maximal 5 Gew.-%) zugesetzt werden. Dabei kann es sich um amphotere bzw. geladene Stoffe, wie beispielsweise Albumine, Casein, Glykoproteine oder andere natürliche oder synthetische Polypeptide handeln. In besonderen Fällen können auch anio nische Polymere wie z. B. Alginate, Gummi arabicum, Pektine, Polyacrylsäuren u. a. geeignet sein.

Es werden erfindungsgemäß mehrere Verfahren zur Herstellung der Nanosole vorgeschlagen. Dabei handelt es sich um eine beispielhafte, unvollständige Aufzählung. Der Fachmann kann aufgrund seines Fachwissens selbständig weitere Varianten im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausarbeiten:

Verfahren I

Dieses kann angewendet werden, wenn der Arzneistoff in einer Mischung aus:
einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, oder
aus mehreren mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmit teln und Wasser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit Wasser in Solform überführt;
b) der in den Vorversuchen gefundene pH-Wert der Lösung wird eingestellt;
c) ein oder mehrere mit Wasser mischbare(s), organi sche(s) Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol oder Methanol, wird/werden zu dieser Lösung gegeben;
d) der Arzneistoff wird in fester Form zu der Lösung gegeben und gelöst;
e) das/die organische(n) Lösungsmittel wird/werden ent fernt, vorzugsweise durch Eindampfen in Vakuum; dabei ent steht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird anschließend, vor zugsweise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung, getrocknet.

Das organische Lösungsmittel hat die Aufgabe, den Arzneistoff zu lösen und verändert auch die Hydrathülle der Gelatinemoleküle.

Verfahren II

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff eine Säure oder eine Base ist, deren Salz in Was ser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit H₂O in die Solform überführt;
b) es wird ein solcher pH-Wert eingestellt, der die Salz bildung des Arzneistoffs ermöglicht;
c) der Arzneistoff wird unter Salzbildung in dem Gelati nesol gelöst;
d) durch Zugabe von Alkohol oder ähnlichen organischen Lösungsmitteln kann die Hydrathülle der Gelatinemoleküle gelockert werden;
e) durch Zugabe einer geeigneten Menge Säure oder Base wird der pH-Wert eingestellt, der zur Bildung des isoioni schen Punkts (IIP) führt, dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird wie in Verfahren I getrocknet.

Stufe d) ist fakultativ, jedoch bevorzugt.

Verfahren III

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff ein Neutralstoff ist:

a) es wird ein Gelatinesol hergestellt, wie unter (1) a) und b) beschrieben.
b) eine zweite Lösung aus einem mit Wasser mischbaren or ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton und dem Arzneistoff wird hergestellt.
c) die beiden Lösungen werden vereinigt.
d) das organische Lösungsmittel wird entfernt und die kolloid-disperse Lösung wird getrocknet.

Verfahren IV

a) Wie unter (I) a) und b) beschrieben.
b) In einer zweiten Lösung wird ein kolloid-disperses Sy stem mit dem Arzneistoff kurzzeitig gebildet, jedoch ohne Gelatine.
c) Die unter (b) erhaltene Lösung wird kontinuierlich mit der Gelatinelösung vereinigt.

Bei Schritt (IV) c) kann die kontinuierliche Vermischung der unter (IV) a) und b) beschriebenen Lösungen zeitabhän gig durch on-line Messung der Teilchengröße mit einem geeigneten Verfahren, wie z. B. durch Laser-Licht-Streuung (BI-FOQELS On-line Particle Sizer), gesteuert werden. Damit ist es möglich, eine gewünschte Partikelgröße kontinuier lich einzustellen.

Alle genannten Verfahren sind auch für Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate geeignet und können problemlos in den technischen Maßstab übertragen werden.

Die wesentlichen Schritte können weitgehend automatisiert ablaufen, wobei auch Verfahren I bis III kontinuierlich durchführbar sind.

Die Patentanmeldung P 41 40 185.9 von demselben Anmeldungs tag beschreibt ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung.

Weitere Patentanmeldungen der ALFATEC-Pharma GmbH, gegebe nenfalls auch der PAZ Arzneimittelentwicklungsgesellschaft mbH, von demselben Tage betreffen die Retardform von Dihy dropyridinderivaten (P 41 40 194.8), die Akutform von S- und R-Ibuprofen (P 41 40 179.4), die Retardform von S- und R-Ibuprofen (P 41 40 172.7), die Akutform von S- und R- Flurbiprofen (P 41 40 184.0), die Retardform von S-und R- Flurbiprofen (P 41 40 183.2), die Akut- bzw. Retardform von 3-Indolylessigsäurederivaten (P 41 40 178.6 bzw. P 41 40 191.3) bzw. die perorale Applikation von Peptidarzneistof fen (P 41 40 186.7). Auf die Beschreibung dieser Patentan meldungen wird ausdrücklich verwiesen.

Die Vorteile dieses neuartigen Produktes liegen auf der Hand. Durch eine kontrollierte Resorption des Wirkstoffs bereits im Magen kann die aufgrund ihrer Schwerlöslichkeit bisher als problematisch eingestufte Anflutungsgeschwindig keit und Bioverfügbarkeit des Glibenclamids überraschender weise erheblich verbessert werden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Nanosole zeichnen sich durch hohe Stabilitäten, insbesondere im sauren Bereich aus, ohne zu flocken oder auszukristallisieren. Das bedeu tet, daß das Nanosol ausreichend lang während der Magenver weilzeit und unabhängig von auftretenden pH-Schwankungen, z. B. durch Nahrungseinfluß, der Magenmucosa für die Resorption zur Verfügung steht.

Bei pH-Werten unterhalb von 2 kann die Stabilität des Nano sols durch Auswahl einer auf diesen pH-Bereich abgestimmten Gelatinesorte noch verbessert werden.

Die Teilchen der Nanosole liegen nach ihrer Herstellung, nach Resuspendierung des getrockneten Pulvers und nach Resuspendierung aus einer Arzneiform in Teilchengrößen von 10 bis 800 nm, bevorzugt unterhalb 400 nm, und darüber hin aus nahezu monodispers vor. Weiterhin ist das Nanosol im resuspendierten Zustand als Nanodispersion im Magen gut verteilt, was optimale Voraussetzungen für die Resorption schafft. Da die Nanopartikel stabilisiert vorliegen, können sie erstaunlicherweise als solche resorbiert werden, ohne daß sie vorher aufgelöst werden müssen. Damit entfällt ein zeitlich vorgelagertes Lösungsgleichgewicht wie bei mikro nisierten Pulvern oder wasserlöslichen Salzen in jedem Falle. Sie verhalten sich demnach biopharmazeutisch gesehen wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.

Somit wird erstmals durch die vorliegende Erfindung eine kontrollierte Resorption im Gastrointestinaltrakt bereits während der Magenverweilzeit möglich, die vom pH-Wert des Resorptionsortes unabhängig ist. Da üblicherweise eine gli benclamidhaltige Arzneiform zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, gelangt der Wirkstoff zusammen mit den Kohlenhydraten in die Biophase, so daß ein optimaler Thera pieerfolg gewährleistet ist. Die Resorption ist nicht mehr auf den Dünndarmbereich beschränkt; es wird eine schnelle Anflutung für Glibenclamid ermöglicht.

Damit ist es überraschenderweise möglich, bei diesem Arz neistoff erstmals einen t_max-Wert unterhalb von 1 h, insbe sondere unterhalb von 30 min, zu erreichen.

Zusätzlich läßt sich auch eine Erhöhung des Blutspiegel maximalwertes c_max feststellen. Die Erhöhung von c_max kann daher unter Umständen eine Dosisreduktion bei gleicher Wirksamkeit zur Folge haben.

Wie in-vitro Versuche gezeigt haben, ist aufgrund der auf geführten langen Stabilitäten die Gefahr der Rekristallisa tion im Magen auszuschließen.

Das getrocknete Nanosol kann zu Arzneiformen, beispielswei se zu einer Tablette, weiterverarbeitet und daraus resus pendiert werden.

Dieses System ist von individuellen Unterschieden, was pH- Wert-Schwankungen oder pH-Einflüsse z. B. durch Nahrungsmit tel betrifft, vollkommen unabhängig. Ein zeitlich (und men genmäßig) unkalkulierbarer Wirkeintritt, wie es bei Produk ten des Standes der Technik der Fall sein kann, ist damit ausgeschlossen, das Risiko von Nebenwirkungen ist redu ziert. Somit stellt die vorliegende Erfindung einen ent scheidenden Beitrag zur geforderten Arzneimittelsicherheit dar.

Grundsätzlich läßt sich das erfindungsgemäße Produkt zu al len peroral zu applizierenden Arzneiformen verarbeiten, insbesondere kann es direkt als Pulver in Hartgelatinekap seln abgefüllt werden. Es eignet sich auch hervorragend zur Direkttablettierung. Eine Verarbeitung zu einem Trinkgranu lat, schnellauflösenden Pellets oder Trinktabletten ist für die Applikation als schnellanflutende Akutform von besonde rem Interesse.

Prinzipiell eignen sich zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Nanosole alle oben genannten Vorgehensweisen und Verfahrensvarianten (z. B. Verfahren I-IV, oben) und die Herstellung von Gelatine (Beispiel I bis III oben). Im Falle der Akutform für Glibenclamid sei als bevorzugt geeignetes Verfahren für die Nanosol-Herstellung die Vari ante Nr. II und III genannt.

Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material gewonnenes Skleroprotein, das je nach Herstellungsprozeß unterschied liche Eigenschaften hat. Es existieren Molekulargewichtsbe reiche von einigen Tausend D bis hin zu einigen Millionen D, die in ihrer Molekulargewichtszusammensetzung und in ihrem physikalisch-chemischen Verhalten höchst unterschied lich sein können. Bei genauer Kenntnis dieser Zusammenhänge lassen sich neue pharmazeutische Anwendungen finden, die sich durch hohe Reproduzierbarkeit und einfache technologi sche Verarbeitung auszeichnen. Einzelheiten können aus den o.g. Anmeldungen entnommen werden. Bei besonders schonender Herstellungsweise kann man Gelatinesorten erhalten, die nur einen geringen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren auf weisen und somit ähnlich aufgebaut sind wie das native Kollagenmolekül. Diese Gelatinen zeichnen sich zum Beispiel durch besonders gute Stabilisierungseigenschaften für Nano sole aus. Eine solche Gelatine ist erfindungsgemäß vorteil haft geeignet. Je nach Aufarbeitung des Rohmaterials (saurer oder basischer Aufschluß) erhält man Gelatinen, deren isoelektrische Punkte ganz unterschiedlich sind. Durch spezielle Herstellungstechniken können isoelektrische Punkte gezielt hergestellt werden, wobei die Molekularge wichtsverteilung auf den Anwendungsfall abgestimmt sein kann.

Im Falle von Glibenclamid sind bevorzugt Gelatinesorten ge eignet, deren Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D liegt. Zur Tablettenherstellung, wie sie üblicherweise bei oralen Antidiabetica im Vordergrund steht, eignen sich bevorzugt Gelatinesorten mit Bloomwerten von 0-50 und einem Maximum der Molekulargewichtsvertei lung im Bereich von 10⁴ - 9,5 × 10⁴ D.

Bei den genannten Gelatinen kann ein Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff von 1 : 1 bis 200 : 1 eingestellt werden, wobei ein höheres Gewichtsverhältnis vorteilhafterweise bei der Verarbeitung zu Tabletten etc. zur Vermeidung weiterer Hilfsstoffe gewählt werden kann (z. B. Direkttablettierung).

Für die erfindungsgemäß verwendeten Nanosole eignen sich auch handelsübliche Gelatinen, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate, insbesondere sol che Sorten, die durch eine niedrige Bloomzahl von 0 (kalt wasserlösliche Gelatine oder Kollagenhydrolysate) bis 240 Bloom, vorzugsweise 0 bis 170 Bloom charakterisiert sind.

Im Falle des Glibenclamids werden bevorzugt Gelatinesorten mit IEP′s von 3,5 bis 7,5 eingesetzt.

Für die Sprüh- oder Gefriertrocknung von Glibenclamid-Nano solen hat sich ein Zusatz von Polvinylpyrrolidon (PVP) zur wäßrigen Gelatinelösung, insbesondere PVP K 15 oder PVP K 25 im Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 1 : 30 als vorteilhaft gezeigt, wobei ohne negative Beeinflussung der Stabilität des Nanosols ein gut rieselfähiges Pulver erhalten wird.

Die in den Beispielen angegebenen erfindungsgemäßen Verfah ren und Vorgehensweisen entsprechen in ihren Ausführungs formen der Anmeldung P 41 40 185.9.

Folgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

Wirkstoff: Glibenclamid, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: handelsüblich, Typ B,
Molekulargewicht unterhalb 10⁴ D
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren III
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 35 : 1.

Der Arbeits-pH-Bereich liegt unterhalb des pK_S-Wertes von 6,3-6,8.

Nach Durchführung des erfindungsgemäßen Vortests und der Meßreihe zur Bestimmung der optimalen Gelatinesorte wird ein Stabilitätsmaximum mit einer Gelatine Typ B (IEP 3,8) bei einem pH-Wert von 2,2 ermittelt.

500 g obiger Gelatine werden in 3 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Salzsäure wird ein pH-Wert von 2,2 einge stellt.

13,89 g Glibenclamid werden in 0,2 l Ethanol gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, wobei sich das Nanosol bildet.

Teilchengrößenmessungen ergeben zu 80% Teilchengrößen klei ner 380 nm.

Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und anschließend wird sprühgetrocknet.

Das getrocknete Nanosol wird unter Zusatz üblicher Tablet tierhilfsstoffe auf einer Exzenterpresse zu Tabletten geformt. Es resultieren schnell anflutende Tabletten mit jeweils 3,5 mg Glibenclamidgehalt.

Beispiel 2

Wirkstoff: Glibenclamid, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: Typ B (IEP 3,8), 20 Bloom, Herstellung Beispiel III
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren III
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 35 : 1.

Die Herstellung des Nanosols erfolgt analog Beispiel 1.

Teilchengrößenmessungen ergeben zu 80% Teilchengrößen kleiner 180 nm.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Sy stems von Glibenclamid, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gela tinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand des Glibenclamids so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten Glibenclamid zu Ladungsneutralität führt,
b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gela tinederivat in die wäßrige Solform überführt,
c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bil denden Nanopartikel des Glibenclamids annähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und
d) vor oder nach der Stufe c) das Glibenclamid in dem Gelatinesol löst oder eine Lösung des Glibenclamides mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) das Glibenclamid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel löst und die Lösung des Glibenclamides mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man das organische Lösungsmittel an schließend wieder entfernt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Nanopartikel-Lösung an schließend trocknet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung sprühtrocknet oder gefriertrocknet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch ge kennzeichnet, daß man in Stufe b) zusätzlich Polyvinyl pyrrolidon im Verhältnis zu der Gelatine von 1 : 5 bis 1 : 500, bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 30 zugibt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Bloomwert von 0 bis 170 aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Peptidanteil von 50-90% aufweist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekulargewichtsverteilung im Bereich von 10⁴ - 9,5 × 10⁴ D aufweist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff 1 : 1 bis 200 : 1 ist.

11. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthal tend Glibenclamid neben üblichen pharmazeutischen Trä gern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Glibenclamid in Form eines pharmazeutisch ap plizierbaren Nanosols vorliegt, das als Träger im wesentlichen Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat enthält, herstellbar nach einem der Ansprüche 1-10.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Nanosol

a) eine innere Phase aus dem Glibenclamid, das eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt,
b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydro lysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegen sinnig geladen ist, und
c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase auf weist und
d) physiologisch resorbierbar ist.

13. Arzneimittel nach Anspruch 11 und/oder 12, dadurch ge kennzeichnet, daß das Glibenclamid als flüssige, wäß rige Nanodispersion vorliegt.

14. Arzneimittel nach Anspruch 11 und/oder 12, dadurch ge kennzeichnet, daß das Glibenclamid als feste, resuspen dierbare Nanodispersion vorliegt.

15. Arzneimittel nach einen der Ansprüche 11 bis 14, da durch gekennzeichnet, daß das Glibenclamid eine durch schnittliche Teilchengröße unterhalb von 400 nm auf weist.

16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb von 10⁵ D, insbesondere im Bereich von 10⁴ - 9,5 × 10⁴ D, und Bloomwerte von 0-240, insbesondere 0-170, aufweist.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Peptidanteil von 50-90% auf weist.

18. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff 1 : 1 bis 200 : 1 ist.

19. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 18, ge kennzeichnet durch eine äußere Phase des Nanosols, die zusätzlich Polyvinylpyrrolidon in einem Ge wichtsverhältnis von Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon wie 5 : 1 bis 500 : 1 enthält, insbesondere von 5 : 1 bis 30 : 1.

20. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine schnell auflösende Tablette oder ein schnell auflösendes Pulver oder Granulat ist.