DE4140178C2

DE4140178C2 - Akutform für ein Indolylessigsäurederivat enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung

Info

Publication number: DE4140178C2
Application number: DE19914140178
Authority: DE
Inventors: Jens-Christian Wunderlich; Ursula Schick; Juergen Werry; Juergen Freidenreich
Original assignee: Alfatec Pharma GmbH
Current assignee: Alfatec Pharma GmbH
Priority date: 1991-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1998-02-19
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: DE4140178A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Akutarzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen, sowie schmerzhaften Erkrankungen, das Indometacin oder Acemetacin in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von Indometacin oder Acemetacin.

Trotz vielfältiger galenischer Entwicklungen peroraler, schnell anflutender Akutzubereitungen ist es bis heute bei handelsüblichen Arzneimitteln, die Indometacin oder Acemetacin enthalten, noch nicht gelungen, den arzneiformspezifischen Parameter der Wirkstofffreigabe mit anschließender Wirkstoffresorption so optimal an die physiologischen Gegebenheiten (pH-Verhält nisse im Gastrointestinaltrakt, gastrointestinale Verweil zeit von Formlingen, spezifische Resorptionsfenster für be stimmte Wirkstoffe) anzupassen, daß die Hauptanforderung an eine Akutarzneiform erfüllt wird:
Verkürzte Zeit bis zum Auftreten des Plasmaspiegelmaximal werts (t_max), z. B. 1 h und weniger - und als Voraussetzung dafür möglichst schnelle Resorption des Wirkstoffs nach Freisetzung aus der Arzneiform.

Diese Forderung soll eine hohe therapeutische Effizienz be wirken und damit die Patienten-Compliance entscheidend erhö hen.

Das mittlerweile schon fast als klassisches, nichtsteroi dales Antiphlogistikum zu bezeichnende Indometacin, stellt eine wirksame entzündungshemmende Sub stanz dar, die besonders in der Therapie des akuten Rheuma- und Gichtanfalls eine wichtige Rolle spielt. Andere Krank heitsbilder, bei denen die Behandlung mit Indometacin indi ziert ist, sind z. B. rheumatoide Arthritis, Spondylitisan kylosans oder Osteoarthritis. Hierfür sind Indometacin-Zube reitungen mit 25 mg und 50 mg Wirkstoffgehalt handelsüblich.

Acemetacin, stellt einen Ester des Indometacins dar, der im Stoffwechsel größtenteils zu Indometacin metabolisiert wird. Sein Wirkprofil ent spricht weitgehend dem des Indometacins. Ein wesentlicher Unterschied soll jedoch in der besseren Verträglichkeit be stehen, da Acemetacin im Gegensatz zu Indometacin nur schwach ausgeprägte ulcerogene Eigenschaften besitzen soll.

Das Problem, das man bei der Entwicklung schnell anflutender Akutzubereitungen mit den besagten Wirkstoffen zu überwinden hat, stellt sich folgendermaßen dar, wie am Beispiel des In dometacins deutlich gemacht wird:
Indometacin ist eine praktisch wasserunlösliche Wirkstoff säure mit einem pK_A-Wert von 4,5. Da im allgemeinen nur Stoffe, die im Organismus gelöst und undissoziiert vorlie gen, resorbiert werden, ist für Indometacin keine nennens werte Resorption im sauren Magen-Milieu (pH 1) zu erwarten. Erst im Verlauf der weiteren gastrointestinalen Passage (pH-Erhöhung im Duodenum) löst sich genügend Wirkstoff, so daß die Resorption in Gang kommt. Dementsprechend treten bei handelsüblichen indometacin-Akutarzneiformen maximale Plas maspiegel erst nach ca. 1-3 h auf (t_max). Diese Werte sind mit Vorbehalt zu betrachten, denn aufgrund starker inter- und intraindividueller Schwankungen bei der Magenverweilzeit peroraler, nicht retardierter Zubereitungen (z. B. wegen Art und Menge der auf genommenen Nahrung) gelangt eine Indometa cin-Wirkstoff-Dosis nicht immer zur vorherbestimmbaren Zeit in obigen Resorptionsbereich (sog. Resorptionsfenster). In dometacin stellt also einen solchen Wirkstoff dar, bei dem die Resorptionskinetik stets in Bezug zur gastrointestinalen Verweilzeit der Zubereitung gesetzt werden muß.

Daher sind als Zubereitungen vorwiegend in Hartgelatinekap seln abgefüllte Pellets oder Granulate im Handel, weil diese aufgrund ihres geringen Durchmessers (i.a. 1-1,5 mm) noch relativ schnell den Magen passieren können. In Abhängigkeit von Art und Menge der aufgenommenen Nahrung, Füllungszustand des Magens etc. liegen durchschnittliche Verweilzeiten bei ca. 100 min, können aber auch auf z. B. bis zu 300 min an steigen.

In Kenntnis dieser Fakten wird es leicht verständlich, daß ein unter Schmerzen leidender Patient noch vor dem Wirkein tritt der ersten Dosis eine zweite oder dritte Dosis ein nimmt. Damit steigt natürlich die Gefahr einer Überdosierung an.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder ent zündlichen, sowie schmerzhaften Erkrankungen für die schnelle Freisetzung und Anflutung von Indometacin oder Acemetacin zu entwickeln, die die oben zum Stand der Technik genannten Nachteile weitgehend vermeiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Indometacin oder Acemetacin, als Akutform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt, das als Träger im wesentlichen Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat enthält, wobei das Nanosol eine innere Phase aus dem Wirkstoff, der eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt, eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gela tinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase aufweist, und physiologisch resorbierbar ist.

Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Herstellung eines als Wirkstoff Indometacin oder Acemetacin enthaltenden Akut-Arzneimittels nach Anspruch 1 gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand des Indometacin oder Acemetacin so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten Indometacin oder Acemetacin zu Ladungsneutralität führt, die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gela tinederivat in die wäßrige Solform überführt, den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Indometacin oder Acemetacin annähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und vor oder nach der Stufe c) das Indometacin oder Acemetacin in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lösung des Indometacin oder Acemetacin mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie des Verfahrens zu seiner Herstellung werden in den Unteran sprüchen genannt und beansprucht.

In der DE-A-41 40 195 desselben Anmelders, werden Nanosole und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, die es ermöglichen, kolloid-disperse Lösungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen durch Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate zu stabilisieren, wenn man den isoionischen Punkt (=Ladungsausgleich) zwischen Gelatine und den gefällten, auf der Oberfläche geladenen Wirkstoffpartikeln zumindest annähernd einstellt. Dabei bringt man das System Wirkstoffpartikel/Gelatine dadurch zum Ladungsausgleich, daß die Oberflächenladung der Partikel durch entsprechende Gegenladung der Gelatine moleküle kompensiert wird. Erreicht wird dies durch Einstellung einer bestimmten Ladung auf den Gelati nemolekülen, die in Abhängigkeit zu ihrem isoelektrischen Punkt und dem pH-Wert der Lösung steht. Durch eine solche Stabilisierung liegen die Partikel nahezu monodispers vor und sind am Wachstum gehindert.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Nanosols kann nach einem der folgenden Beispiele erfolgen:
Es werden mehrere Verfahren zur Herstellung der Nanosole vorgeschlagen:

Verfahren I

Dieses kann angewendet werden, wenn der Arzneistoff in einer Mischung aus:
einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, oder
aus mehreren mit Wasser mischbaren organischen Lösungs mitteln und Wasser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit Wasser in Solform überführt;
b) der in den Vorversuchen gefundene pH-Wert der Lösung wird eingestellt;
c) ein oder mehrere mit Wasser mischbare(s), organische(s) Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol oder Methanol, wird/werden zu dieser Lösung gegeben;
d) der Arzneistoff wird in fester Form zu der Lösung gege ben und gelöst;
e) das/die organische(n) Lösungsmittel wird/werden ent fernt, vorzugsweise durch Eindampfen in Vakuum; dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird anschließend, vorzugs weise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung, getrocknet.

Das organische Lösungsmittel hat die Aufgabe, den Arzneistoff zu lösen und verändert auch die Hydrathülle der Gelatinemoleküle.

Verfahren II

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff eine Säure oder eine Base ist, deren Salz in Wasser löslich ist:

a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit H₂O in die Solform überführt;
b) es wird ein solcher pH-Wert eingestellt, der die Salz bildung des Arzneistoffs ermöglicht;
c) der Arzneistoff wird unter Salzbildung in dem Gelatine sol gelöst;
d) durch Zugabe von Alkohol oder ähnlichen organischen Lö sungsmitteln kann die Hydrathülle der Gelatinemoleküle gelockert werden;
e) durch Zugabe einer geeigneten Menge Säure oder Base wird der pH-Wert eingestellt, der zur Bildung des isoionischen Punkts (IIP) führt, dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird wie in Verfahren I ge trocknet.

Stufe d) ist fakultativ, jedoch bevorzugt

Verfahren III

Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz neistoff ein Neutralstoff ist:

a) es wird ein Gelatinesol hergestellt, wie unter (1) a) und b) beschrieben.
b) eine zweite Lösung aus einem mit Wasser mischbaren or ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Metha nol, Isopropanol, Aceton und dem Arzneistoff wird her gestellt.
c) die beiden Lösungen werden vereinigt.
d) das organische Lösungsmittel wird entfernt und die kol loid-disperse Lösung wird getrocknet.

Verfahren IV

a) Wie unter (I) a) und b) beschrieben.
b) In einer zweiten Lösung wird ein kolloid-disperses Sy stem mit dem Arzneistoff kurzzeitig gebildet, jedoch ohne Gelatine.
c) Die unter (b) erhaltene Lösung wird kontinuierlich mit der Gelatinelösung vereinigt.

Bei Schritt (IV) c) kann die kontinuierliche Vermischung der unter (IV) a) und b) beschriebenen Lösungen zeitabhängig durch on-line Messung der Teilchengröße mit einem geeigneten Verfahren, wie z. B. durch Laser-Licht-Streuung (BI-FOQELS On-line Particle Sizer), gesteuert werden. Damit ist es möglich, eine gewünschte Partikelgröße kontinuierlich einzustellen.

Alle genannten Verfahren sind auch für Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate geeignet und können problemlos in den technischen Maßstab übertragen werden.

Die wesentlichen Schritte können weitgehend automatisiert ablaufen, wobei auch Verfahren I bis III kontinuierlich durchführbar sind.

Überraschenderweise zeigt sich, daß das vorliegen stabiler Nanopartikel im Falle der schwer wasserlöslichen Wirkstoffe Indometacin oder Acemetacin völlig ausreichend ist, eine Arzneistoffresorption zu errei chen, die

a) unmittelbar auf die Wirkstofffreisetzung aus seiner Zu bereitung im Magen erfolgt;
b) unabhängig von den oben geschilderten physiologischen Bedingungen ist;
c) unabhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaf ten der Wirkstoffsäure ist;
d) nahezu vollständig ist und
e) ohne vorgelagertes Gleichgewicht der Wirkstoffauflösung erfolgt wie bei herkömmlichen Präparaten (der Wirkstoff steht in resorptionsfähiger Form unmittelbar an jedem beliebigen Resorptionsort zur Verfügung).

Damit läßt sich bei diesem Wirkstoff eine Bioverfügbarkeit und Anflutung erreichen, wie sie bisher nicht bekannt ist. Damit verbunden ist ebenso eine Verkürzung der Zeit von der Applikation bis zum Erreichen der Plasmawirkstoffkonzentra tion im therapeutischen Niveau. Außerdem wird die in der er findungsgemäßen Arzneiform enthaltene Wirkstoffdosis voll ständig ausgenutzt, so daß damit insgesamt gesehen eine Do sisverminderung gegenüber konventionellen Präparaten bei vergleichbarer Wirkung zustande kommt. Erstaunlicherweise hat sich nämlich gezeigt, daß diese Nanopartikel in dem er findungsgemäßen Nanosol an jedem gewünschten Resorptionsort ungehindert die Gastrointestinalmembran passieren können (resorbiert werden). Sie verhalten sich also, biopharmazeu tisch gesehen, wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.

Es hat sich erstaunlicherweise gezeigt, daß nur Na nopartikel, deren Größe im Bereich von 10-800 nm liegt, bevorzugt unterhalb 400 nm direkt resorbiert werden können. Diese Bedingungen werden durch die erfindungsgemäßen Nanosole mit Indometacin oder Acemetacin als Wirkstoff er füllt.

Die Vorteile dieses neuartigen Produktes liegen damit auf der Hand. Durch eine kontrollierte Resorption der Wirkstoffe bereits im Magen kann die aufgrund ihrer Schwerlöslichkeit bisher als problematisch eingestufte Anflutungsgeschwindig keit und Bioverfügbarkeit von Indometacin oder Acemetacin überraschenderweise erheblich verbessert werden unter gleich zeitiger Erhöhung der Verträglichkeit.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Nanosole zeichnen sich durch hohe Stabilitäten, insbesondere im sauren Bereich aus, ohne zu flocken oder auszukristallisieren. Das bedeutet, daß das Nanosol ausreichend lang während der Magenverweilzeit und unabhängig von auftretenden pH-Schwankungen, z. B. durch Nahrungseinfluß, der Magenmucosa für die Resorption zur Verfügung steht.

Bei pH-Werten unterhalb von 2 kann die Stabilität des Nanosols durch Auswahl einer auf diesen pH-Bereich abgestimmten Gelatinesorte noch verbessert werden.

Die Teilchen der Nanosole liegen nach ihrer Herstellung, nach Resuspendierung des getrockneten Pulvers und nach Resuspendierung aus einer Arzneiform in Teilchengrößen von 10 bis 800 nm, bevorzugt unterhalb 400 nm und darüberhinaus nahezu monodispers vor. Weiterhin ist das Nanosol im resuspendierten Zustand als Nanodispersion im Magen gut verteilt, was optimale Voraussetzungen für die Resorption schafft. Da die Nanopartikel stabilisiert vorliegen, können sie als solche resorbiert werden, ohne daß sie vorher aufgelöst werden müssen. Damit entfällt ein zeitlich vorgelagertes Lösungsgleichgewicht wie bei mikronisierten Pulvern oder wasserlöslichen Salzen in jedem Falle. Sie verhalten sich demnach, biopharmazeutisch gesehen wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.

Somit wird erstmals durch die vorliegende Erfindung eine kontrollierte Resorption im Gastrointestinaltrakt bereits während der Magenverweilzeit möglich. Die Resorption ist nicht mehr auf den Dünndarmbereich beschränkt; es wird eine schnelle Anflutung für Indometacin oder Acemetacin ermöglicht.

Damit ist es überraschend möglich, bei diesen Arzneistoffen erstmals einen t_max-Wert unterhalb von 1 h, insbesondere un terhalb von 30 min, zu erreichen.

Zusätzlich lädt sich auch eine Erhöhung des Blut spiegelmaximalwertes c_max feststellen. Die Erhöhung von c_max kann daher u. U. eine Dosisreduktion bei gleicher Wirksamkeit zur Folge haben.

Wie in-vitro Versuche gezeigt haben, ist aufgrund der aufge führten langen Stabilitäten der erfindungsgemäßen Nanosole die Gefahr der Rekristallisation im Magen auszuschließen.

Weiterhin kann die Akutform der genannten 3-Indolylessigsäurederivate auch mit einer Retardformulierung für 3-Indolylessigsäurederivate kombiniert werden.

Als besondere Ausführungsform kann ein pulverförmiges oder granuliertes Akut-Nanosol mit einer Matrix-Tablette, wie sie in der DE-A-41 40 192 beschrieben wird, z. B. in einer Hartgelantinekapsel kombiniert werden.

Eine solche Arzneiform setzt den Wirkstoff zunächst schnell frei und die Erhaltungsdosis (Matrix-Tablette) mit hoher Re produzierbarkeit konstant nach einem Geschwindigkeitsgesetz nullter Ordnung.

Das getrocknete Nanosol kann zu Arzneiformen, beispielsweise zu einer Tablette, weiterverarbeitet und daraus resuspen diert werden. Somit wird ein, magensaftresistenter Überzug zum Schutz vor "Inaktivierung" der Wirkstoffe durch den sau ren Magen-pH überflüssig.

Die Gefahr einer Überdosierung, durch Mehrfacheinnahme wird durch den schnellen Eintritt des therapeutischen Effektes als Folge der Resorption im Magen ausgeschlossen. Alle Nachteile und Gefahren eines magesaftresistenten Überzugs entfallen. Somit dient die vorliegende Erfindung auch der Erhöhung der Patienten-Compliance. Dies alles stellt einen ent scheidenden Beitrag zur geforderten Arzneimittelsicherheit dar.

Grundsätzlich läßt sich das erfindungsgemäße Produkt zu al len peroral zu applizierenden Arzneiformen verarbeiten, ins besondere kann es direkt als Pulver in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Es eignet sich auch hervorragend zur Di rekttablettierung. Eine Verarbeitung zu einem Trinkgranulat, schnellauflösenden, Pellets oder Trinktabletten ist für die Applikation als schnellanflutende Akutform von besonderem Interesse.

Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material gewonnenes Skleroprotein, das je nach Herstellungsprozeß unterschiedliche Eigenschaften hat. Es existieren Molekulargewichtsbereiche von einigen Tausend D bis hin zu einigen Millionen D, die in ihrer Molekulargewichtszusammensetzung und in ihrem physikalisch chemischen Verhalten höchst unterschiedlich sein können. Bei genauer Kenntnis dieser Zusammenhänge lassen sich neue pharmazeutische Anwendungen finden, die sich durch hohe Reproduzierbarkeit und einfache technologische Verarbeitung auszeichnen. Einzelheiten können aus den o.g. Anmeldungen entnommen werden. Bei besonders schonender Herstellungsweise kann man Gelatinesorten erhalten, die nur einen geringen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren aufweisen und somit ähnlich aufgebaut sind wie das native Kollagenmolekül. Diese Gelatinen zeichnen sich zum Beispiel durch besonders gute Stabilisierungseigenschaften für Nanosole aus. Eine solche Gelatine ist erfindungsgemäß vorteilhaft geeignet. Je nach Aufarbeitung des Rohmaterials (saurer oder basischer Aufschluß) erhält man Gelatinen, deren iso elektrische Punkte ganz unterschiedlich sind. Durch spe zielle Herstellungstechniken können isoelektrische Punkte gezielt hergestellt werden, wobei die Molekulargewichts verteilung auf den Anwendungsfall abgestimmt sein kann.

Im Falle von Indometacin oder Acemetacin, insbesondere bei höherer Dosierung sind bevorzugt Gelatinesorten geeignet, die einen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweisen und deren Maximum der Molekularge wichtsverteilung unterhalb 10⁵ D liegt. Zur Tablettenher stellung, wie sie üblicherweise bei Schmerzmitteln im Vordergrund steht, eignen sich bevorzugt Gelatinesorten mit Bloomwerten von 0-50. Bei den genannten Gelatinen kann vorteilhafterweise ein Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirk stoff von 0,5 : 1 bis 3 : 1 eingehalten werden.

Für die erfindungsgemäß verwendeten Nanosole eignen sich auch handelsübliche Gelatinen, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate, insbesondere solche Sorten, die durch eine niedrige Bloomzahl von 0 (kaltwasserlösliche Gelatine oder Kollagenhydrolysate) bis 240 Bloom, vorzugsweise 0 bis 170 Bloom charakterisiert sind.

Erfindungsgemäß werden bevorzugt Gelatinesorten mit IEP′s von 3,5 bis 7,5 eingesetzt.

Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäß besonders geeigneten Gelatinesorten mit isoelektrischen Punkten von 3,5 bis 9,5

Beispiel I Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 7,5 bis 9,5

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial wie z. B. Schweineschwarten werden mit einer wäßrigen Lösung einer 0,45 N Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, im Flottenverhältnis 1 : 1 12 bis 20 Stunden behandelt. Anschließend wird der Säureüberschuß durch mehrmaliges Waschen entfernt, wobei zur Abkürzung des Verfahrens Natriumhydrogencarbonat verwendet werden kann. Die Ex traktion des sudreifen Materials erfolgt mit heißem Wasser bei 55-80°C bei einem pH von 2,5 bis 4,5. Bei pH-Werten unterhalb von 3,5 kann ein IEP von 8,5 bis 9,5 erreicht werden, bei pH-Werten oberhalb 3,5 liegt der IEP bei 7 bis 8,5. Auf diese Weise lassen sich verschiedene IEP′s von 7 bis 9,5 in direkter Abhängigkeit vom pH-Wert während der Extraktion erzielen.

Nach der Verfahrensstufe der Extraktion wird die wäßrige Lösung neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet.

Durch dieses Verfahren kann man weiterhin in Abhängigkeit von der gewählten Temperatur während der Extraktion Gelati nesorten mit hohen bis mittleren Molekular gewichtsverteilungen erhalten.

Bei Temperaturen von 50-55°C erhält man besonders hochvis kose und hochbloomige Qualitäten. Gelatinesorten mit niedrigem Molekulargewicht bzw. kaltwasserlösliche Gelatinen können durch gezielten Abbau mit Kollagenasen erhalten werden.

Beispiel II Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 4 bis 7,5

Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial wird zur Entfernung von Fremdstoffen zunächst gewaschen, zerkleinert und an schließend durch Zusatz von Magnesit, Natronlauge oder Cal ciumhydroxid durch gründliches Vermischen im Flottenverhältnis 1 : 1,2 homogen alkalisch gemacht. Das so vorbehandelte Material wird kurzzeitig druckhydrolytisch bei 1,01 × 10⁵ bis 2,02 × 10⁵ Pa und einem pH-Wert der wäßrigen Lösung von 8-14 aufgeschlossen. Nach dem Aufschluß wird sofort neutralisiert und die noch heiße wäßrige Gelatinelösung wie üblich filtriert, entsalzt, aufkonzentriert und getrocknet.

Nimmt man ein schwach basisches Aufschlußmittel wie Magne sit, erhält man einen IEP von 6 bis 7,5, sofern man bei 1,01 × 10⁵ Pa arbeitet. IEP′s von 5 bis 6 erhält man bei Einsatz einer verdünnten Kalkmilchsuspension und bei Verwendung von 0,005 bis 0,1 N Natronlauge können IEP′s von 4 bis 5 erzielt werden.

Gelatinesorten mit geringem Racemisierungsgrad und niedrigem Peptidanteil lassen sich bei Druckverhältnissen von 1,01 × 10⁵ Pa und Verweilzeiten von maximal 10 Min. erreichen.

Mittel- bis niedrigmolekulare bis hin zu kaltwasserlöslichen Sorten ergeben sich durch entsprechend längere Verweilzeiten.

Beispiel III Verfahren zur Erzielung eines IEP′s von 3,5 bis 6

Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial, vorzugsweise Spalt bzw. Ossein, wird nach der Eingangswäsche einem Kurzzeitäscher unterworfen. Hierbei bieten sich zwei Verfahrensvarianten im Flottenverhältnis 1 : 1,3 an, die entweder eine gesättigte Kalkmilchsuspension oder eine 0,1 bis 1 N Natronlauge zum Einsatz bringen.

Bei Verwendung einer Kalkmilchsuspension wird das Rohmate rial unter ständiger Bewegung maximal 3 bis 4 Wochen aufge schlossen. Anschließend wird das Material durch Säurezugabe neutralisiert und mehrmals gewaschen. Die weitere Aufarbei tung folgt wie üblich. Auf diese Weise lassen sich IEP′s von 4 bis 6 einstellen.

Bei Einsatz von Natronlauge läßt sich der Äscherprozeß nochmals verkürzen, wobei bei Konzentrationen von 1 N Natronlauge das Material je nach Zerkleinerungsgrad bereits nach 6-12 Stunden aufgeschlossen ist. Die Neutralisation erfolgt mit äquimolaren Mengen Mineralsäure und die Neutralsalze werden durch mehrmaliges Waschen oder durch Entsalzen der in der Extraktion gewonnenen wäßrigen Gelatinelösung entfernt. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich IEP′s von 3,5 bis 5 erhalten.

Besonders peptidarme Gelatinesorten werden bei kurzer Ver weilzeit im Äscher erhalten. Man kann so Gelatinesorten mit hoher bis mittlerer Molekulargewichtsverteilung (M = 10⁴-10⁷ D) erhalten.

Niedrigmolekulare bis kaltwasserlösliche Gelatinesorten kann man durch thermischen Abbau bzw. enzymatisch erhalten.

Polvinylpyrrolidon (PVP) zur wäßrigen Gelatinelösung, insbesondere PVP K 15 oder PVP K 25 im Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 1 : 30 als vorteilhaft gezeigt, wobei ohne negative Beeinflussung der Stabilität des Nanosols ein gut rieselfähiges Pulver erhalten wird.

Alle Arbeiten mit Indometacin oder Acemetacin sind unter Lichtschutz durchzuführen.

Beispiel 1

Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: handelsüblich, Typ B, 60 Bloom,
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren II
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 6 : 1
Der Arbeits-pH-Bereich liegt unterhalb des pK₅-Wertes von 4,5.

Nach Durchführung des erfindungsgemäßen Vortests und der Meßreihe zur Bestimmung der optimalen Gelatinesorte wird ein Stabilitätsmaximum mit einer Gelatine Typ B (IEP 5,2) bei einem pH-Wert von 3,1 ermittelt.

600 g obiger Gelatine werden in 10 l dest. Wasser gelöst. In dieser Gelatinelösung werden 100 g Indometacin suspendiert. Natronlauge wird zugegeben, so daß der pH-Wert des Systems im Bereich von 7-8 eingestellt wird. Es wird solange weitergerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Danach wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt, wobei sich das Nanosol bildet.

Durch anschließende Sprühtrocknung wird das Wasser entzogen. Unter Zusatz üblicher Tablettierhilfsstoffe wird das ge trocknete Nanosol auf einer Exzenterpresse zu Tabletten ver preßt. Es resultieren schnell anflutende Tabletten mit jeweils 50 mg Indometacingehalt.

Teilchengrößenmessungen (BI-FOQUELS on-line Particle-Sizer) ergeben durchschnittliche Teilchengrößen von ca. 370 nm.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1, nur die wird die Gelatine vor der Herstellung der Lösung mit 10 g Polyvinylpyrrolidon K 15 gemischt.

Teilchengrößenmessungen ergeben durchschnittliche Teilchen größen von ca. 390 nm.

In einem Dissolutiontest nach USP (750 ml Prüfvolumen, bestehend aus 1 Volumenteil Phosphatpuffer pH 7,2 und 4 Volumenteilen Wasser, Schaufelrührer, 100rpm, 37°C) ergibt sich eine vollständige Tablettenauflösung innerhalb von 15 Minuten. Im Vergleich dazu werden Tabletten aus Beispiel 1 unter gleichen Prüfbedingungen untersucht und zeigen im Durchschnitt um 20% höhere Auflösezeiten.

Beispiel 3

Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: Kollagenhydrolysat (IEP 5,2), Herstellung nach Beispiel II
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren III
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 4 : 1
300 g oben spezifizierter Gelatine werden in 3 l destilliertem Wasser gelöst und ein pH-Wert von 3,1 eingestellt.

75 g Indometacin werden in 500 ml Isopropanol gelöst. Beide Lösungen werden vereinigt und das organische Lösungsmittel durch Evaporation unter Vakuum entfernt, wobei sich das Nanosol bildet.

Anschließend wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in opake Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt von jeweils 25 mg Indometacin abgefüllt.

Diese Kapseln ergeben in einem Dissolutiontest nach USP (750 ml Prüfvolumen, bestehend aus 1 Volumenteil Phos phatpuffer pH 7,2 und 4 Volumenteilen Wasser, Drehkörbchen, 100 rpm, 37°C) einen Kapselzerfall innerhalb von 3 min.

Die nach diesem Beispiel 3 erhaltenen Kapseln, die jeweils 25 Milligramm Indometacin in Nanosolform enthalten, wurden in orientierenden in-vivo-Vorversuchen 3 Personen peroral verabreicht. Es wurde handelsübliches Indometacin DAB/Ph.Eur. der Firma Caelo verwendet. Dabei wurden für die Anflutungsgeschwindigkeit (t_max), d. h. für das Erreichen der Spitzenblutspiegel, Zeiten zwischen 50 und 90 Minuten gemessen, während mit einem Handelsprodukt für t_max Zeiten von 150 bis 190 Minuten ermittelt wurden. Die Maximalblutspiegelwerte (C_max) lagen im Durchschnitt für das erfindungsgemäße Indometacin-Nanosol 50 bis 80% höher als der Vergleich des Handelsprodukts.

Im Ergebnis ist die erfindungsgeinäße Zubereitung sowohl in den Maximalblutspiegelwerten (C_max) als auch in der Anflutungsgeschwindigkeit (t_max) gegenüber den bekannten Daten der Handelspräparate deutlich verbessert.

Claims

1. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von, rheumatischen, und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend als Wirkstoff Indometacin oder Acemetacin neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt, das als Träger im wesentlichen Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat enthält, wobei das Nanosol

a) eine innere Phase aus dem Wirkstoff, der eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt,
b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und
c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase aufweist, und
d) physiologisch resorbierbar ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt.

3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Moleku largewichtsverteilung unterhalb von 10⁵ D und Bloomwerte von 0-240 aufweist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Peptidanteil von 50-90% aufweist.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Anteil an rechts drehenden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweist.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff 0,5 : 1 bis 10 : 1, bevorzugt 0,5 : 1 bis 3 : 1 ist.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ge kennzeichnet durch eine äußere Phase des Nanosols, die zusätzlich Polyvinylpyrrolidon in einem Ge wichtsverhältnis von Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon wie 5 : 1 bis 500 : 1 enthält, insbesondere von 5 : 1 bis 30 : 1.

8. Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend als Wirkstoff Indometacin oder Acemetacin neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es das Akutarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-8 neben einer Retardform mit dem Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols enthält.

9. Verfahren zur Herstellung eines als Wirkstoff Indometacin oder Acemetacin enthaltenden Akut-Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand des Indometacin oder Acemetacin so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten Indometacin oder Acemetacin zu Ladungsneutralität führt,
b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gela tinederivat in die wäßrige Solform überführt,
c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Ge latine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Indometacin oder Acemetacin annähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und
d) vor oder nach der Stufe c) das Indometacin oder Acemetacin in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lö sung des Indometacin oder Acemetacin mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) das gelöste Indometacin oder Acemetacin vor der Vereinigung mit dem wäßrigen Gelatinesol kurz zeitig in kolloid-disperse Form von Nanopartikeln über führt und die so erhaltene Dispersion von Nanopartikeln kontinuierlich mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn zeichnet, daß man die in Stufe d) erhaltene kolloid-disperse Lösung sprühtrocknet oder gefriertrocknet und so ein stabiles resuspendierbares Nanosol erhält, das nach Wiederauflö sung in wäßrigem Medium ein kolloid-disperses System in Nanosolform ergibt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch ge kennzeichnet, daß man in Stufe d) das Indometacin oder Acemetacin in einem mit Wasser mischbaren organischen Lö sungsmittel gelöst, zusetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch ge kennzeichnet, daß man das Indometacin oder Acemetacin in sein Salz überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch ge kennzeichnet, daß man die mit Wasser mischbaren organi schen Lösungsmittel in Stufe b) dem wäßrigen Gelatinesol zusetzt und
in Stufe d) das Indometacin oder Acemetacin in fester Form dieser Mischung zusetzt und damit löst.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekenn zeichnet, daß man das organische Lösungsmittel an schließend wieder entfernt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man vor Einstellung des pH-Wertes auf den isoionischen Punkt in Stufe c) den pH-Wert so einstellt, daß das Indometacin oder Acemetacin ein Salz bildet.

17. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn zeichnet, daß man im Anschluß an Stufe d) ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zur Lockerung der Hydrathülle der Gelatinemoleküle zusetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol zusetzt.