DK173319B1

DK173319B1 - Hydrosol, dens fremstilling og anvendelse samt oral farmaceutisk sammensætning og dennes anvendelse

Info

Publication number: DK173319B1
Application number: DK198706641A
Authority: DK
Inventors: Marin List; Heinz Sucker
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 2000-07-24
Also published as: DK664187A; FR2608427B1; SE8705043D0; MY102037A; LU87079A1; IE61179B1; HUT52941A; DK664187D0; SE8705043L; AU8282887A; IT1230118B; DK200000266A; NL8702998A; DD281344A5; ATA333087A; KR960005136B1; DE3742473C2; KR880007061A; GB2200048A; NZ222964A

Description

DK 173319 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hydrpsol, der er kendetegnet ved, at den omfatter faste partikler af cyclosporin og en stabilisator for partiklerne. Hensigtsmæssige udførelsesformer for hydrosolen er angivet i krav 2-7, jf. det følgende. Opfindelsen angår også en oral farmaceutisk sammensætning indeholdende en hydrosol ifølge krav 1, jf.

5 krav 8 og 9. Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af en hydrosol ifølge krav 1-7 eller en farmaceutisk sammensætning ifølge krav 8 eller 9 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som et immunsuppressivt middel eller en behandling af autoimmune sygdomme, og opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af den omhandlede hydrosol som angivet i krav 11 og 12.

10

Hydrosoler har været generelt kendt i lang tid. Deres faste partikler har diametre i na-no-området, varierende fra ca. 1 nanometer (= 10'9 meter) til ca. 10.000 nanometer (= 10"4 mikrometer), fortrinsvis til 1 mikrometer.

15 De kan gøres synlige ved hjælp af Tyndall-effekten.

Den foreliggende opfindelse angår som nævnt en hydrosol, der er kendetegnet ved, at den omfatter faste partikler af cyclosporin og en stabilisator for partiklerne.

20 Hydrosoler i en intravenøst anvendelig farmaceutisk præparatform er blevet foreslået i GB patentbeskrivelse nr. 1.516.348. Deres piartikler er hensigtsmæssigt modificeret og har henisgtsmæssigt en diameter i nanometérområdet, og vandige suspensioner deraf kan injiceres gennem en nål og optages i blodbanen efter administration. De suspenderede partikler er tilstrækkeligt små til at strømme gennem blodkarrene. De er 25 endvidere stabiliseret for at undgå sammenklumpning.

Partiklerne, som er beskrevet i den nævnte GB patentbeskrivelse, er kolloide nano-partikler. Deres kolloide materiale er tværendet, f.eks. tværbundet gelatine eller et tværbundet cellulosederivat. De kolloide partikler indeholder tydeligvis et vandop-30 løseligt eller i vand uopløseligt farmakologis^ aktivt stof i molekylær fordeling, da det opløste aktive stof ikke tillades at bundfælde i løbet af deres fremstilling (side 5, linie 121 - side 6, linie 10).

Efter administration som en suspension frigøres det farmakologisk aktive stof fra nano-35 partiklerne med lav hastighed.

DK 173319 B1 2 r

Hydrosolen ifølge opfindelsen er således beskaffen, at den optræder som en injicerbar t opløsning, hvad angår farmakologisk aktivitet, når den suspenderes i vand og administreres.

5 Ved farmakologisk analyse i blodplasma kan den farmakologiske forbindelse påvises lige så hurtigt, hvis den stammer fra en hydrosol ifølge den foreliggende opfindelse, som hvis den stammede fra en administreret konventionel injicerbar opløsning.

Det har hidtil aldrig været foreslået at anvende partikler af farmakologisk aktive stoffer i 10 vandig hydrosolform til intravenøs injektion.

I hydrosoleme ifølge den foreliggende opfindelse har hydrosolpartikleme af det aktive stof fortrinsvis en gennemsnitlig statisk diameter på mellem 1 mikrometer, især mellem 0,5 mikrometer, og 1 nanometer.

15

Det aktive stof til brug i hydrosolen ifølge opfindelsen har fortrinsvis en opløselighed i vand på under 0,5 g pr. 100 ml, især under 0,1 g pr. 100 ml, ved stuetemperatur.

Aktive stoffer i dette opløselighedsområde er f.eks. dihydropyridiner, især sådanne 20 med strukturen 4-aryl-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-pyridin-dicarboxylester, f.eks. Isradi-pin = isopropylmethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyri-dincarboxylat eller Darodipin = diethyl~4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-di-methyl-3,5-pyridindicarboxylat.

25 Darodipin og Isradipin er f.eks. kendt fra henholdsvis EP patentskrift nr. 150 og GB patentbeskrivelse nr. 2.037.766.

Dihydropyridineme er calciumantagonister og anvendes især som antihypertensiva og til behandling af angina pectoris.

30

Til anvendelse som anti-hypertensiva anvendes f.eks. op til 250 mg, fortrinsvis op til 200 mg, især op til mellem ca. 50 og 100 mg, Darodipin og op til 50 mg, fortrinsvis op til 25 mg, f.eks. 5-20 mg, Isradipin: f.eks.administreres der oralt pr. dag 2,5 mg to gange daglig. De kan også administreres intravenøst, f.eks. fra 0,5 til 2 mg i løbet af 30 35 minutter, f.eks. i tilfælde af Isradipin.

DK 173319 B1 3

Andre aktive stoffer i det nævnte opløselighedsområde omfatter cyclosporiner, især cyclosporin A, med en opløselighed i varid på under 0,004 g pr. 100 ml eller pro-quazon = 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-quinazolon med en opløselighed i vand på under 0,1 g pr. 100 ml.

5

Yderligere eksempler på forbindelser med tøve opløseligheder i vand er steroider.

Cyclosporineme omfatter en klasse af strukturelt distinkte, cycliske, poly-N-methyle-rede undecapeptider med værdifuld farmakologisk, især immunosuppresslv, anti-ln-10 flammatorisk og antiparasitisk, især anti-protozoisk aktivitet. Den først isolerede af cy-closporinerne og "moderforbindelsen" i klassen var den naturligt forekommende fun-gale metabolit cyclosporin, også kendt som cyclosporin A, hvis fremstilling og egenskaber er beskrevet i US patentskrift nr. 4.117.118.

15 Lige siden opdagelsen af cyclosporin er mange forskellige former for naturligt forekommende cyclosporiner blevet isoleret og identificeret, og man yderligere ikke-naturlige cyclosporiner er blevet fremstillet ad syntetisk eller semisyntetisk vej eller ved anvendelse af teknikker med modificerede kulturer. Klassen indeholdende cyclosporiner er således nu betydelig og omfatter f.eks. de naturligt forekommende cyclosporiner 20 (Thr2)-, Val2)- og (Nva2)-cyclosporin (også kendt som henholdsvis cyclosporin C, D og G) og forskellige semisyntetiske derivater deraf såsom deres dihydroderivater (f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 4.108.985; 4.210.581 og 4.220.641), herunder f.eks. (dihydro-MeBmt1)-Valz)-cyclosporin (også kendt som dihydrocyclosporin D) og andre i naturen forekommende og syntetiske cyclosporiner såsom de i EP patentskrift 25 nr. 58.134 B1 beskrevne, f.eks. [(DJ-Ser^J-cyclosporin; de i GB-patentbeskrivelse nr. 2.115.936 A beskrevne, f.eks. [O-acetyHDj-Ser^-cyclosporin; og de i EP patentansøgning nr. 86810112.2 beskrevne, f.eks. [Val2]-[(D)methylthio-Ser]3- og [dihydro-MeBmtl’-IVal^-KDJmethylthio-Sarj’-cyclospqrin.

30 [I overensstemmelse med den nu konventionelle nomenklatur for cyclosporiner er disse i nærværende beskrivelse og krav defineret med henvisning til strukturen af cyclosporin (dvs. cyclosporin A). Dette gøres ve<jl først at indikere de grupper i molekylet, som afviger fra de i cyclosporin værende, og dernæst anvende glosen "cyclosporin" til at karakterisere de tilbageværende grupper, som er identiske med de i cyclosporin 35 værende. Cyclosporin har formlen I

DK 173319 B1 4 - A-B-Sar-HeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-HeLeu-MeLeu-HeVal—| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) 5

hvor A betegner [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)-threonyl]-gruppen med formel II

CH.

! y \h2 15 (ft) di) » i -N-CH-CO- (S) '«3 25 hvor denne gruppe forkortes til -MeBmt-, og hvor -x-y- betegner -CH=CH- (trans), B betegner α-aminosmørsyreresten, forkortet til -alphaAbu-, På tilsvarende måde er (ThPj-cycIosporin (cyclosporin C) forbindelsen med formlen I, hvor A har den ovenfor 30 anførte betydning, og B er -Thr-, og (dihydro-MeBmt^-fVal^-cydosporin (dihydrocy-closporin D er forbindelsen med formlen I, hvor A betegner -dihydro-MeBmt-resten med formel II ovenfor, hvor x-y- betegner -CH2-CH2-, og B er Val-].

Som klassens ''moderforbindelse" har cyclosporin indtil nu haft den største bevågen-35 hed. Primærområdet for kliniske undersøgelser af cyclosporin har være som immuno-suppressivt middel, især i forbindelse med dets anvendelse til modtagere af organ- DK 173319 B1 5 transplantater, f.eks. hjerte, lunge, kombineret hjerte-lunge, lever, nyre, bugspytkirtel, knoglemarv, hud og corneale transplantater og navnlig allogene organtransplantater.

På dette område har cyclosporin opnået bemærkelsesværdig succes og omdømme, og det er nu kommercielt tilgængeligt og klirjisk meget anvendt.

5

Samtidigt har anvendeligheden af cyclosporin til forskellige autoimmune sygdomme og til inflammatoriske tilstande, især inflammatoriske tilstande med en ætiologi, hvori der indgår en autoimmun komponent såsom arthritis (f.eks. rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente og arthritis deformans), og rheumatiske sygdomme været inten-10 siv, og der er talrige rapporter og resultater fra in vitro-forsøg, dyremodelforsøg og kliniske forsøg i litteraturen. Specifikke autoirrjmune sygdomme, til hvilke cyclosporin-te-trapi er blevet foreslået eller anvendt, omfajter autoimmune hæmatologiske forstyrrelser (herunder f.eks. hæmolytisk anæmi, aplastisk anæmi, ren rød blodlegemeanæmi og idiopatisk thrombocytopænia),a systemisk lupus erythematosus, polychondritis, 15 sclerodoma, Wegener granulamatosis, cjermatomyositis, kronisk aktiv hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johrjsons syndrom, idiopatisk psilosis, autoimmune inflammatoriske tarmsygdomme (Herunder f.eks. ulcerativ colitis og Crohns sygdom), endocrin ophthalmopati, Graves sygdom, sarcoidosis, multipel sclerose, primær billiær cirrhosis, primær juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uvetis (anterior 20 og posterior), interstitial lungefibrose, psoriatisk arthritis og glomerulonephritis (med og uden nephrotisk syndrom, f.eks. herunder idiopatisk nephrotisk syndrom eller "minimal change" nephropati).

Et yderligere undersøgelsesområde har været den potentielle anvendelighed som anti-25 parasitisk middel, især anti-protozoisk middel, med foreslåede mulige anvendelser, herunder behandling af malaria, coccidiomycosis og schistosomiasis.

Andre cyclosporiner udviser den samme generelle farmakologiske anvendelighed som cyclosporin og forskellige forslag til anvendelser, især ved én eller flere af de ovenfor 30 identificerede indikationer, er almindelige ( litteraturen, f.eks. når cyclosporin ikke tolereres godt, f.eks. på grund af hepatoxicitét eller nephrotoxicitet hos visse patienter.

Cyclosporin er især nyttigt i transplantation^kirurgien og til autoimmune sygdomme, hvor stoffet administreres oralt i mængder på fra ca. 50 til ca, 900 mg, fortrinsvis i • 35 deldoser, 2-4 gange daglig, med dosisenheqler på fra 12 til 450 mg. Stoffet kan også administreres intravenøst, f.eks. fra 225 til 375 mg pr. dag, under anvendelse af en i DK 173319 B1 6 forholdet 1:20-1:100 vandig fortynding af et koncentrat i ampuller, som indeholder 1 eller 5 ml af en opløsning indeholdende 50 mg cyclosporin pr. ml.

For at hæmme en forøgelse af partikelstørrelsen af det aktive stof i vand, dvs. for at 5 forhindre en forøgelse af størrelsen af de større partikler på bekostning af de mindre partikler, tilsættes der en stabilisator, som holder størrelsesfordelingen af de aktive hy-drosolpartikler i dispersionen konstant.

I tilfælde af de her omhandlede cyclosporiner, f.eks. cyclosporin A, vælges fortrinsvis 10 en farmaceutisk acceptabel gelatine, især en modificeret gelatine, f.eks. plasma-ex-panderen Gelafundin®, eller en gelatine fra et højt oprenset kollagenhydrolysat, som er opløseligt i koldt vand. Generelt er vægtforholdet mellem aktivt stof og stabilisator hensigtsmæssigt fra ca. 1:1 til 1:50, og vægtforholdet mellem aktivt stof og vand er hensigtsmæssigt fra ca. 1:300 til 1:1500.

15

For cyclosporiner såsom cyclosporin A er vægtforholdet mellem aktivstof og gelatine fortrinsvis fra 1:5 til 1:30, især fra 1:10 til 1:30 og navnlig 1:20 for cyclosporin A.

Til stabilisatoren sættes fortrinsvis yderligere også en peptisator, f.eks. ravsyre eller 20 citronsyre.

I tilfælde af citronsyre er vægtforholdet mellem aktivstof og citronsyre fortrinsvis fra 1:8 til 1:12, især 1:10.

25 For cyclosporiner såsom cyclosporin A er vægtforholdet mellem aktivstof og vand fortrinsvis fra 1:800 til 1:1200, såsom 1:1000. Imidlertid kan en tør hydrosol, f.eks. i form af et lyofilisat, også benyttes, isæren hydrosol af cyclosporiner såsom cyclosporin A.

Ved fremstilling af en tør hydrosol, f.eks. i form af et lyofilisat, tilsættes fortrinsvis et 30 bærestof, f.eks. dextran, saccharose, glycin, acetose, polyvinylpyrrolidon eller især en polyol, navnlig mannitol.

Foretrukne vægtforhold mellem aktivstof og bærestof kan være fra ca. 1:20 til 1:100. I _ tilfælde af mannitol er vægtforholdet mellem aktivstof og mannitol fortrinsvis fra 1:40 til 35 1:60, navnlig 1.50.

DK 173319 Bl 7

Ved tørring, f.eks. efter lyofilisering, af den flydende hydrosol danner bærestoffet en netværksstruktur, som holder hydrosolpartiklerne adskilte og forhindrer, at de agglo-mererer.

5 Den foreliggende opfindelse angår som nasvnt også en fremgangsmåde til fremstilling af den omhandlede hydrosol af cyclosporin i en intravenøst anvendelig, stabiliseret, farmaceutisk acceptabel form, der er suspanderet eller er tør og resuspenderbar i et vandigt medium.

10 En sådan fremgangsmåde er kendt fra den før omtalte GB patentbeskrivelse 1.516.348. Det tværbundne aktive stof indeholdende nanopartikler, som er beskrevet i dette litteratursted, fremstilles ved at opløse bærestoffet for nanopartiklerne, f.eks. gelatine eller serumalbumin, som en kolloid opløsning i vand og underkaste bærestoffet en såkaldt desolveringsproces til dannelse af nanopartiklerne. Desolveringen kan ske 15 ved tilsætning af salte, f.eks. natriumsulfat, og/eller ved tilsætning af en alkohol, således at de resulterende kolloide partikler har nanopartikeldimensioner. Fortrinsvis reguleres deres størrelse ved tilsætning af en alkohol.

Indtil dette trin kan det aktive stof sættes til det kolloide system som en vandig op-20 løsning, hvis det er vandopløseligt, eller sorn en organisk opløsning, hvis det er tungt opløseligt i vand. Det aktive stof opløses da fortrinsvis i en alkohol, som anvendes til regulering af kolloidets desolveringstrin.

Det formodes, at i den kendte tekniks proces binder de kolloide nanopartikler dannet 25 ud fra bæreren det aktive stofs molekyler v$d cohæsion. Der dannes ingen faste partikler af det aktive stof.

Den således dannede suspension er ikke egnet som injicerbar opløsning, fordi den indeholder en alkohol og/eller et salt i en uacceptabel koncentration, hvilken alkohol 30 og/eller hvilket salt skal udvaskes. Imidlertid ville udvaskningen atter omdanne de | resulterende kolloide partikler til en kolloid opløsning, fordi de kolloide nanopartikler ville destabiliseres. En sådan destabilisering kan undgås ved at tværbinde de kolloide nanopartiklers bærestof, f.eks. med et aldehyd, hvorved deres størrelse fastholdes, og der fås stabilitet.

35 DK 173319 B1 8 %

Eter tværbinding og udvaskning er systemet klart til brug, og det kan opbevares i lyo-filiseret, resuspenderbar tilstand.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan der fremstilles hydrosolpartikler af cyclosporin, 5 hvilke partikler ud fra et farmakokinetisk og et farmakodynamisk synspunkt er lige så hurtigt virkende og opfører sig som en injicerbar opløsning.

Hydrosolpartikleme ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved en fremgangsmåde, som adskiller sig fra den kendte fremgangsmåde.

10

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en hydrosol ifølge ethvert af kravene 1-7, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 11 og 12 angivne.

15 En forskel i forhold til den kendte fremgangsmåde er, at hydrosolpartikleme er partikler af aktivt stof og ikke tværbundne gelatine- eller albuminpartikler. Endvidere er hydrosolpartikleme, i tilfælde af anvendelse af en vandopløselig kolloidstabilisator, bundet til udskiftelige koiloidmolekyler effer, når der benyttes en kolloidstabilisator, som er uopløselig i vand, til faste, men ikke tværbundne kolloidpartikler.

20

Andre forskelle er, at den desolveringsproces, der anvendes ved den kendte fremgangsmåde, fjernelse af salte og den kemiske tværbinding, er overflødige.

De hidtil ukendte hydrosolformer kan Især fremstilles som følger: en opløsning af det 25 aktive stof i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, hvilket opløsningsmiddel f.eks. er en alkohol, f.eks. ethanol eller isopropanol, eller er acetone, blandes med en relativt stor mængde vand under sådanne betingelser, at der dannes en hydrosol.

Blandingen udføres fortrinsvis hurtigt for at fremme den samtidige dannelse af partik-30 lerne og I en snæver størrelsesfordeling. En snæver størrelsesfordeling er ønskelig for at hæmme redistribution af partiklerne, som finder sted i en suspension, hvor de større partikler vokser på bekostning af de mindre (- Ostwald-modning), med det resultat, at hydrosolen ville blive mere og mere ustabil. Endvidere giver hurtig blanding dannelse af et stort antal koiloide partikler.

35 DK 173319 B1 9

En permanent fastlåsning af partikelstørrelsen er imidlertid mulig, hvis indvirkningen af det organiske opløsningsmiddel, i hvilket dpt aktive stof er opløst, gøres mindst mulig, og af denne grund foretrækkes det at fjerne opløsningsmidlet.

5 Fjernelse kan finde sted ved afdampning, f,eks. i en rotationsinddamper. Hydrosolsus-pensionen kan, når den er praktisk taget uden organisk opløsningsmiddel, anvendes til intravenøs injektion.

Imidlertid kan inddampningen også fortsættes således, at vandet i hydrosolen også af-10 dampes. Fortrinsvis udføres dette ved lyofiiisering, således at redispergerbarheden let tes.

Efter vandets fuldstændige afdampning karl der dannes et tørt lyofilisat, især med cyclosporin A, gelatine, mannitol og syreaddjtiv. Et sådant lyofilisat er især egnet til at 15 bibeholde hydrosolens stabilitet i længere ti#.

Lyofilisatet er et udgangsmateriale ved fremstillingen af forskellige typer af farmaceutiske præparater, og det kan f.eks. redisper^eres med destilleret vand, hvilket giver en suspension af hydrosolpartikler med den iamme størrelsesfordeling som i den op-20 rindelige hydrosol. Det kan administreres intravenøst i form af en suspension. Dosis af aktivt stof er i almindelighed af samme størrelsesorden, som anvendes af det samme aktive stof i konventionelle intravenøse opløsninger.

Opfindelsen omhandler således også anvendelsen af hydrosolen til fremstilling af et 25 lægemiddel indeholdende hydrosolen som’aktivt stof samt farmaceutiske sammensætningerindeholdende sådanne hydrosoler, jf. krav 10 samt 8-9.

De tilsvarende farmaceutiske præparater til anvendelse ved behandlingen af sygdomme, f.eks. til anvendelse som immunosuppr£ssivum eller ved behandlingen af autoim-30 mune sygdomme, inflammationstilstande eller sygdomme med en autoimmun komponent eller af parasitinfektioner, når de farmaceutiske præparater indeholder cyclo-sporinhydrosoler som aktivt stof.

7 \ 10 DK 173319 B1

De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse:

Eksempel 1 5 0,2 g cyclosporin A opløses i 8 ml 94% ethanol. Opløsningen filtreres gennem en 0,2 mikrometer tyk membran og injiceres gennem en injektionsnåi i en opløsning, der er under kraftig omrøring, og som har en temperatur på 20eC og består af 10,0 g mannitol, 4,0 g gelatine (Stoess) i en kvalitet, der er opløselig i koldt vand, og 2,0 g citronsyre i destilleret vand.

10

Passende mængder påfyldes derefter i egnede beholdere og lyofiliseres.

Eksempel 2 15 Infusioner af 20 ml resuspenderet lyofilisat fremstillet som anført i eksempel 2 og indeholdende 20,4 mg cyclosporin A samt 20 ml af en opløsning indeholdende 30 mg cyclosporin A og polyoxyethyleret ricinusolie og alkohol som opløsningsformidlere blev administreret til 4 beagle-hunde i en krydstest.

20 Efter begge infusioner registreredes plasmakoncentrationen af cyclosporin A i 48 timer.

For at kunne foretage en korrekt sammenligning omregnedes de målte plasmaværdier af infusionen med 20,4 mg cyclosporin til at svare til en 30 mg's infusion, og disse vær-25 dier er vist i grafen på fig. 1, hvor plasmakoncentrationeme er udtrykt i nanogram/ml og tiden i timer, og hvor □ er plasmakoncentrationen af cyclosporinhydrosolen Δ er den tilsvarende koncentration af cyclosporinopløsningen.

30 Der fandtes ingen signifikante forskelle mellem plasmakoncentrationeme fra de to infusionsformer.

Gennemsnitsværdierne for hver serie plasmakoncentrationer faldt inden for den anden series standardafvigelse.

Claims

1. Hydrosol, kendetegnet ved, at den omfatter faste partikler af cyclosporin og en stabilisator for partiklerne. 5

2. Hydrosol ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cyclosporinen er cyclosporin A.

3. Hydrosol ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at cyclosporinpartikleme har en gennemsnitlig statistisk diameter mindre end 500 nanometer. 10

4. Hydrosol ifølge ehvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den er blevet tilsat syre.

5. Hydrosol ifølge krav 4, kendetegnet ved, at syren er citronsyre. 15

6. Hydrosol ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at stabilisatoren indeholder en farmaceutisk acceptabel gelatine.

7. Hydrosol ifølge krav 6, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem cyclosporin og 20 stabilisator ligger fra 1:10 til 1:30.

8. Oral farmaceutisk sammensætning indeholdende en hydrosol ifølge krav 1.

9. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det indeholder 25 12-450 mg cyclosporin.

10. Anvendelse af en hydrosol ifølge ethvert af kravene 1-7 eller en farmaceutisk sammensætning ifølge krav 8 eller 9 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som et immunsuppressivt middel eller til behandling af autoimmune sygdomme. 30

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en hydrosol ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at man med vand sammenblander en farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel under sådanne betingelser, at et j vand uopløseligt kolloid er til stede i det 35 organiske opløsningsmiddel og/eller et i vand opløseligt kolloid er til stede i vandet, hvorved hydrosolen stabiliseres. DK 173319 B1 12

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at at opløsningsmidlet omfatter alkohol.