DK173345B1 - Farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin. - Google Patents
Farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin. Download PDFInfo
- Publication number
- DK173345B1 DK173345B1 DK200000266A DKPA200000266A DK173345B1 DK 173345 B1 DK173345 B1 DK 173345B1 DK 200000266 A DK200000266 A DK 200000266A DK PA200000266 A DKPA200000266 A DK PA200000266A DK 173345 B1 DK173345 B1 DK 173345B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyclosporin
- particles
- hydrosol
- water
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 173345 B1
Den foreliggende opfindelse angår en farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin som angivet i krav 1, og hensigtsmæssige udførelsesformer er angivet i krav 2-7.
5 Hydrosoler har været generelt kendt i lang tid. Deres faste partikler har diametre i na-no-området, varierende fra ca. 1 nanometer (= 10'9 meter) til ca. 10.000 nanometer (= 10"4 mikrometer), fortrinsvis til 1 mikrometer.
De kan gøres synlige ved hjælp af Tyndall-effekten.
10
Den foreliggende opfindelse omhandler især en hydrosol af et farmakologisk aktivt stof i en intravenøst anvendelig, farmaceutisk acceptabel stabilsieret form, som er suspenderet eller er resuspenderbar i et vandigt medium og er ejendommelig ved, at hy-drosolen omfatter faste partikler af det aktive stof.
15
Hydrosoler i en intravenøst anvendelig farmaceutisk præparatform er blevet foreslået i GB patentbeskrivelse nr. 1.516.348. Deres partikler er hensigtsmæssigt modificeret og har henisgtsmæssigt en diameter I nanometerområdet, og vandige suspensioner deraf kan injiceres gennem en nål og optages i blodbanen efter administration. De sus-20 penderede partikler er tilstrækkeligt små til at strømme gennem blodkarrene. De er endvidere stabiliseret for at undgå sammenklumpning.
Partiklerne, som er beskrevet i den nævnte GB patentbeskrivelse, er kolloide nano-partikler. Deres kolloide materiale er tværbundet, f.eks. tværbundet gelatine eller et 25 tværbundet cellulosederivat. De kolloide partikler indeholder tydeligvis et vandopløseligt eller i vand uopløseligt farmakologisk aktivt stof i molekylær fordeling, da det opløste aktive stof ikke tillades at bundfælde i løbet af deres fremstilling (side 5, linie 121 - side 6, linie 10).
30 Efter administration som en suspension frigøres det farmakologisk aktive stof fra nano-partikleme med langsom hastighed.
Den foreliggende opfindelse omhandler især en hydrosol af faste partikler af aktivt stof i en form, der optræder som en injicerbar opløsning, hvad angår farmakologisk ak-35 tivitet, når den suspenderes i vand og administreres.
2 DK 173345 B1
Ved farmakologisk analyse i blodplasma kan den farmakologiske forbindelse påvises lige så hurtigt, hvis den stammer fra en hydrosol ifølge den foreliggende opfindelse, som hvis den stammede fra en administreret konventionel injicerbar opløsning.
5 Det har hidtil aldrig været foreslået at anvende partikler af farmakologisk aktive stoffer i vandig hydrosolform til intravenøs injektion.
I de her omhandlede hydrosoler har hydrosolpartiklerne af aktivt stof fortrinsvis en gennemsnitlig statisk diameter på mellem 1 mikrometer, Især mellem 0,5 mikrometer, 10 og 1 nanometer.
Aktive stoffer til brug i hydrosolerne har fortrinsvis en opløselighed i vand på under 0,5 g pr. 100 ml, især under 0,1 g pr. 100 ml, ved stuetemperatur.
15 Aktive stoffer i dette opløselighedsområde er f.eks. dihydropyridiner, især sådanne med strukturen 4-aryl-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-pyridin-dicarboxylester, f.eks. Isradi-pin = isopropylmethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyri-dincarboxylat eller Darodipin = diethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-di-methyl-3,5-pyridindicarboxylat.
20
Darodipin og tsradipin er f.eks. kendt fra henholdsvis EP patentskrift nr. 150 og GB patentbeskrivelse nr. 2.037.766.
Dihydropyridineme er calciumantagonister og anvendes Især som antihypertensiva og 25 til behandling af angina pectoris.
Til anvendelse som anti-hypertensiva anvendes f.eks. op til 250 mg, fortrinsvis op til 200 mg, især op til mellem ca. 50 og 100 mg, Darodipin og op til 50 mg, fortrinsvis op til 25 mg, f.eks. 5-20 mg, Isradipin: f.eks.administreres der oralt pr. dag 2,5 mg to gan-30 ge daglig. De kan også administreres intravenøst, f.eks. fra 0,5 til 2 mg i løbet af 30 minutter, f.eks. i tilfælde af Isradipin.
Andre aktive stoffer i det nævnte opløselighedsområde omfatter cyclosporiner, især cyclosporin A, med en opløselighed i vand på under 0,004 g pr. 100 ml eller pro-35 quazon = 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-quinazoIon med en opløselighed i vand på under 0,1 g pr. 100 ml.
3 DK 173345 B1
Yderligere eksempler på forbindelser med lave opløseligheder i vand er steroider.
Cyclosporinerne omfatter en klasse af strukturelt distinkte, cycliske, poly-N-me-thylerede undecapeptider med værdifuld farmakologisk, især immunosuppresslv, anti-5 inflammatorisk og antiparasitisk, især anti-protozoisk aktivitet. Den først isolerede af cyclosporinerne og "moderforbindelsen" i klassen var den naturligt forekommende fun-gale metabolit cyclosporin, også kendt som cyclosporin A, hvis fremstilling og egenskaber er beskrevet i US patentskrift nr. 4.117.118.
10 Lige siden opdagelsen af cyclosporin er mange forskellige former for naturligt forekommende cyclosporiner blevet isoleret og identificeret, og man yderligere ikke-na-turlige cyclosporiner er blevet fremstillet ad syntetisk eller semisyntetisk vej eller ved anvendelse af teknikker med modificerede kulturer. Klassen indeholdende cyclosporiner er således nu betydelig og omfatter f.eks. de naturligt forekommende cy-15 closporiner (Thr2)-, Val2)- og (Nva2)-cyc!osporin (også kendt som henholdsvis cyclosporin C, D og G) og forskellige semisyntetiske derivater deraf såsom deres dihy-droderivater (f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 4.108.985; 4.210.581 og 4.220.641), herunder f.eks. (dihydro-MeBmt1)-Val2)-cyclosporin (også kendt som dihy-drocyclosporin D) og andre I naturen forekommende og syntetiske cyclosporiner så-20 som de i EP patentskrift nr. 58.134 B1 beskrevne, f.eks. [(D)-Sere]-cyclosporin; de i GB-patentbeskrivelse nr. 2.115.936 A beskrevne, f.eks. [O-acetyKDJ-Ser^-cy-dosporin; og de i EP patentansøgning nr. 86810112.2 beskrevne, f.eks. (Val2)-((D)methylthio-Ser]3- og [dihydro-MeBmt]1-[Vall2-[(D)methylthio-Sar]3-cyclosporin.
25 [I overensstemmelse med den nu konventionelle nomenklatur for cyclosporiner er disse I nærværende beskrivelse og krav defineret med henvisning til strukturen af cyclosporin (dvs. cyclosporin A). Dette gøres ved først at indikere de grupper I molekylet, som afviger fra de i cyclosporin værende, og dernæst anvende glosen "cyclosporin” til at karakterisere de tilbageværende grupper, som er identiske med de i cyclosporin 30 værende. Cyclosporin har formlen I
rA-B-Sar-HeLeu-Val-HeLeu-Ala-<D)Ala-H«Leu-MeLeu-HeVal-| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) 4 DK 173345 B1
hvor A betegner IN-methyI-(4RM-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)-threonyl]-gruppen med formel II
CHj 5 * y
V
10 (*> (Π) hq αυ,ςΗ CH OH, -M-CH-CO- 15 (S) :h3 20 hvor denne gruppe forkortes til -MeBmt-, og hvor -x-y- betegner -CH=CH- (trans), B betegner α-aminosmørsyreresten, forkortet til -alphaAbu-. På tilsvarende måde er (Thr^-cyciosporin (cyclosporin C) forbindelsen med formlen I, hvor A har den ovenfor 25 anførte betydning, og B er -Thr-, og (dihydro-MeBmt1)-(Val2)-cyclosporin (dihydrocy-closporin D er forbindelsen med formlen I, hvor A betegner -dihydro-MeBmt-resten med formel II ovenfor, hvor x-y- betegner -CH2-CH2-, og B er Val-].
Som klassens "moderforbindelse" har cyclosporin indtil nu haft den største bevågen-30 hed. Primærområdet for kliniske undersøgelser af cyclosporin har være som Immuno-suppressivt middel, især i forbindelse med dets anvendelse til modtagere af organtransplantater, f.eks. hjerte, lunge, kombineret hjerte-lunge, lever, nyre, bugspytkirtel, knoglemarv, hud og corneale transplantater og navnlig allogene organtransplantater.
På dette område har cyclosporin opnået bemærkelsesværdig succes og omdømme, 35 og det er nu kommercielt tilgængeligt og klinisk meget anvendt.
5 DK 173345 B1
Samtidigt har anvendeligheden af cyclosporin til forskellige autoimmune sygdomme og til inflammatoriske tilstande, især inflammatoriske tilstande med en ætiologi, hvori der Indgår en autoimmun komponent såsom arthritis (f.eks. rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente og arthritis deformans), og rheumatiske sygdomme været 5 intensiv, og der er talrige rapporter og resultater fra in vitro-forsøg, dyremodelforsøg og kliniske forsøg i litteraturen. Specifikke autoimmune sygdomme, til hvilke cyclosporin-tetrapi er blevet foreslået eller anvendt, omfatter autoimmune hæmatologiske forstyrrelser (herunder f.eks. hæmolytisk anæmi, aplastisk anæmi, ren rød blodlegemeanæmi og Idiopatisk thrombocytopænia),a systemisk lupus 10 erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, kronisk aktiv hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnsons syndrom, idiopatisk psilosis, autoimmune inflammatoriske tarmsygdomme (herunder f.eks. ulcerativ colitis og Crohns sygdom), endocrin ophthalmopati, Graves sygdom, sarcoidosis, multipel sclerose, primær billiær cirrhosis, primær juvenil 15 diabetes (diabetes mellitus type I), uvetis (anterior og posterior), interstitial lungefibrose, psoriatisk arthritis og glomerulonephritis (med og uden nephrotisk syndrom, f.eks. herunder idiopatisk nephrotisk syndrom eller "minimal change" nephropati).
20 Et yderligere undersøgelsesområde har været den potentielle anvendelighed som anti-parasitisk middel, især anti-protozoisk middel, med foreslåede mulige anvendelser, herunder behandling af malaria, coccidiomycosis og schistosomiasis.
Andre cyclosporiner udviser den samme generelle farmakologiske anvendelighed som 25 cyclosporin og forskellige forslag til anvendelser, især ved én eller flere af de ovenfor identificerede indikationer, er almindelige i litteraturen, f.eks. når cyclosporin ikke tolereres godt, f.eks. på grund af hepatoxicitet eller nephrotoxicitet hos visse patienter.
Cyclosporin er især nyttigt i transplantationskirurgien og til autoimmune sygdomme, 30 hvor stoffet administreres oralt i mængder på fra ca. 50 til ca. 900 mg, fortrinsvis i deldoser, 2-4 gange daglig, med dosisenheder på fra 12 til 450 mg. Stoffet kan også administreres intravenøst, f.eks. fra 225 til 375 mg pr. dag, under anvendelse af en i forholdet 1:20-1:100 vandig fortynding af et koncentrat i ampuller, som indeholder 1 eller 5 ml af en opløsning indeholdende 50 mg cyclosporin pr. ml.
6 DK 173345 B1
Den foreliggende opfindelse omhandler endvidere en hydrosol indeholdende faste partikler af en cyclosporin eller af en dihydropyridin i en stabiliseret, farmaceutisk acceptabel form, der er suspenderet eller er tør og resuspenderbar i et vandigt medium.
5
For at hæmme en forøgelse af partikelstørrelsen af det aktive stof i vand, dvs. for at forhindre en forøgelse af størrelsen af de større partikler på bekostning af de mindre partikler, tilsættes der fortrinsvis en stabilisator, som holder størrelsesfordelingen af de aktive hydrosolpartikler i dispersionen konstant.
10 I tilfælde af f.eks. dihydropyridiner såsom Darodipin og Isradipin eller af proquazon vælges fortrinsvis ethylcellulose som stabilisator, selv om denne forbindelse også delvis kan erstattes med gelatine, som er en anden og bedre farmaceutisk acceptabel stabilisatortype: fortrinsvis vælges en ethylcellulosevariant med lav viskositet, f.eks. på 15 22 centipoise eller f.eks. 7 centipoise.
I tilfælde af cyclosporiner, f.eks. cyclosporin A, vælges fortrinsvis en gelatine, Især en modificeret gelatine, f.eks. plasma-expanderen Gelafundin* eller en gelatine fra et højt oprenset kollagenhydrolysat, som er opløseligt i koldt vand. Generelt er 20 vægtforholdet mellem aktivt stof og stabilisator hensigtsmæssigt fra ca. 1:1 til 1:50, og vægtforholdet mellem aktivt stof og vand er hensigtsmæssigt fra ca. 1:300 til 1:1500.
For Darodipin eller Isradipin er vægtforholdet mellem aktivstof og ethylcellulose fortrinsvis fra 1:1 til 1:4, især 1:2,5; i tilfælde af proquazon er det fortrinsvis fra 1:3 til 25 1:5, især 1:4.
For Darodipin, Isradipin eller proquazon er vægtforholdet mellem aktivstof og vand fortrinsvis fra 1:400 til 1:600, især 1:500.
30 For cyclosporiner såsom cyclosporin A er vægtforholdet mellem aktivstof og gelatine fortrinsvis fra 1:5 til 1:30, især fra 1:10 til 1:30 og navnlig 1:20 for cyclosporin A.
Til stabilisatoren sættes fortrinsvis yderligere også en peptisator, f.eks. ravsyre eller citronsyre.
7 DK 173345 B1 I tilfælde af citronsyre er vægtforholdet mellem aktivstof og citronsyre fortrinsvis fra 1:8 til 1:12, især 1:10.
Også for cyclosporiner såsom cyclosporin A er vægtforholdet mellem aktivstof og vand 5 fortrinsvis fra 1:800 til 1:1200, såsom 1:1000. Imidlertid kan en tør hydrosol, f.eks. i form af et lyofilisat, også benyttes, især en hydrosol af cyclosporiner såsom cyclosporin A.
Ved fremstilling af en tør hydrosol, f.eks. i form af et lyofilisat, tilsættes fortrinsvis et 10 bærestof, f.eks. dextran, saccharose, glycin, acetose. polyvinylpyrrolidon eller især en polyol, navnlig mannitol.
Foretrukne vægtforhold mellem aktivstof og bærestof kan være fra ca. 1:20 til 1:100.1 tilfælde af mannitol er vægtforholdet mellem aktivstof og mannitol fortrinsvis fra 1:40 til 15 1:60, navnlig 1:50.
Ved tørring, f.eks. efter lyofilisering, af den flydende hydrosol danner bærestoffet en netværksstruktur, som holder hydrosolpartikleme adskilte og forhindrer, at de agglomererer.
20
Den foreliggende opfindelse omhandler også en fremgangsmåde til fremstilling af en hydrosol af et farmakologisk aktivt stof i en intravenøst anvendelig, stabiliseret, farmaceutisk acceptabel form, der er suspenderet eller er tør og resuspenderbar i et vandigt medium.
25
En sådan fremgangsmåde er kendt fra den før omtalte GB patentbeskrivelse 1.516.348. Det tværbundne aktive stof indeholdende nanopartikler, som er beskrevet i dette litteratursted, fremstilles ved at opløse bærestoffet for nanopartikleme, f.eks. gelatine eller serumaibumin, som en kolloid opløsning i vand og underkaste 30 bærestoffet en såkaldt desolveringsproces til dannelse af nanopartikleme. Desolveringen kan ske ved tilsætning af salte, f.eks. natriumsulfat, og/eller ved tilsætning af en alkohol, således at de resulterende kolloide partikler har nanopartikeldimensioner. Fortrinsvis reguleres deres størrelse ved tilsætning af en alkohol.
8 DK 173345 B1
Indti! dette trin kan det aktive stof sættes til det kolloide system som en vandig opløsning, hvis det er vandopløseligt, eller som en organisk opløsning, hvis det er tungt opløseligt i vand. Det aktive stof opløses da fortrinsvis i en alkohol, som anvendes til regulering af kolloidets desolveringstrin.
5
Det formodes, at i den kendte tekniks proces binder de kolloide nanopartikler dannet ud fra bæreren det aktive stofs molekyler ved cohæsion. Der dannes ingen faste partikler af det aktive stof.
10 Den således dannede suspension er ikke egnet som injicerbar opløsning, fordi den indeholder en alkohol og/eller et salt i en uacceptabel koncentration, hvilken alkohol og/eller hvilket salt skal udvaskes. Imidlertid ville udvaskningen atter omdanne de resulterende kolloide partikler til en kolloid opløsning, fordi de kolloide nanopartikler ville destabiliseres. En sådan destabilisering kan undgås ved at tværbinde de kolloide 15 nanopartiklers bærestof, f.eks. med et aldehyd, hvorved deres størrelse fastholdes, og der fås stabilitet.
Eter tværbinding og udvaskning er systemet klart til brug, og det kan opbevares i lyofiliseret, resuspenderbar tilstand.
20
Der kan fremstilles hydrosolpartikler af aktivt stof, hvilke partikler ud fra et farmakokinetisk og et farmakodynamisk synspunkt er lige så hurtigt virkende og opfører sig som en injicerbar opløsning.
25 De her omhandlede hydrosolpartikler fremstilles ved en fremgangsmåde, som adskiller sig fra den kendte fremgangsmåde.
Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en opløsning af et i vand tungt opløseligt aktivt stof i et organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, 30 blandes med en relativt stor mænge vand under sådanne betingelser, at et i vand uopløseligt kolloid er til stede i det organiske opløsningsmiddel, og/eller at et vandopløseligt kolloid er til stede i vandet, således at den hydrosol af aktivt stof, der skal dannes, stabiliseres, og der dannes en hydrosol af faste partikler af aktivt stof, som om ønsket tørres til en form, der er resuspenderbar i vand.
9 DK 173345 B1
En forskel i forhold til den hidtil kendte fremgangsmåde er, at hydrosolpartikleme er partikler af aktivt stof og ikke tværbundne gelatine· eller albuminpartikler. Endvidere er hydrosolpartikleme, i tilfælde af anvendelse af en vandopløselig kolloidstabilisator, bundet til udskiftelige kolloidmolekyler eller, når der benyttes en kolloidstabilisator, 5 som er uopløselig i vand, til faste, men ikke tværbundne kolloidpartikler.
Andre forskelle er, at den desolveringsproces, der anvendes ved den kendte fremgangsmåde, fjernelse af salte og den kemiske tværbinding, er overflødige.
10 De hidtil ukendte hydrosolformer kan tsær fremstilles som følger en opløsning af det aktive stof i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, hvilket opløsningsmiddel f.eks. er en alkohol, f.eks. ethanol eller isopropanol, eller er acetone, blandes med en relativt stor mængde vand under sådanne betingelser, at der dannes en hydrosol.
15 Blandingen udføres fortrinsvis hurtigt for at fremme den samtidige dannelse af partiklerne og I en snæver størrelsesfordering. En snæver størrelsesfordeling er ønskelig for at hæmme redistribution af partiklerne, som finder sted i en suspension, hvor de større partikler vokser på bekostning af de mindre (= Ostwald-modning), med det resultat, at hydrosolen ville blive mere og mere ustabil. Endvidere giver hurtig 20 blanding dannelse af et stort antal kolloide partikler.
En permanent fastlåsning af partikelstørrelsen er imidlertid muligt, hvis indvirkningen af det organiske opløsningsmiddel, i hvilket det aktive stof er opføst, gøres mindst mulig, og af denne grund foretrækkes det at fjerne opløsningsmidlet.
25
Fjernelse kan finde sted jved afdampning, f.eks. i en rotationsinddamper. Hydrosolsuspensionen kan, når den er praktisk taget uden organisk opløsningsmiddel, anvendes til intravenøs injektion.
30 Imidlertid kan inddampningen også fortsættes således, at vandet i hydrosolen også afdampes. Fortrinsvis udføres dette ved lyofilisering, således at redispergerbarheden lettes.
Efter vandets fuldstændige afdampning kan der dannes et tørt lyofilisat, Især med 35 cyclosjttrin A, gelatine, mannitol og syreadditiv. Et sådant lyofilisat er især egnet til at bibeholde hydrosolens stabilitet i længere tid.
10 DK 173345 B1
Lyofilisatet er et udgangsmateriale ved fremstillingen af forskellige typer af farmaceutiske præparater, og det kan f.eks. redispergeres med destilleret vand, hvilket giver en suspension af hydrosolpartikler med den samme størrelsesfordeling som i den oprindelige hydrosol. Det kan administreres intravenøst i form af en suspension.
5 Dosis af aktivt stof er I almindelighed af samme størrelsesorden, som anvendes af det samme aktive stof i konventionelle intravenøse opløsninger.
Opfindelsen omhandler således også anvendelse af hydrosolen til fremstillingen af et farmaceutisk præparat indeholdende hydrosolen som aktivt stof samt farmaceutiske 10 præparater indeholdende sådanne hydrosoler.
Den foreliggende opfindelse omhandler endvidere de tilsvarende farmaceutiske præparater til anvendelse ved behandlingen af sygdomme, f.eks. hypertension eller angina pectoris, hvis disse præparater indeholder dehydropyridinhydrosoler som aktivt 15 stof, eller til anvendelse som immunosuppressivum eller ved behandlingen af autoimmune sygdomme, inflammationstilstande eller sygdomme med en autoimmun komponent eller af parasitinfektioner, når de farmaceutiske præparater indeholder cyclosporinhydrosoler som aktivt stof.
20 De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse:
Eksempel 1 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) og 0,4 g Darodipin opløses i 40 ml 94% ethanol.
25
Denne opløsning hældes hurtigt i 200 ml destilleret vand ved 20eC under kraftig omrøring.
Ethanol dampes af i en rotationsinddamper i løbet af 5 minutter under reduceret tryk 30 ved 50eC.
Eventuelle grove partikler, som har bundfældet sig, fraskilles ved filtrering (papirfilter med en porestørrelse på 5 mikrometer Schleicher & Schull).
11 DK 173345 B1
Partiklernes gennemsnitlige diameter er 0,116 mikrometer. Polydispersitetsfaktoren er 28%. Målingerne blev foretaget på en Malvern Submicron Particle Analyser Type 4600 SM.
5 Eksempel 2 0,2 g cyclosporin A opløses i 8 ml 94% ethanol. Opløsningen filtreres gennem en 0,2 mikrometer tyk membran og Injiceres gennem en injektionsnål i en opløsning, der er under kraftig omrøring, og som har en temperatur på 20°C og består af 10,0 g 10 mannitol, 4,0 g gelatine (Stoess) i en kvalitet, der er opløselig I koldt vand, og 2,0 g citronsyre i destilleret vand.
Passende mængder påfyldes derefter i egnede beholdere og (yofiliseres.
15 Eksempel 3 0,8 g ethylcellulose (N22 Hercules) opløses 129 ml 94% ethanol, som indeholder 0,2 g proquazon, og hældes derefter under omrøring i 100 ml destilleret vand ved 70eC.
Derefter afdampes ethanolet på en rotationsinddamper i 5 minutter under reduceret 20 tryk og ved 50eC.
Partiklernes gennemsnitlige diameter er 0,152 mikrometer, og polydispersitetsfaktoren er 2.
25 Målingerne udførtes ved hjælp af en "Nanosizer" fra firmaet Coulter, hvilket instrument har det samme måleprincip som det ovenfor nævnte instrument.
I dette instrument er polydispersitetsfaktoren en dimensionsløs måleenhed for omfanget af partikelstørrelsesfordelingen, hvorved der ved 0 forstås en monodispers 30 og ved 9 forstås en meget stor variation i partikelstørrelse.
Eksempel 4 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) og 0,4 g progesteron opløses i 40 ml 94% 35 ethanol.
12 DK 173345 B1
Opløsningen hældes hurtigt under kraftig omrøring i en opløsning bestående af 4,0 g gelatine i en vandopløselig kvalitet i 200 ml destilleret vand.
Blandingen behandles videre som beskrevet i eksempel 1. Partiklernes 5 gennemsnitlige diameter er 0,245 mikrometer, hvilket måles som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 5-8 10 Eksempel 1 gentages med den forskel, at 0,4 g Darodipin erstattes med: 0,4 g progesteron eller 0,4 g dexamethasonacetat eller 0,4 g beclomethasondipropionat eller 15 0,4 g fluocinolonacetonid
De fremstillede partiklers gennemsnitlige diameter er henholdsvis: 0,140 mikrometer 20 0,140 mikrometer 0,145 mikrometer 0,140 mikrometer
For alle partikler er polydispersitetsfaktoren 3.
25
Eksempel 9 1 g ethylcellulose og 0,4 g beclomethasondipropionat opløses i 20 ml 94% ethanol.
30 Opløsningen hældes hurtigt i en kraftigt omrørt opløsning, der består af 0,2 g kollagenhydrolysat i en kvalitet, der er opløselig i koldt vand, i 100 ml vand.
Blandingen behandles videre som beskrevet i eksempel 1. Den gennemsnitlige partikeldiameter er 0,12 mikrometer, hvilken diameter måles som beskrevet i 35 eksempel 3.
13 DK 173345 B1
Eksempel 10 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) og 0,4 g Isradipin opløses i 40 ml 94% ethanol.
5 Opløsningen hældes hurtigt i en kraftig omrørt opløsning, der består af 10,0 g mannitol og 2,0 g citronsyre i 200 ml plasma-expander på gelatinebasis.
Blandingen behandles videre som beskrevet i eksempel 1. Den gennemsnitlige partikeldiameter er 0,320 mikrometer, hvilken diameter måles som beskrevet i 10 eksempel 3.
Derefter fyldes passende mængder væske i egnede beholdere og tyofiliseres.
Ved anvendelsen redispergeres lyofilisaterne med destilleret vand.
15
Eksempel 11 I tests med 5 anæstetiserede kaniner sammenlignedes hydrosolen af 2 mg Darodipin i 1 ml væske fremstillet som beskrevet i eksempel 1 med en opløsning af 2 mg 20 Darodipin i en blanding af 2 ml ethanol og 2 ml polyethylenglycol 400.
Begge prøver fortyndedes med en isotonisk glucoseopløsning til en koncentration på 100 mikrogram pr. ml.
25 Dyrene fik tilført prøverne i en mængde på 100 mikrogram aktivt stof pr. kg legemsvægt ved injektion i løbet af 10 minutter.
I testene fandtes ingen signifikante systemiske hæmodynamiske bivirkninger af suspensionen på det gennemsnitlige blodtryk, puls, blodtryk i hjerteventriklen, 30 hjertekontraktionstryk, hjerteslagvolumen og det totale perifere blodomløb i sammenligning med den ægte opløsning.
Eksempel 12 35 Infusioner af 20 ml resuspenderet lyofilisat fremstillet som anført i eksempel 2 og indeholdende 20,4 mg cyclosporin A samt 20 ml af en opløsning indeholdende 30 mg 14 DK 173345 B1 cyclosporin A og polyoxyethyleret ricinusolie og alkohol som opløsningsformidlere blev administreret til 4 beagle-hunde i en krydstest.
Efter begge infusioner registreredes plasmakoncentrationen af cyclosporin A i 48 5 timer.
For at kunne foretage en korrekt sammenligning omregnedes de målte plasmaværdier af infusionen med 20,4 mg cyclosporin til at svare til en 30 mg's infusion, og disse værdier er vist i grafen på tig. 1, hvor plasmakoncentrationerne er 10 udtrykt i nanogram/ml og tiden i timer, og hvor □ er plasmakoncentrationen af cyclosporinhydrosolen Δ er den tilsvarende koncentration af cyclosporinopløsningen.
Der fandtes ingen signifikante forskelle mellem plasmakoncentrationerne fra de to 15 infusionsformer.
Gennemsnitsværdierne for hver serie plasmakoncentrationer faldt inden for den anden series standardafvigelse.
Claims (7)
1. Farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin i et med vand blandbart opløsningsmiddel, hvilken sammensætning danner en hydrosol 5 omfattende faste partikler af cyclosporin og en stabilisator for partiklerne ved blanding med vand.
2. Sammensætning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cyclosporinen er cyclosporin A.
3. Sammensætning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at cyclosporinpartikleme har en gennemsnitlig statistisk diameter mindre end 500 nanometer.
4. Sammensætning ifølge ehvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at hydrosolen er blevet tilsat syre.
5. Sammensætning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at syren er citronsyre.
6. Sammensætning ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at stabilisatoren indeholder en farmaceutisk acceptabel gelatine. 20
7. Sammensætning ifølge krav 6, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem cyclosporin og stabilisator ligger fra 1:10 til 1:30.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3643392 | 1986-12-19 | ||
DE3643392 | 1986-12-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK200000266A DK200000266A (da) | 2000-02-21 |
DK173345B1 true DK173345B1 (da) | 2000-08-07 |
Family
ID=6316557
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198706641A DK173319B1 (da) | 1986-12-19 | 1987-12-17 | Hydrosol, dens fremstilling og anvendelse samt oral farmaceutisk sammensætning og dennes anvendelse |
DK200000266A DK173345B1 (da) | 1986-12-19 | 2000-02-21 | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198706641A DK173319B1 (da) | 1986-12-19 | 1987-12-17 | Hydrosol, dens fremstilling og anvendelse samt oral farmaceutisk sammensætning og dennes anvendelse |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5389382A (da) |
JP (1) | JP2617958B2 (da) |
KR (1) | KR960005136B1 (da) |
AT (1) | AT397914B (da) |
BE (1) | BE1000848A3 (da) |
CA (1) | CA1308656C (da) |
CH (1) | CH679451A5 (da) |
DD (1) | DD281344A5 (da) |
DE (1) | DE3742473C2 (da) |
DK (2) | DK173319B1 (da) |
ES (1) | ES2028492A6 (da) |
FR (1) | FR2608427B1 (da) |
GB (1) | GB2200048B (da) |
GR (1) | GR871938B (da) |
HU (1) | HU205861B (da) |
IE (1) | IE61179B1 (da) |
IL (1) | IL84855A (da) |
IT (1) | IT1230118B (da) |
LU (1) | LU87079A1 (da) |
MY (1) | MY102037A (da) |
NL (1) | NL194638C (da) |
NZ (1) | NZ222964A (da) |
PT (1) | PT86399B (da) |
SE (1) | SE503020C2 (da) |
ZA (1) | ZA879533B (da) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
DE4140191C2 (de) * | 1991-12-05 | 1998-02-19 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Indometacin oder Acemetacin enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
DE4140195C2 (de) * | 1991-12-05 | 1994-10-27 | Alfatec Pharma Gmbh | Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE4140194C2 (de) * | 1991-12-05 | 1998-02-19 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
AU671965B2 (en) * | 1991-12-05 | 1996-09-19 | Alfatec-Pharma Gmbh | Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same |
DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
CZ278863B6 (en) * | 1992-09-07 | 1994-07-13 | Galena | Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
EP1369111A1 (en) * | 1996-10-03 | 2003-12-10 | Hermes Biosciences, Inc. | Hydrophilic microparticles and methods to prepare same |
US6249717B1 (en) * | 1996-11-08 | 2001-06-19 | Sangstat Medical Corporation | Liquid medication dispenser apparatus |
US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
ES2256959T3 (es) | 1997-10-08 | 2006-07-16 | Isotechnika,Inc. | Analogos de ciclosporina deuterados y no deuterados y su uso como agentes inmunomoduladores. |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
DE10040707A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-03-14 | Braun Melsungen Ag | Kolloidale Pharmakomodulation injizierter Arzneimittel |
ATE437629T1 (de) * | 2001-10-19 | 2009-08-15 | Isotechnika Inc | Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate |
PT1436321E (pt) | 2001-10-19 | 2006-10-31 | Isotechnika Inc | Sintese de analogos de ciclosporina |
DE10205362A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
US7838034B2 (en) | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
DE10234784A1 (de) * | 2002-07-30 | 2004-02-19 | Günenthal GmbH | Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform |
US20060286169A1 (en) * | 2003-02-13 | 2006-12-21 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Lipophilic compositions |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
US7754243B2 (en) * | 2004-08-03 | 2010-07-13 | Clemson University Research Foundation | Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー. カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
DE102005053862A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
US9561178B2 (en) * | 2006-07-25 | 2017-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
EP2099420B8 (en) | 2006-11-17 | 2017-03-15 | PharmaSol GmbH | Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof |
DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
JP5161528B2 (ja) * | 2007-10-02 | 2013-03-13 | 浜松ホトニクス株式会社 | パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法 |
JP5149585B2 (ja) * | 2007-10-02 | 2013-02-20 | 浜松ホトニクス株式会社 | 微粒子分散液製造方法 |
US20090087460A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Hamamatsu Photonics K.K. | Solid composition, microparticles, microparticle dispersion liquid, and manufacturing methods for these |
EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
HU230862B1 (hu) | 2008-04-28 | 2018-10-29 | DARHOLDING Vagyonkezelő Kft | Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
EP2515864A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-09-11 | Psivida Inc | DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
EP2583672A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-24 | PharmaSol GmbH | Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process |
WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
WO2018098501A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US107288A (en) * | 1870-09-13 | Improvement in thread-spools | ||
DE738604C (de) * | 1935-07-09 | 1943-08-23 | Rudolf Degkwitz Dr | Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen |
JPS5831210B2 (ja) * | 1973-04-09 | 1983-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ |
DE2362785A1 (de) * | 1973-12-18 | 1975-06-26 | Atmos Fritzsching & Co Gmbh | Verfahren zum haltbarmachen von kristallsuspensionen |
FR2257266B1 (da) * | 1974-01-10 | 1977-07-01 | Pasteur Institut | |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
CA1098444A (en) * | 1975-05-26 | 1981-03-31 | Leo Geller | Peptide preparations with prolonged action |
US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
IT1142172B (it) * | 1978-10-19 | 1986-10-08 | Sandoz Ag | Nuovo impiego in terapeutica della ciclosporina-a e della diidrociclosporina-c |
DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
US4361580A (en) * | 1980-06-20 | 1982-11-30 | The Upjohn Manufacturing Company | Aluminum ibuprofen pharmaceutical suspensions |
IT1209276B (it) * | 1980-11-05 | 1989-07-16 | Magis Farmaceutici | Composizione farmaceutica per la somministrazione orale del metilestere dell'acido 13a-etil-2,3,5,6,12,13,13a,13b-ottaidro-12-idrossi1h-indolo-[3,2,1-de] pirido [3,2,1-ij] [1,5] naftiridina -12-carbossilico |
PT75550B (en) * | 1981-09-22 | 1984-12-12 | Gist Brocades Nv | Bismuth containing composition and method for the preparation thereof |
GB8322364D0 (en) * | 1983-08-19 | 1983-09-21 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
CA1239349A (en) * | 1983-10-10 | 1988-07-19 | Eberhard F. Gottwald | Pharmaceutical composition containing cimetidine |
EP0138216B1 (en) * | 1983-10-14 | 1993-01-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained-release ifn preparation for parenteral administration |
JPS60139688A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-24 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤 |
DE3347579A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1282405C (en) * | 1984-05-21 | 1991-04-02 | Michael R. Violante | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
DE3515335C2 (de) * | 1985-04-27 | 1995-01-26 | Bayer Ag | Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1987
- 1987-12-11 HU HU875601A patent/HU205861B/hu unknown
- 1987-12-11 NL NL8702998A patent/NL194638C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 CH CH4885/87A patent/CH679451A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 DE DE3742473A patent/DE3742473C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 GB GB8729404A patent/GB2200048B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 LU LU87079A patent/LU87079A1/fr unknown
- 1987-12-17 NZ NZ222964A patent/NZ222964A/xx unknown
- 1987-12-17 CA CA000554625A patent/CA1308656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 IE IE342587A patent/IE61179B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 DK DK198706641A patent/DK173319B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 FR FR878717792A patent/FR2608427B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 IL IL84855A patent/IL84855A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 AT AT0333087A patent/AT397914B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 SE SE8705043A patent/SE503020C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 PT PT86399A patent/PT86399B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 BE BE8701461A patent/BE1000848A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 DD DD87310651A patent/DD281344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 GR GR871938A patent/GR871938B/el unknown
- 1987-12-18 MY MYPI87003217A patent/MY102037A/en unknown
- 1987-12-18 KR KR1019870014499A patent/KR960005136B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ES ES8703635A patent/ES2028492A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 ZA ZA879533A patent/ZA879533B/xx unknown
- 1987-12-18 JP JP62322622A patent/JP2617958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 IT IT8748729A patent/IT1230118B/it active
-
1991
- 1991-01-16 US US07/642,106 patent/US5389382A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-21 DK DK200000266A patent/DK173345B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK173345B1 (da) | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en opløsning af cyclosporin. | |
NL194781C (nl) | Farmaceutisch preparaat voor orale toediening dat een cyclosporine bevat. | |
JP6253135B2 (ja) | 低溶解性化合物の安定な複合体 | |
EP0901786B1 (en) | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability | |
CA2108018C (en) | Colloidal particles of water insoluble biologically active substances | |
US6447806B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles | |
NL195028C (nl) | Cyclosporinebevattend farmaceutisch preparaat. | |
JPH11509223A (ja) | 医薬組成物 | |
JPH11500127A (ja) | 保護被膜を有する再分散性超微粒状フィルムマトリックス | |
EP1745774A2 (en) | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability | |
JP3009742B2 (ja) | 経口用シクロスポリン製剤 | |
JP2002534370A (ja) | サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮物 | |
RU2178293C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул | |
Verma et al. | Solid dispersion: different methods of enhancing solubility and classification of solid dispersion | |
CN114668719B (zh) | 双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法 | |
JP2935117B2 (ja) | ナノスフェア製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |