DE4140178A1 - Akutform fuer ein 3-indolylessigsaeurederivat enthaltendes arzneimittel und seine herstellung - Google Patents

Akutform fuer ein 3-indolylessigsaeurederivat enthaltendes arzneimittel und seine herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen, sowie schmerzhaften Erkrankungen, das 3-Indolylessigsäurederivate in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols enthält, insbesondere Akutformen hiervon, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von Indometacin oder Aceme­ tacin, sowie seine Verwendung.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein solches Arzneimittel, das 3-Indolylessigsäurederivate, besonders Indometacin oder Acemetacin als Akutform enthält. Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols von 3-Indolylessigsäurederivaten, besonders Indometacin oder Acemetacin, zur Herstellung von Arzneimitteln mit akuter analgetischer und/oder antirheumatischer Wirkung.
Trotz vielfältiger galenischer Entwicklungen peroraler, schnell anflutender Akutzubereitungen ist es bis heute bei handelsüblichen Arzneimitteln, die 3-Indolylessigsäurederi­ vate, besonders Indometacin oder Acemetacin enthalten, noch nicht gelungen, den arzneiformspezifischen Parameter der Wirkstofffreigabe mit anschließender Wirkstoffresorption so optimal an die physiologischen Gegebenheiten (pH-Verhält­ nisse im Gastrointestinaltrakt, gastrointestinale Verweil­ zeit von Formlingen, spezifische Resorptionsfenster für be­ stimmte Wirkstoffe) anzupassen, daß die Hauptanforderung an eine Akutarzneiform erfüllt wird:
Verkürzte Zeit bis zum Auftreten des Plasmaspiegelmaximal­ werts (tmax), z. B. 1 h und weniger
  • - und als Voraussetzung dafür möglichst schnelle Resorption des Wirkstoffs nach Freisetzung aus der Arzneiform.
Diese Forderung soll eine hohe therapeutische Effizienz be­ wirken und damit die Patienten-Compliance entscheidend erhö­ hen.
Das mittlerweile schon fast als klassisches, nichtsteroi­ dales Antiphlogistikum zu bezeichnende Indometacin, (1-(4- Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)essigsäure, C19H16ClNO4, stellt eine wirksame entzündungshemmende Sub­ stanz dar, die besonders in der Therapie des akuten Rheuma- und Gichtanfalls eine wichtige Rolle spielt. Andere Krank­ heitsbilder, bei denen die Behandlung mit Indometacin indi­ ziert ist, sind z. B. rheumatoide Arthritis, Spondylitis an­ kylosans oder Osteoarthritis. Hierfür sind Indometacin-Zube­ reitungen mit 25 mg und 50 mg Wirkstoffgehalt handelsüblich.
Acemetacin, (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indo­ lyl)essigsäurecarboxymethylester, C21H16ClNO6, stellt einen Ester des Indometacins dar, der im Stoffwechsel größtenteils zu Indometacin metabolisiert wird. Sein Wirkprofil ent­ spricht weitgehend dem des Indometacins. Ein wesentlicher Unterschied soll jedoch in der besseren Verträglichkeit be­ stehen, da Acemetacin im Gegensatz zu Indometacin nur schwach ausgeprägte ulcerogene Eigenschaften besitzen soll.
Das Problem, das man bei der Entwicklung schnell anflutender Akutzubereitungen mit den besagten Wirkstoffen zu überwinden hat, stellt sich folgendermaßen dar, wie am Beispiel des In­ dometacins deutlich gemacht wird:
Indometacin ist eine praktisch wasserunlösliche Wirkstoff­ saure mit einem pKA-Wert von 4,5. Da im allgemeinen nur Stoffe, die im Organismus gelöst und undissoziiert vorlie­ gen, resorbiert werden, ist für Indometacin keine nennens­ werte Resorption im sauren Magen-Milieu (pH 1) zu erwarten. Erst im Verlauf der weiteren gastrointestinalen Passage (pH- Erhöhung im Duodenum) löst sich genügend Wirkstoff, so daß die Resorption in Gang kommt. Dementsprechend treten bei handelsüblichen Indometacin-Akutarzneiformen maximale Plas­ maspiegel erst nach ca. 1-3 h auf (tmax). Diese Werte sind mit Vorbehalt zu betrachten, denn aufgrund starker inter- und intraindividueller Schwankungen bei der Magenverweilzeit peroraler, nicht retardierter Zubereitungen (z. B. wegen Art und Menge der aufgenommenen Nahrung) gelangt eine Indometa­ cin-Wirkstoff-Dosis nicht immer zur vorherbestimmbaren Zeit in obigen Resorptionsbereich (sog. Resorptionsfenster). In­ dometacin stellt also einen solchen Wirkstoff dar, bei dem die Resorptionskinetik stets in Bezug zur gastrointestinalen Verweilzeit der Zubereitung gesetzt werden muß.
Daher sind als Zubereitungen vorwiegend in Hartgelatinekap­ seln abgefüllte Pellets oder Granulate im Handel, weil diese aufgrund ihres geringen Durchmessers (i.a. 1-1,5 mm) noch relativ schnell den Magen passieren können. In Abhängigkeit von Art und Menge der aufgenommenen Nahrung, Füllungszustand des Magens etc. liegen durchschnittliche Verweilzeiten bei ca. 100 min, können aber auch auf z. B. bis zu 300 min an­ steigen.
In Kenntnis dieser Fakten wird es leicht verständlich, daß ein unter Schmerzen leidender Patient noch vor dem Wirkein­ tritt der ersten Dosis eine zweite oder dritte Dosis ein­ nimmt. Damit steigt natürlich die Gefahr einer Überdosierung an.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder ent­ zündlichen, sowie schmerzhaften Erkrankungen für die schnelle Freisetzung und Anflutung von 3- Indolylessigsäurederivaten, besonders Indometacin oder Acemetacin zu entwickeln, die die oben zum Stand der Technik genannten Nachteile weitgehend vermeiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das 3-Indolylessigsäurederivat, besonders Indometacin oder Ace­ metacin, als Akutform in Form eines pharmazeutisch appli­ zierbaren Nanosols vorliegt. Ein solches Nanosol weist eine innere Phase aus dem 3-Indolylessigsäurederivat, besonders Indometacin oder Acemetacin, das eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist, eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat und einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase auf.
Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Her­ stellung eines kolloid-dispersen Systems von 3-Indolylessig­ säurederivaten, besonders Indometacin oder Acemetacin ge­ löst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand der Partikel des 3- Indolylessigsäurederivats, besonders Indometacin oder Acemetacin so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit den ungelösten Partikeln des 3- Indolylessigsäurederivats, besonders Indometacin oder Acemetacin zu Ladungsneutralität führt; die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat in die wäßrige Solform überführt; den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des 3-Indolylessigsäurederivats, besonders Indometacin oder Acemetacin, annähernd oder voll­ ständig ladungsneutral stabilisiert werden; und vor oder nach der letztgenannten Stufe das 3- Indolylessigsäurederivat, besonders Indometacin oder Ace­ metacin in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lösung des 3-Indolylessigsäurederivats, besonders Indometacin oder Acemetacin mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.
Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie des Verfahrens zu seiner Herstellung werden in den Unteran­ spruchen genannt und beansprucht.
In der Patentanmeldung desselben Anmelders mit dem Titel "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu sei­ ner Herstellung" vom selben Tage (11AL2703), deren Inhalt auch zum Inhalt der vorliegenden Patentanmeldung gemacht wird, werden Nanosole und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, die es ermöglichen, kolloid-disperse Lösungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen durch Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate zu stabilisieren, wenn man den isoionischen Punkt (=Ladungsausgleich) zwischen Gelatine und den gefällten, auf der Oberfläche geladenen Wirkstoffpartikeln zumindest annähernd einstellt. Dabei bringt man das System Wirkstoffpartikel/Gelatine dadurch zum Ladungsausgleich, daß die Oberflächenladung der Partikel durch entsprechende Gegenladung der Gelatinemoleküle kompensiert wird. Erreicht wird dies durch Einstellung einer bestimmten Ladung auf den Gelatinemolekülen, die in Abhängigkeit zu ihrem isoelektrischen Punkt und dem pH-Wert der Lösung steht. Durch eine solche Stabilisierung liegen die Partikel nahezu monodispers vor und sind am Wachstum gehindert.
Ebenso wird der Inhalt der Zusatzanmeldung zu der genannten Patentanmeldung mit dem Titel "Ein 2- Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung" (11AL2704) von demselben Anmeldungstag zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht.
Weitere Patentanmeldungen der Alfatec-Pharma GmbH, gegebe­ nenfalls auch der PAZ Arzneimittelentwicklungsgesellschaft mbH, von demselben Tage betreffen die Akutform von 2- Arylpropionsäurederivaten (11 AL2704), die Retardform von Dihydropyridinderivaten (11 AL2705), die Akutform von S- und R-Ibuprofen (11 AL2706), die Retardform von S- und R- Ibuprofen (11 AL2707), die Äkutform von S- und R- Flurbiprofen (11 AL2706), die Retardform von S- und R- Flurbiprofen (11 AL2709), die Akutform von Glibenclamid (11 AL2710) und die Retardform von Indolylessigsäurederivaten (11 AL2712). Ihre Offenbarung wird ebenfalls zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht.
Überraschenderweise zeigt sich, daß das Vorliegen stabiler Nanopartikel im Falle der schwer wasserlöslichen 3-Indolyl­ essigsaurederivate, besonders Indometacin oder Acemetacin, völlig ausreichend ist, eine Arzneistoffresorption zu errei­ chen, die
  • a) unmittelbar auf die Wirkstofffreisetzung aus seiner Zu­ bereitung im Magen erfolgt;
  • b) unabhängig von den oben geschilderten physiologischen Bedingungen ist;
  • c) unabhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaf­ ten der Wirkstoffsäure ist,;
  • d) nahezu vollständig ist und
  • e) ohne vorgelagertes Gleichgewicht der Wirkstoffauflösung erfolgt wie bei herkömmlichen Präparaten (der Wirkstoff steht in resorptionsfähiger Form unmittelbar an jedem belie­ bigen Resorptionsort zur Verfügung).
Damit läßt sich bei diesem Wirkstoff eine Bioverfügbarkeit und Anflutung erreichen, wie sie bisher nicht bekannt ist. Damit verbunden ist ebenso eine Verkürzung der Zeit von der Applikation bis zum Erreichen der Plasmawirkstoffkonzentra­ tion im therapeutischen Niveau. Außerdem wird die in der er­ findungsgemäßen Arzneiform enthaltene Wirkstoffdosis voll­ ständig ausgenutzt, so daß damit insgesamt gesehen eine Do­ sisverminderung gegenüber konventionellen Präparaten bei vergleichbarer Wirkung zustande kommt. Erstaunlicherweise hat sich nämlich gezeigt, daß diese Nanopartikel in dem er­ findungsgemäßen Nanosol an jedem gewünschten Resorptionsort ungehindert die Gastrointestinalmembran passieren können (resorbiert werden). Sie verhalten sich also, biopharmazeu­ tisch gesehen, wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.
Es hat sich erstaunlicherweise gezeigt, daß nur Na­ nopartikel, deren Größe im Bereich von 10-600 nm liegt, bevozugt unterhalb 400 nm direkt resorbiert werden können. Diese Bedingungen werden durch die erfindungsgemäßen Nanosole mit 3-Indolylessigsäurederivaten, besonders Indometacin oder Acemetacin als Wirkstoff, erfüllt.
Die Vorteile dieses neuartigen Produktes liegen damit auf der Hand. Durch eine kontrollierte Resorption der Wirkstoffe bereits im Magen kann die aufgrund ihrer Schwerlöslichkeit bisher als problematisch eingestufte Anflutungsgeschwindig­ keit und Bioverfügbarkeit von 3-Indolylessigsäurederivaten, besonders Indometacin oder Acemetacin überraschenderweise erheblich verbessert werden unter gleichzeitiger Erhöhung der Verträglichkeit.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Nanosole zeichnen sich durch hohe Stabilitäten, insbesondere im sauren Bereich aus, ohne zu flocken oder auszukristallisieren. Das bedeutet, daß das Nanosol ausreichend lang während der Magenverweilzeit und unabhängig von auftretenden pH-Schwankungen, z. B. durch Nahrungseinfluß, der Magenmucosa für die Resorption zur Verfügung steht.
Bei pH-Werten unterhalb von 2 kann die Stabilität des Nanosols durch Auswahl einer auf diesen pH-Bereich abgestimmten Gelatinesorte noch verbessert werden.
Die Teilchen der Nanosole liegen nach ihrer Herstellung, nach Resuspendierung des getrockneten Pulvers und nach Resuspendierung aus einer Arzneiform in Teilchengrößen von 10 bis 600 nm, bevorzugt unterhalb 400 nm und darüberhinaus nahezu monodispers vor. Weiterhin ist das Nanosol im resuspendierten Zustand als Nanodispersion im Magen gut verteilt, was optimale Voraussetzungen für die Resorption schafft. Da die Nanopartikel stabilisiert vorliegen, können sie als solche resorbiert werden, ohne daß sie vorher aufgelöst werden müssen. Damit entfällt ein zeitlich vorgelagertes Lösungsgleichgewicht wie bei mikronisierten Pulvern oder wasserlöslichen Salzen in jedem Falle. Sie verhalten sich demnach, biopharmazeutisch gesehen wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.
Somit wird erstmals durch die vorliegende Erfindung eine kontrollierte Resorption im Gastrointestinaltrakt bereits während der Magenverweilzeit möglich. Die Resorption ist nicht mehr auf den Dünndarmbereich beschränkt; es wird eine schnelle Anflutung für 3-Indolylessigsäurederivate, besonders Indometacin oder Acemetacin ermöglicht.
Damit ist es überraschend möglich, bei diesen Arzneistoffen erstmals einen tmax-Wert unterhalb von 1 h, insbesondere un­ terhalb von 30 min, zu erreichen.
Zusätzlich läßt sich auch eine Erhöhung des Blut­ spiegelmaximalwertes cmax feststellen. Die Erhöhung von cmax kann daher u. U. eine Dosisreduktion bei gleicher Wirksamkeit zur Folge haben.
Wie in-vitro Versuche gezeigt haben, ist aufgrund der aufge­ führten langen Stabilitäten der erfindungsgemäßen Nanosole die Gefahr der Rekristallisation im Magen auszuschließen.
Weiterhin kann die Akutform von 3-Indolylessigsäurederivaten auch mit einer Retardformulierung für 3- Indolylessigsäurederivate kombiniert werden.
Als besondere Ausführungsform kann ein pulverförmiges oder granuliertes Akut-Nanosol mit einer Matrix-Tablette, wie sie in der Patentanmeldung mit dem Titel "Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen" (11 AL 2713) der ALFATEC-Pharma GmbH vom selben Tag beschrieben wird, z. B. in einer Hartgelatinekapsel kombiniert werden. Der Inhalt der genannten Anmeldung wird auch zum Inhalt der vorliegenden Patentanmeldung gemacht.
Eine solche Arzneiform setzt den Wirkstoff zunächst schnell frei und die Erhaltungsdosis (Matrix-Tablette) mit hoher Re­ produzierbarkeit konstant nach einem Geschwindigkeitsgesetz nullter Ordnung.
Das getrocknete Nanosol kann zu Arzneiformen, beispielsweise zu einer Tablette, weiterverarbeitet und daraus resuspen­ diert werden. Somit wird ein magensaftresistenter Überzug zum Schutz vor "Inaktivierung" der Wirkstoffe durch den sau­ ren Magen-pH überflüssig.
Die Gefahr einer Überdosierung durch Mehrfacheinnahme wird durch den schnellen Eintritt des therapeutischen Effektes als Folge der Resorption im Magen ausgeschlossen. Alle Nach­ teile und Gefahren eines magensaftresistenten Überzugs ent­ fallen. Somit dient die vorliegende Erfindung auch der Erhö­ hung der Patienten-Compliance. Dies alles stellt einen ent­ scheidenden Beitrag zur geforderten Arzneimittelsicherheit dar.
Grundsätzlich läßt sich das erfindungsgemäße Produkt zu al­ len peroral zu applizierenden Arzneiformen verarbeiten, ins­ besondere kann es direkt als Pulver in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Es eignet sich auch hervorragend zur Di­ rekttablettierung. Eine Verarbeitung zu einem Trinkgranulat, schnellauflösenden Pellets oder Trinktabletten ist für die Applikation als schnellanflutende Akutform von besonderem Interesse.
Prinzipiell eignen sich zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Nanosole alle in der genannten Anmeldung "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung" (11 AL2703) der ALFATEC-Pharma GmbH genannten Vorgehensweisen und Verfahrensvarianten und die Herstellung von Gelatine (Beispiel I bis III). Im Falle der Akutform für 3-Indolylessigsäurederivate sei als bevorzugt geeignetes Verfahren für die Nanosol-Herstellung die Variante Nr. II und III genannt.
Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material gewonnenes Skleroprotein, das je nach Herstellungsprozeß unterschiedliche Eigenschaften hat. Es existieren Molekulargewichtsbereiche von einigen Tausend D bis hin zu einigen Millionen D, die in ihrer Molekulargewichtszusammensetzung und in ihrem physikalisch­ chemischen Verhalten höchst unterschiedlich sein können. Bei genauer Kenntnis dieser Zusammenhänge lassen sich neue pharmazeutische Anwendungen finden, die sich durch hohe Reproduzierbarkeit und einfache technologische Verarbeitung auszeichnen. Einzelheiten können aus den o.g. Anmeldungen entnommen werden. Bei besonders schonender Herstellungsweise kann man Gelatinesorten erhalten, die nur einen geringen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren aufweisen und somit ähnlich aufgebaut sind wie das native Kollagenmolekül. Diese Gelatinen zeichnen sich zum Beispiel durch besonders gute Stabilisierungseigenschaften für Nanosole aus. Eine solche Gelatine ist erfindungsgemäß vorteilhaft geeignet. Je nach Aufarbeitung des Rohmaterials (saurer oder basischer Aufschluß) erhält man Gelatinen, deren isoelektrische Punkte ganz unterschiedlich sind. Durch spezielle Herstellungstech­ niken können isoelektrische Punkte gezielt hergestellt werden, wobei die Molekulargewichtsverteilung auf den Anwendungsfall abgestimmt sein kann.
Im Falle von 3-Indolylessigsäurederivaten, insbesondere bei höherer Dosierung sind bevorzugt Gelatinesorten geeignet, die einen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweisen und deren Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb 105 D liegt. Zur Tablettenherstellung, wie sie üblicherweise bei Schmerzmitteln im Vordergrund steht, eignen sich bevorzugt Gelatinesorten mit Bloomwerten von 0-50. Bei den genannten Gelatinen kann vorteilhafterweise ein Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff von 0,5:1 bis 3:1 eingehalten werden.
Für die erfindungsgemäß verwendeten Nanosole eignen sich auch handelsübliche Gelatinen, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate, insbesondere solche Sorten, die durch eine niedrige Bloomzahl von 0 (kaltwasserlösliche Gelatine oder Kollagenhydrolysate) bis 240 Bloom, vorzugsweise 0 bis 170 Bloom charakterisiert sind.
Im Falle der 3-Indolylessigsäurederivate werden bevorzugt Gelatinesorten mit IEP′s von 3,5 bis 7,5 eingesetzt.
Für die Sprüh- oder Gefriertrocknung von 3- Indolylessigsäurederivat-Nanosolen hat sich ein Zusatz von Polvinylpyrrolidon (PVP) zur wäßrigen Gelatinelösung, insbesondere PVP K 15 oder PVP K 25 im Gewichtsverhältnis von 1:5 bis 1:30 als vorteilhaft gezeigt, wobei ohne negative Beeinflussung der Stabilität des Nanosols ein gut rieselfähiges Pulver erhalten wird.
Die in den Beispielen angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren und Vorgehensweisen entsprechen in ihren Ausführungsformen der Anmeldung "Ein 2- Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung" (11 AL2704).
Alle Arbeiten mit Indometacin oder Acemetacin sind unter Lichtschutz durchzuführen.
Beispiel 1
Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: handelsüblich, Typ B, 60 Bloom,
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren II Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 6:1
Der Arbeits-pH-Bereich liegt unterhalb des pKS-Wertes von 4,5.
Nach Durchführung des erfindungsgemäßen Vortests und der Meßreihe zur Bestimmung der optimalen Gelatinesorte wird ein Stabilitätsmaximum mit einer Gelatine Typ B (IEP 5,2) bei einem pH-Wert von 3,1 ermittelt.
600 g obiger Gelatine werden in 10 l dest. Wasser gelöst. In dieser Gelatinelösung werden 100 g Indometacin suspendiert. Natronlauge wird zugegeben, sodaß der pH-Wert des Systems im Bereich von 7-6 eingestellt wird. Es wird solange weitergerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Danach wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt, wobei sich das Nanosol bildet.
Durch anschließende Sprühtrocknung wird das Wasser entzogen. Unter Zusatz üblicher Tablettierhilfsstoffe wird das ge­ trocknete Nanosol auf einer Exzenterpresse zu Tabletten ver­ preßt. Es resultieren schnell anflutende Tabletten mit jeweils 50 mg Indometacingehalt.
Teilchengrößenmessungen (BI-FOQUELS on-line Particle-Sizer) ergeben durchschnittliche Teilchengrößen von ca. 370 nm.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1, nur die wird die Gelatine vor der Herstellung der Lösung mit 10 g Polyvinylpyrrolidon K 15 gemischt.
Teilchengrößenmessungen ergeben durchschnittliche Teilchen­ größen von ca. 390 nm.
In einem Dissolutiontest nach USP (750 ml Prüfvolumen, bestehend aus 1 Volumenteil Phosphatpuffer pH 7,2 und 4 Volumenteilen Wasser, paddle, 100 rpm, 37oC) ergibt sich eine vollständige Tablettenauflösung innerhalb von 15 Minuten. Im Vergleich dazu werden Tabletten aus Beispiel 1 unter gleichen Prüfbedingungen untersucht und zeigen im Durchschnitt um 20% höhere Auflösezeiten.
Beispiel 3
Wirkstoff: Indometacin, Wirkstoffsäure
Gelatinetyp: Kollagenhydrolysat (IEP 5,2), Herstellung nach Beispiel II
Nanosol-Herstellung: analog Verfahren III
Gewichtsverhältnis Gelatine/Wirkstoff: 4 : 1
300 g oben spezifizierter Gelatine werden in 3 l destilliertem Wasser gelöst und ein pH-Wert von 3,1 eingestellt.
75 g Indometacin werden in 500 ml Isopropanol gelöst. Beide Lösungen werden vereinigt und das organische Lösungsmittel durch Evaporation unter Vakuum entfernt, wobei sich das Nanosol bildet.
Anschließend wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in opake Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt von jeweils 25 mg Indometacin abgefüllt.
Diese Kapseln ergeben in einem Dissolutiontest nach USP (750 ml Prüfvolumen, bestehend aus 1 Volumenteil Phos­ phatpuffer pH 7,2 und 4 Volumenteilen Wasser, Drehkörbchen, 100 rpm, 37°C) einen Kapselzerfall innerhalb von 3 min.

Claims (40)

1. Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3- Indolylessigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat als Akutform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nanosol
  • a) eine innere Phase aus dem 3- Indolylessigsäurederivat, das eine Teilchengröße von 10-600 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt,
  • b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensinnig geladen ist, und
  • c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase aufweist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Indometacin ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Acemetacin ist.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat als flüssige, wäßrige Nanodispersion vorliegt.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt.
7. Arzneimittel nach einen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat eine durchschnittliche Teilchengröße von 10 bis 600 nm, insbesondere unterhalb von 400 nm aufweist.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb von 105 D und Bloomwerte von 0-240 aufweist.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Bloomwert von 0-170 aufweist.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Peptidanteil von 50-90% aufweist.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweist.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff 0,5:1 bis 10:1, bevorzugt 0,5:1 bis 3:1 ist.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch eine äußere Phase des Nanosols, die zusätzlich Polyvinylpyrrolidon in einem Ge­ wichtsverhältnis von Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon wie 5:1 bis 500:1 enthält, insbesondere von 5:1 bis 30:1.
14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine schnell auflösende Tablette ist.
15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform ein schnell auflösendes Pulver oder Granulat ist.
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine Hartgelatinekapsel mit schnell auflösendem Pulver und langsam auflösender Tablette ist.
17. Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3- Indolylessigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolylessig-säurederivat teilweise als Akutform, teilweise als Retardform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols vorliegt.
16. Verwendung eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols von Indometacin oder Acemetacin zur Herstellung von Arz­ neimitteln mit antirheumatischer und/oder antiphlogisti­ scher Akutwirkung.
19. Verwendung eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols von Indometacin oder Acemetacin zur Herstellung eines Antirheumatikums und/oder Antiphlogistikums mit Akut- und Retardwirkung.
20. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Sy­ stems eines 3-Indolylessigsäurederivates, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand des 3-Indolylessigsäurederivates so abgestimmt ist, daß die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten 3-In­ dolylessigsäurederivat zu Ladungsneutralität führt,
  • b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat in die wäßrige Solform überführt,
  • c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bil­ denden Nanopartikel des 3-Indolylessigsäurederivates annähernd oder vollständig ladungsneutral stabili­ siert werden, und
  • d) vor oder nach der Stufe c) das 3- Indolylessigsäurederivat in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lösung des 3- Indolylessigsäurederivates mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) das gelöste 3-Indolylessigsäurederivat vor der Vereinigung mit dem wäßrigen Gelatinesol kurzzeitig in kolloid-disperse Form von Nanopartikeln überführt und die so erhaltene Dispersion von Nano­ partikeln kontinuierlich mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man
e1) das 3-Indolylessigsäurederivat in Form von Nanopartikeln ausfällt.
23. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man
e2) die in Stufe d) erhaltene kolloid-disperse Lösung sprühtrocknet oder gefriertrocknet und so ein stabiles resuspendierbares Nanosol erhält, das nach Wiederauflö­ sung in wäßrigem Medium ein kolloid-disperses System in Nanosolform ergibt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) das 3- Indolylessigsäurederivat in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst, zusetzt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Indolylessigsäurederivat, in sein Salz überführt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Stufe b) dem wäßrigen Gela­ tinesol zusetzt und
in Stufe d) das 3-Indolylessigsäurederivat in fester Form dieser Mischung zusetzt und damit löst.
27. Verfahren nach Anspruch 24 oder 26, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man das organische Lösungsmittel an­ schließend wieder entfernt.
26. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man vor Einstellung des pH-Wertes auf den isoionischen Punkt in Stufe c) den pH-Wert so einstellt, daß das Indolylessigsäurederivat ein Salz bildet.
29. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man im Anschluß an Stufe d) ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zur Lockerung der Hydrathülle der Gelatinemoleküle zusetzt.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol zusetzt.
31. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die kolloiden Teilchen kontinuierlich mit einer einstellbaren Partikelgröße herstellt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Teilchengröße kontinuierlich mißt.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man es kontinuierlich durchführt.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) zusätzlich Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis zu der Gelatine von 1:5 bis 1:500, bevorzugt 1:5 bis 1:30 zugibt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Bloomwert von 0-170 aufweist.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Peptidanteil von 50-90% aufweist.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Anteil an rechtsdrehenden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweist.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirkstoff 0,5:1 bis 10:1, bevorzugt 0,5:1 bis 3:1 ist.
39. Verwendung eines Arzneimittels, das ein 3- Indolylessigsäurederivat als Akutform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen enthält, zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen.
40. Verwendung eines Arzneimittels, das ein 3- Indolylessigsäurederivat teilweise als Akutform, teilweise als Retardform in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen enthält, zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen.
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Pharm. Acta Helv. 53, Nr. 1, 1978, S. 17-23 *

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