NL8702998A - Hydrosolen van farmacologisch aktieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze hydrosolen. - Google Patents

Description

**

V

- J -

Hydrosolen van farmacologisch aktieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze hydrosolen.

Deze uitvinding heeft betrekking op hydrosolen van farma-5 cologisch aktieve middelen, die gesuspendeerd of weer gesuspendeerd zijn in een waterig milieu.

Hydrosolen zijn reeds lang algemeen bekend. Hun vaste deeltjes hebben een middellijn in het nanometertraject, variërende -9 van ongeveer 1 nanometer (=10 meter) tot ongeveer 10.000 nano- _4 10 meter (= 10 micrometer), bij voorkeur tot 1 micrometer.

Ze kunnen zichtbaar gemaakt worden onder toepassing van het Tyndalleffect.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een hydrosol van een farmacologisch aktief middel in een intraveneus 15 toepasbare, gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare vorm, welke in een waterig milieu is gesuspendeerd of weer is gesuspendeerd en is gekenmerkt door het feit dat het hydrosol vaste deeltjes van een aktief materiaal bevat.

Hydrosolen in een intraveneus toepasbare, farmaceutische 20 preparaatvorm zijn reeds voorgesteld in het Britse octrooischrift 1.516.348. Hun deeltjes zijn op een geschikte wijze gemodificeerd en bezitten een geschikte middellijn in het nanometertraject en waterige suspensies ervan kunnen via een naald worden geïnjecteerd en bij toediening in de bloedsomloop worden opgenomen. De gesus-25 pendeerde deeltjes zijn voldoende klein om door de bloedvaten te stromen. Ze zijn eveneens gestabiliseerd teneinde aggregatie te vermijden.

De deeltjes beschreven in het hiervoor genoemde Britse octrooischrift zijn colloïde nanodeeltjes. Hun colloïde materiaal 30 is verknoopt, bijvoorbeeld een verknoopt gelatine- of verknoopt cellulosederivaat. Het is duidelijk dat de colloïdedeeltjes een in water oplosbaar of een in water onoplosbaar, farmacologisch aktief middel in een moleculaire verdeling bevatten, aangezien men tijdens hun bereiding het opgeloste aktieve middel 35 niet laat neerslaan (bladzijde 5, 1.121 - bladzijde 6 1.10).

** t 4 «1, ·.

% 1 4 4 - 2 -

Na toediening als een supensie wordt het farmacologisch aktieve middel met een langzame snelheid uit de nanodeeltjes vrij .gemaakt.

De uitvinding verschaft in het bijzonder een hydrosol van vaste deeltjes van het aktieve middel in een dusdanige vorm, dat, in-5 dien in water gesuspendeerd en toegediend, ze wat betreft de farmacologische werking zich als een injecteerbare oplossing gedraagt.

Bij farmacologische analyse in het bloedplasma kan defarmaco-logische verbinding evengoed uit een hydrosol volgens de uitvinding als uit een toegediende, gebruikelijke, injecteerbare oplossing worden aangetoond.

10 Tot nu toe was nooit voorgesteld deeltjes van een farmaco logisch aktief middel in een waterige hydrosolvorm voor intraveneuze injectiedoeleinden toe te passen.

De hydrosoldeeltjes van het aktieve middel inde hydrosolen volgens de uitvinding hebben bij voorkeur een gemiddelde statistische middellijn tussen 15 1 micrometer, in het bij zonder tussen 0,5 micrometer en 1 nanometer.

De aktieve middelen voor de hydrosolen volgens de uitvinding bezitten bij voorkeur een oplosbaarheid in water lager dan 0,5 g per 100 ml, in het bijzonder minder dan 0,1 g per 100 ml, bij kamertemperatuur.

Aktieve middelen in dit oplosbaarheidstraject zijn bijvoor-20 beeld dihydropyridinen, in het bijzonder die met de structuur van een 4-aryl-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-pyridinedicarbonzuurester, bijvoorbeeld Isradipine = isopropyl methyl-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-di-hydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarboxylaat of Darodipine = diethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicar-25 boxylaat.

Darodipine en Isradipine zijn bijvoorbeeld bekend uit respectievelijk het Europese octrooischrift no. 150 en het Britse octrooischrift 2.037.766.

De dihydropyridinen zijn calciumantagonisten en worden 30 in het bijzonder toegepast als middelen tegen hoge bloeddruk en voor de behandeling van angine pectoris.

Voor hun toepassing tegen hoge bloeddruk worden bijvoorbeeld tot 250 mg, bij voorkeur tot 200 mg, in het bijzonder tot ongeveer 50 tot J00 mg, Darodipine en tot 50 mg, bij voorkeur tot 25 mg, bijvoorbeeld 35 5-20 mg, Isradipine, zoals 2,5 mg tweemaal daags, oraal per dag toege diend. Ze kunnen eveneens intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld 0,5-2 mg gedurende 30 minuten, bijvoorbeeld in het geval van Isradipine. 1 t r . f" - 3 -

Onder andere aktieve materialen in het hiervoor genoemde oplosbaarheidstraject vallen cyclosporinen, in het bijzonder cyclosporine A, met een oplosbaarheid in water lager dan 0,004 g/100 ml of Proquazone = l-isopropyl-7-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinazolon met 5 een oplosbaarheid in water minder dan 0,1 g per 100 ml.

Andere voorbeelden van verbindingen in het lage oplosbaar-heidstraject in water zijn steroïden.

De cyclosporinen omvatten een groep structureel verschillende, cyclische, poly-N-gemethyleerde undecapeptiden met waardevolle 10 farmacologische, in het bijzonder immuunsuppresieve, anti-inflamma- toire en anti-parasitaire, in het bijzonder anti-protozoale, werking. De eerste van de cyclosporinen die geïsoleerd moet worden en de "moeder" verbinding van de groep is, is het in de natuur voorkomende schimmelmetaboliet cyclosporine, eveneens bekend als cyclosporine A, 15 waarvan de bereiding en de eigenschappen bijvoorbeeld beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.1J7.118.

Sinds de oorspronkelijke vondst van cyclosporine is een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere, niet in de natuur voor-20 komende, cyclosporinen zijn volgens synthetische of semi-synthetische methoden of door toepassing van gemodificeerde kweekmethoden bereid.

De klasse omvat door de cyclosporinen is nu dus uitgebreid en hieronder vallen bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyclosporinen 2 2 2 (Thr )-, (Val )- en (Nva )- cyclosporine (eveneens bekend als respec- 25 tievelijk de cyclosporinen C, D en G), evenals verschillende semi- synthetische derivaten daarvan, zoals hun dihydroderivaten (zoals bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985; 4.210.581 en 4.220.641), waaronder bijvoorbeeld (pihydro-MeBmt^)- 2 (Val )-cyclosporine (eveneens bekend als dihydrocyclosporine D) en 30 andere in de natuur voorkomende en kunstmatige cyclosporinen, zoals die beschreven in het Europese octrooischrift 0.058.134 BI, bij-voorbeeld /(D)-Ser_/-cyclosporine, de Britse octrooiaanvrage 2.115.936 A, bijvoorbeeld /0-Acetyl-(D)-Ser_/-cyclosporine en de Europese octrooiaanvrage 86810112.2, bijvoorbeeld / Val_7^-/(D)-35 methylthio-Ser_7^- en /Dihydro-MeBmt_7^~/Val_7^-/(D)-methylthio-Sar__/^-cyclosporine.

In overeenstemming met de tegenwoordig gebruikelijke nomenclatuur voor de cyclosporinen, worden deze hierin gedefinieerd door verwijzing naar de structuur van het cyclosporine (dat wil zeggen i· 7 - r r. · f:

‘ ‘ - - O· O

t - 4 - cyclosporine A). Dit geschiedt door eerst die resten in het molecuul aan te geven die verschillen van die welke in cyclosporine aanwezig zijn en daarna de naam "cyclosporine" toe te passen, teneinde de overgebleven resten die identiek zijn die met die welke in cyclo- 5 sporine aanwezig zijn te karakteriseren. Cyclosporine heeft formule 1, waarin A de /N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)-threonyl_/- rest met formule II voorstelt, welke rest is afgekort als -MeBmt- en waarin -x-y -CH=CH-(trans) voorstelt, B de α-aminoboterzuurrest 2 weergeeft, afgekort tot -aAbu-.Dientengevolge is (Thr )-cyclo- 10 sporine (cyclosporin C) de verbinding met formule ], waarin A de hiervoor aangegeven betekenis geeft en B is -Thr- en (dihydro-12

MeBmt )-(Val )-cyclosporine (dihydrocyclosporine D) is de verbinding met formule 1, waarin A de -dihydro-MeBmt-rest met formule II voorstelt, waarin x-y- is -C^-C^, en B Val-_/ weergeeft.

15 Als "moeder" verbinding van de groep, heeft cyclosporine tot nu toe de meeste aandacht gekregen. Het belangrijkste gebied van klinisch onderzoek wat betreft cyclosporine is als immunosuppressief middel geweest, in het bijzonder in verband met de toepassing ervan bij recipiënten van orgaantransplantaties, bijvoorbeeld transplantaties 20 van het hart, de longen, gecombineerde hart-longen, lever, nieren, pancreas, beenmerg, huid en hoornvliestransplantaties, en, in het bijzonder, allogene orgaantransplantaties. Op dit gebiéd heeft cyclosporine een opmerkelijk succes geboekt en reputatie gekregen en is nu in de handel verkrijgbaar en wordt op grote schaal in de kliniek 25 toegepast.

Tegelijkertijd is de toepasbaarheid van cyclosporine bij verschillende auto-immuunziekten en ontstekingstoestanden, in het bijzonder ontstekingsaandoeningen met een etiologie waaronder een auto-immuuncomponent valt, zoals arthritis (bijvoorbeeld rheumatische 30 arthritis, arthritis chronica progrediente en arthritis deformans) en reumatische aandoeningen, intensief en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische onderzoekingen, zijn op ruime schaal te vinden in de literatuur. Specifieke auto-immuunziekten waarvoor de cyclosporinetherapie is toegepast of voorgesteld omvatten bij-35 voorbeeld auto-immunohematogische aandoeningen (waaronder bijvoorbeeld hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode cellen anemie en idiopatische thrombocytopenie), systemische lupuserythematose, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatose, dermatomyositie, chronisch actieve hepatitis, myasthenie gravis, psoriasis, Steven- r ‘‘ - 5 -

Johnson syndroom, idiopathische spruw, autoimmune, door ontstekingen veroorzaakte ingewands-ziekte, (waaronder bijvoorbeeld ulceratieve colitis en de ziekte van Crohn) endocriene opthalmopatie, de ziekte van Graves, sarcoidose, multiple sclerose, primaire levercirrose, primaire juveniele 5 diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior en posterior), interstitiale longfibrose, psoriatische arthritis en glomerulonefritis (met en zonder het nefrotische syndroom, waaronder bijvoorbeeld het idiopatische nefrotische syndroom of de met minimale veranderingen gepaard gaande nefropatie).

10 Een ander onderzoekingsgebied was de potentiële toepasbaarheid als anti-parasitair, in het bijzonder anti-protozoaal, middel, met mogelijke voorgestelde toepassingen, waaronder de behandeling van malaria coccidiomycose en schistosomiase.

Andere cyclosDorinen vertonen dezelfde totale farmacolo-15 gische toepasbaarheid als cyclosporine en verschillende voorstellen voor de toepassing,in het bijzonder bij één of andere hiervoor genoemde indikaties, overheersen in de literatuur, bijvoorbeeld indien cyclosporine niet goed wordt verdragen, bijvoorbeeld wegens hepatoxieiteit of nefrotoxiciteit bij bepaalde patiënten.

20 Cyclosporine is in het bijzonder bruikbaar op het gebied van trans- plantaatchirurgie en van auto-immuunziekten waarbij het oraal inhoeveelheden van ongeveer 50 tot 900mg,bij voorkeur in gescheiden hoeveelheden, 2 tot 4 malen daags, vaneenheidsdoseringen van 12 tot 450mg, wordt toegediend. ïfet kan eveneens intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld van 225-375mg per dag, aider toe-25 passing van een 1:20 tot 1:100 waterige verdunning van een geconcentreerd product in ampullen, die l-5ml vaneen oplossing bevat die50mg cyclosporine permL bevat.

De uitvinding verschaft eveneens een hydrosol die vaste deeltjes van een cyclosporine of van een dihydropyridine in een gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare, vorm bevat, welke vorm gesuspen-30 deerd is of droog is en weer in een waterig milieu kan worden gesuspendeerd.

Teneinde een vergroting van de afmeting van de deeltjes van het aktieve middel in water tegen te gaan, bijvoorbeeld ter verhindering van een toename van de afmeting van de grotere deeltjes ten koste van de kleinere deeltjes, wordt bij voorkeur een stabilisator toe-35 gevoegd, die de verdeling van de afmetingen van de deeltjes van de aktieve hydrosol in dispersie constant houdt.

In het geval van bijvoorbeeld dihydropyridinen, zoals Darodipine, Isradipine, of Proquazone, wordt ethylcellulose bij voorkeur als stabilisator gekozen, hoewel deze verbinding eveneens ge- ^ 7: ; - 6 - deeltelijk door gelatine kan worden vervangen, die tot een ander, beter farmaceutisch aanvaardbaar, stabilisatortype behoort. Van ethylcellulose wordt bij voorkeur een variant met een lage viscositeit gekozen, bijvoorbeeld van 22 cps of bijvoorbeeld 7 cps (centipoise).

5 Bij cyclosporinen, bijvoorbeeld cyclosporine A, verdient het aanbeveling een gelatine te kiezen, in het bijzonder een gemodifi-ceerde gelatine, bijvoorbeeld de plasma-expander Gelafundin , of een gelatine van een zeer gezuiverd collageenhydrolysaat, dat oplosbaar is in koud water. In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van aktief 10 middel tot stabilisator geschikt tussen ongeveer 1:1 en 1:50 en de gewichtsverhouding van aktief middel tot water ligt geschikt tussen ongeveer 1:300 en 1:1500.

Voor Darodipine of Isradipine ligt de gewichtsverhouding van het aktieve middel tot ethylcellulose bij voorkeur tussen 1:1 en 15 1:4 en is in het bijzonder 3:2,5; terwijl deze verhouding in het geval van Proquazone bij voorkeur tussen 3:3 en 1:5 ligt en in het bijzonder 1:4 is.

Voor Darodipine, Isradipine of Proquazone ligt de gewichtsverhouding van aktief materiaal tot water bij voorkeur tussen 1:400 en 20 1:600 en is in het bijzonder 1:500.

Voor cyclosporinen, zoals Cyclosporine A, ligt de gewichtsverhouding van het aktieve middel tot gelatine bij voorkeur tussen 1:5 en 1:30, in het bijzonder tussen 3:10 en 3:30 en is in het bijzonder 1:20 voor cyclosporine A.

25 Bovendien wordt behalve de stabilisator eveneens bij voor keur een zuur toegevoegd als peptisator, bijvoorbeeld barnsteenzuur of citroenzuur. In het geval van citroenzuur, ligt de gewichtsverhouding van aktief materiaal tot citroenzuur bij voorkeur tussen 3:8 en 3:12 en is in het bijzonder 1:10.

30 Het verdient eveneens voor de cyclosporinen, zoals cyclo sporine A, aanbeveling dat de gewichtsverhouding van aktief bestanddeel tot water tussen 1 :800 - 3:1200, zoals 3 :1000^ ligt. Een droge hydrosol, bijvoorbeeld in de vorm van een lyofilisaat, kan echter eveneens worden toegepast, in het bijzonder van cyclosporinen, zoals 35 cyclosporine A.

Bij het bereiden van een droge hydrosol, bijvoorbeeld in de vorm van een lyofilisaat, wordt bij voorkeur een drager toegevoegd, bijvoorbeeld dextran, saccharose, glycine, acetose, polyvinylpyrrolidon of in het bijzonder een polyol, in het bijzonder mannitol. Geschikte - 6a - gewichtsverhoudingen van het aktieve middel tot de drager kunnen liggen tussen ongeveer 1:20 en 1:100. Bij mannitol ligt de gewichtsverhouding van aktief materiaal tot mannitol bij voorkeur tussen 1:40 en 1:60 en is in het bijzonder 1:50.

r \ > ' (. / V . V .

ir - 7 -

Bij drogen, bijvoorbeeld door lyofilisatie, van de vloeibare hydrosol, vormt de drager een netwerkstructuur, die de hydrosol-deeltjes gescheiden houdt en hun samenklonteren verhindert.

De uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het 5 bereiden van een hydrosol van een farmacologisch aktief middel in een intraveneus toepasbare, gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare, vorm, welke vorm gesuspendeerd is of droog is en weer in een waterig milieu kan worden gesuspendeerd.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit het hiervoor ge-10 noemde Britse octrooischrift 1.516.348. Het verknoopte, aktieve middel, dat nanodeeltjes bevat, en beschreven is in de hiervoor genoemde literatuurplaats, wordt bereid door de drager voor de nanodeeltjes, zoals gelatine of serumalbumine, als colloïdale oplossing in water op te lossen en de drager aan een zogenaamde de-15 solvatiewerkwijze te onderwerpen teneinde de nanodeeltjes te vormen. Het desolveren kan worden uitgevoerd door toevoeging van zouten, bijvoorbeeld natriumsulfaat, en/of door een alcohol, zodat de verkregen colloïdedeeltjes nanodeeltje-afmetingen hebben. Bij voorkeur wordt hun afmeting geregeld door toevoegen van een alcohol. 20 Tot dit stadium kan het aktieve middel aan het colloïde- systeem worden toegevoegd, als een waterige oplossing, indien het in water oplosbaar is, of als een organische oplossing, indien het moeilijk oplosbaar in water is. Bij voorkeur wordt het aktieve middel dan in een alcohol opgelost, dat wordt toegepast voor het 25 regelen van de desolveringsfase van het colloïde.

Aangenomen wordt dat bij de werkwijze volgens de stand der „ I ...

techniek de colloidenanodeeltjes die uit de drager worden gevormd de moleculen van het aktieve middel door cohesie binden. Er worden echter geen vaste deeltjes. van het aktieve middel gevormd.

30 De aldus gevormde suspensie is niet geschikt als injecteer- bare oplossing, omdat ze een alcohol en/of zout in een onaanvaardbare concentratie bevat, die er moeten worden uitgewassen. Het wassen zal echter de verkregen colloïdale deeltjes weer omzetten in een colloïdale oplossing, omdat de colloïdale nanodeeltjes zullen 35 destabiliseren. Dit kan worden vermeden door de drager van de colloïdale nanodeeltjes te verknopen, bijvoorbeeld met een aldehyde, waardoor hun afmeting wordt gefixeerd en stabiliteit wordt verkregen.

«V i _ - 8 -

Na het verknopen en uitwassen is het systeem gereed voor het gebruik en kan, in gelyofiliseerde, weer suspendeerbare toestand, worden opgeslagen.

Volgens de onderhavige uitvinding kunnen hydrosoldeeltjes 5 van een aktief middel worden bereid, die, uit farmacokinetisch en farmacodynamisch oogpunt, evensnel hun werking uitoefenen en zich gedragen als een injecteerbare oplossing.

De hydrosoldeeltjes volgens de uitvinding worden volgens een andere werkwijze bereid dan de werkwijze beschreven in de stand 10 der techniek.

De onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze welke gekenmerkt is door het feit dat een oplossing van een aktief middel dat moeilijk oplosbaar is in water in een organisch oplosmiddel dat mengbaar is met water wordt gemengd met een in verhouding grote hoe-15 veelheid water, onder dusdanige omstandigheden, dat een colloïde, onoplosbaar in water, in het organische oplosmiddel aanwezig is en/of een in water oplosbaar colloïde in het water aanwezig is, waarbij de te vormen hydrosol van het aktieve middel wordt gestabiliseerd en een hydrosol van vaste deeltjes van het aktieve materiaal wordt ge-20 vormd, die, desgewenst, wordt gedroogd tot een vorm die weer in water kan worden gesuspendeerd.

Een verschil met de werkwijze beschreven in de stand der techniek is dat de hydrosoldeeltjes deeltjes van het aktieve middel zijn en niet verknoopte gelatine- of albuminedeeltjes. Ook zijn de 25 hydrosoldeeltjes gebonden, indien een in water oplosbare colloïde- stabilisator wordt toegepast, tot uitwisselbare colloïdmoleculen, of, indien een in water onoplosbare colloïdstabilisator wordt toegepast, tot vaste, doch niet verknoopte, colloïdedeeltjes.

Andere verschillen met de desolveringswerkwijze die 30 volgens de stand der techniek wordt toegepast zijn, dat het verwijderen van zouten en de chemische verknoping overbodig zijn.

De nieuwe hydrosolvormen kunnen in het bijzonder op de volgende wijze worden bereid: een oplossing van het aktieve middel in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, bijvoorbeeld in al-35 cohol, zoals ethanol of isopropanol, of in aceton, wordt gemengd met een in verhouding grote hoeveelheid water, onder dusdanige omstandigheden, dat een hydrosol wordt verkregen.

Het verdient aanbeveling het mengen snel uit te voeren » - 9 - teneinde de vorming van de deeltjes op het„zelfde tijdstip en in een smal traject van afmetingen te bevorderen. Dit laatste is wenselijk om een herverdeling van de deeltjes, die in de suspensie plaatsvindt, waarbij de grotere deeltjes ten koste van de kleinere groeien (=0stwald rijping) 5 met het resultaat dat de hydrosol steeds instabieler wordt, te remmen.

Snel mengen levert eveneens grote aantallen colloïdale deeltjes op.

Het blijvend fixeren van de deeltjesgrootte echter is mogelijk indien de invloed van het organische oplosmiddel waarin het aktieve middel was opgelost tot een minimum wordt teruggebracht en daarom wordt het 10 oplosmiddel bij voorkeur verwijderd.

Hat verwijderen kan geschieden door verdampen, bijvoorbeeld in een roterende verdampingsinrichting. De hydrosolsuspensie, indien deze vrijwel geen organisch oplosmiddel meer bevat, kanvoor intraveneuze injectie worden toegepast.

Het verdampen kan echter eveneens zo ver worden voortgezet 15 dat eveneens het water van de hydrosol wordt verdampt. Het verdient aanbeveling dat dit geschiedt door lyofilisatie, teneinde het herdispergeren te vergemakkelijken.

Bij volledige verdamping van het water, kan een droog lyofilisaat worden gevormd, in het bijzonder met cyclosporine A, gelatine, 20 mannitol en zuur toevoegsel. Een dergelijk lyofilisaat is in het bijzonder geschikt voor het handhaven van de stabiliteit van de hydrosol gedurende een langere periode.

Het lyofilisaat is een uitgangsmateriaal voor de bereiding of vervaardiging van farmaceutische preparaten van verschillende typen 25 en kan bijvoorbeeld met gedestilleerd water worden herdispergeerd,onder vorming van een suspensie van hydrosoldeeltjes met dezelfde groottever-deling als de oorspronkelijke hydrosol. In suspensievorm kan ze intraveneus worden toegediend. De dosis van het aktieve middel is in het algemeen van dezelfde orde als die welke voor hetzelfde aktieve middel in ge-30 bruikelijke intraveneuze oplossing wordt toegepast.

De uitvinding verschaft dus eveneens het gebruik van de hydrosol voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat dat de hydrosol als aktief middel bevat, evenals op farmaceutische preparaten die dergelijke hydrosolen bevatten.

35 De uitvinding verschaft dus de overeenkomstige farmaceutische preparaten, voor toepassing bij de behandeling van ziekten, bijvoorbeeld van hypertensie of angina pectoris, indien ze de dihydropyridinehydro-solen als aktieve middelen bevatten, of voor toepassing Γ / · ; / - Γ - 10 - als een immunosuppressivum of ter behandeling van auto-immuunziekten, ontstekingen of ziekten met een auto-immuunbestanddeel of van parasitaire infecties, onder toepassing van het farmaceutische preparaat indien dit de cyclosporinehydrosolen als aktieve middelen bevat.

5 De uitvinding verschaft eveneens een behandelingsmethode onder toepassing van de overeenkomstige farmaceutische preparaten.

Voorbeeld I.

10 Men loste 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) en 0,4 g darodipine op in 40 ml 94%-ige ethanol. Deze oplossing werd onder krachtig roeren snel uitgegoten in 200 ml gedestilleerd water van 20°C. In een roterende verdampingsinrichting verdampte men de ethanol gedurende 5 minuten onder een verminderde druk bij 50°C. Eventuele 15 grote deeltjes die neersloegen werden door filtreren afgescheiden (papierfilter met een poriëngrootte van 5 micrometer, Schleicher & SchUll).

De gemiddelde middellijn van de deeltjes bedroeg 0,116 micrometer. De polydispersiteitsfactor bedroeg 28%. De metingen werden 20 uitgevoerd met een Malvern Submicron deeltjes.analyseerinrichting type 4600 SM.

Voorbeeld 2.

25 Men loste 0,2 g cyclosporine A op in 8 ml 94%-ige ethanol.

De oplossing werd gefiltreerd door een membraan van 0,2 micrometer en werd via een injectienaald geïnjecteerd in een krachtig geroerde oplossing die bestond uit 10,0 g mannitol, 4,0 g gelatine (Stoess) van een kwaliteit die oplosbaar is in koud water en 2,0 g citroenzuur in 30 gedestilleerd water met een temperatuur van 20°C.

Geschikte hoeveelheden werden daarna in geschikte houders gebracht en gelyofiliseerd.

Voorbeeld 3.

Men loste 0,8 g ethylcellulose (N22 Hercules) op in 29 ml 94%-ige ethanol, die 0,2 g proquazon bevatte en goot deze oplossing, onder roeren, daarna uit in 100 ml gedestilleerd water van 70°C. De V “/ i ; ’» 35 - 11 - ethanol werd vervolgens gedurende 5 minuten onder verminderde druk, in een roterende verdampingsinrichting, verdampt bij 50°C. De gemiddelde middellijn van de deeltjés bedroeg 0,152 micrometer en de polydispersiteitsfactor was 2. De meting werd uitgevoerd onder 5 toepassing van de "Nanosizer" van de firma Coulter, die hetzelfde meetprincipe had als de hiervoor genoemde meetinrichting.

In deze inrichting is de polydispersieteitsfactor een dimensieloze meeteenheid voor de mate van de verdeling van de deeltjesgrootte, waarbij 0 mono-dispers is en 9 een zeer grote variatie van 10 de deeltjesgrootte betekent.

Voorbeeld 4.

Men loste 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) en 0,4 g 15 progesteron op in 40 ml 94%-ige ethanol. Deze oplossing werd daarna snel uitgegoten in een krachtig geroerde oplossing, bestaande uit 4,0 g gelatine van een kwaliteit die oplosbaar is in water in 200 ml gedestilleerd water. Het mengsel werd verder behandeld op de wijze als beschreven in voorbeeld 1. De gemiddelde middellijn van de deeltjes 20 was 0,245 micrometer, gemeten op de wijze als beschreven in voorbeeld 3.

De voorbeelden 5-8.

25 Voorbeeld 1 werd herhaald met als verschil dat 0,4 g darodipine werd vervangen door: 0,4 g progesteron of 0,4 g dexamethasonacetaat of 0,4 g beclomethasondipropionaat of 30 0,4 g fluocinolonacetonide.

De gemiddelde middellijn van de verkregen deeltjes is respectievelijk: 0,140 micrometer 0,J40 35 0,145 " 0,140

De polydispersiteitsfactor is voor alle deeltjes 3.

f* f ' * · ( * - .

* - 12 -

Voorbeeld 9.

Men loste 1 g ethylcellulose en 0,4 g beclomethasondipro-pionaat op in 20 ml 94%-ige ethanol. Daarna goot men deze oplossing snel uit in een krachtig geroerde oplossing bestaande uit 0,2 g 5 van een collageenhydrolysaat van een kwaliteit die oplosbaar is in koud waterkin 100 ml water.

Het mengsel werd verder behandeld op de wijze als beschreven in voorbeeld 1. De gemiddelde deeltjesgrootte bedroeg 0,12 micrometer, gemeten op de wijze als beschreven in voorbeeld 3.

10

Voorbeeld 10.

Men loste 1 g ethylcellulose N7 (Dow Chemical) en 0,4 g isradipine op in 40 ml 94%-ige ethanol. Daarna goot men de oplossing 15 snel uit in een krachtig geroerde oplossing bestaande uit 10,0 g mannitol en 2,0 g citroenzuur in 200 ml van een plasma-expander op gelatinebasis.

Vervolgens werd het mengsel verder behandeld op de wijze als beschreven in voorbeeld 1. De gemiddelde deeltjesgrootte be-20 droeg 0,320 micrometer, gemeten op de wijze als beschreven in voor beeld 3.

Vervolgens werden geschikte houders gevuld met geschikte hoeveelheden vloeistof, waarna werd gelyofiliseerd.

Voor het gebruik worden de gelyofiliseerde produkten 25 weer in gedestilleerd water gedispergeerd.

Voorbeeld -11.

Bij proeven onder toepassing van 5 geanaesthetiseerde 30 konijnen werd de hydrosol van 2 mg darodipine in 1 ml vloeistof, bereid volgens voorbeeld 1, vergeleken met een oplossing van 2 mg darodipine in een mengsel van 2 ml ethanol en 2 ml polyethyleen-glycol 400. Beide monsters werden met een isotonische glucose-oplossing tot een concentratie van 100 microgram per ml verdund.

35 Aan de dieren werden de monsters in een hoeveelheid van 100 microgram aktief materiaal per kilogram lichaamsgewicht, geïnjecteerd over 10 minuten, toegediend.

Volgens deze proeven werden geen significante systemische “13- hemodynamische neveneffekten van de suspensie op de gemiddelde bloeddruk, pols, bloeddruk in de hartkamer, hartcontractiekracht, hart-minuutvolume en totale perifere bloedsomloop aangetoond, vergeleken met de echte oplossing.

5

Voorbeeld 12.

Men diende infusies van 20 ml van een hergesuspendeerd lyofilisaat, bereid volgens voorbeeld 2, bevattende 20,4 mg cyclo-10 sporine A en van 20 ml van een oplossing bevattende 30 ml cyclo sporine A en gepolyoxyethyleerde ricinusolie en alcohol als oplossende middelen toe aan Beagle-honden^volgens een kruiselings uitgevoerd onderzoek.

Na beide infusies werden de plasmaconcentraties van cyclo-15 sporine A gedurende 48 uren geregistreerd.

Yoor een echte vergelijking werden de gemeten plasma-waarden van de 20,4 mg cyclosporine-infusie berekend overeenkomende met een 30 mg infusie en weergegeven in de grafiek van de bijgesloten figuur 1, waarin de plasmaconcentraties zijn uitgedrukt in ng/ml en 20 de tijd in uren en waarin O is de plasmaconcentratie van de cyclosporinehydrosol, /\ is de overeenkomstige concentratie van de cyclosporine- oplossing.

Er werden geen significante verschillen in de plasma-25 concentraties van beide infusievormen gevonden.

De gemiddelde waarden van elke plasmaconcentratieserie viel binnen de standaard afwijkingstrajecten van de andere series.

Claims (48)

1. Een hydrosol van een farmacologisch aktief middel in een intraveneus toedienbare, gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare vorm, welke vorm gesuspendeerd is of droog is en weer in een 5 waterig medium kan worden gesuspendeerd, met het kenmerk, dat de hydrosol vaste deeltjes van het farmacologisch aktieve middel omvat.

2. Een hydrosol die vaste deeltjes van een farmacologisch aktief middel in een intraveneus toedienbare, gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare vorm omvat, welke vorm gesuspendeerd is of 10 droog is en weer in een waterig medium kan worden gesuspendeerd en zich, wat betreft de farmacologische werking ervan, na toediening als een suspensie als een echte, injectie-oplossing gedraagt.

3. Een hydrosol die vaste deeltjes van een cyclosporine in een gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare vorm omvat, welke 15 vorm gesuspendeerd is of droog is en weer in een waterig milieu kan worden gesuspendeerd.

4. Een hydrosol die vaste deeltjes van een dihydropyridine in een gestabiliseerde, farmaceutisch aanvaardbare vorm omvat, welke vorm gesuspendeerd is of droog is en weer in een waterig milieu kan 20 worden gesuspendeerd.

5. Een hydrosol volgens één der conclusies l-4waarinde deeltjes van het aktieve middel een gemiddelde statistische middellijn lager dan 1 micrometer hebben.

6. Een hydrosol volgens conclusie5 waarin deeltjes van het 25 aktieve middel een gemiddelde statistische middellijn kleiner dan 0,5 micrometer hebben.

7. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-6, die aktieve middelen bevat, waarvan de oplosbaarheid in water minder is dan 0,5 g per 100 ml.

8. Een hydrosol volgens één der conclusies 1, 2 of 4-7, met het kenmerk, dat het aktieve middel dihydropyridine is.

9. Een hydrosol volgens conclusie 8 waarin het aktieve middel isradi- pine is. lO.Een hydrosol volgens conclusie 8 waarin het aktieve middel daro-dipine is. ^ 11. Een hydrosol volgens éénder conclusies 1-3 of 5-7 waarin het aktieve middel een cyclosporine is. i * Λ - IS -

12. Een hydrosol volgens conclusie 11 waarin het aktieve middel cyclosporine A is.

13. Een hydrosol volgens één der conclusies 1, 2 of 4-7, die proquazon bevat.

14. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-13, met het kenmerk, dat deze een stabilisator bevat die de grootteverdeling van de deeltjes van het aktieve middéL in een dispersie constant houdt.

15. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-14, met het kenmerk, dat de stabilisator ethylcellulose is.

16. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-15, met het kenmerk, dat deze farmaceutisch aanvaardbaar gelatine als stabilisator bevat.

17. Een hydrosol volgens conclusie 15, met het ken merk, dat die een co-precipitaat van het aktieve middel met de 15 stabilisator omvat.

18. Een hydrosol volgens één der conclusies 8-10 en 15, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding van het aktieve middel tot ethylcellulose tussen 1:1 en 1:4 ligt.

19. Een hydrosol volgens conclusie 13 en 15, met het ken-20 merk, dat de gewichtsverhouding van het aktieve middel tot ethylcellulose tussen 1:3 en 1:5 ligt.

20. Een hydrosol volgens één der conclusies 8-10 en 13 en één van de conclusies 15, .18 of 19, met het kenmerk, dat die hydrosol een gewichtsverhouding van aktief middel tot water tussen 25 1:400 en 1:600 heeft.

21. Een hydrosol volgens conclusie 11, 12 of 16, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding van aktief middel tot gelatine tussen 1:10 en 1:30 ligt.

22. Een hydrosol volgens conclusie 11 of 12 of conclusies 30 16-21, met het kenmerk, dat de hydrosol een gewichtsverhouding van aktief middel tot water tussen 1:800 en 1:1200 heeft.

23. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-13 en 14—16 en 21 in de vorm van een lyofilisaat.

24. Een hydrosol volgens één der conclusies 1-23, met het 35 kenmerk, dat deze een drager bevat.

25. Een hydrosol volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat deze een polyol als drager bevat.

26. Een hydrosol volgens conclusie 25 met mannitol. jj - ώ -

27. Een hydrosol volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat deze een gewichtsverhouding van aktief middel tot mannitol tussen 1:40 en 1:60 heeft.

28. Een hydrosol volgens één der conclusies 14-16 of 21, met het kenmerk, dat hieraan een zuur is toegevoegd.

29. Een hydrosol volgens conclusie 28 met een toegevoegd zuur, overeenkomende met een gewichtsverhouding van aktief middel tot citroenzuur van 1:8 tot 3:32.

30. Werkwijze voor het bereiden van een hydrosol volgens één der conclusies 1-29, met het kenmerk, dat men een oplossing van 10 een aktief middel dat moeilijk oplosbaar is in water in een organisch oplosmiddel dat mengbaar is met water mengt met een in verhouding grote hoeveelheid water onder dusdanige omstandigheden, dat een in water onoplosbaar colloïde in het organische oplosmiddel aanwezig is en/of een in water oplosbaar colloïde in het water aanwezig is, waar- 15 bij de te verkrijgen hydrosol van het aktieve middel wordt gestabiliseerd en een hydrosol van deeltjes van het vaste, aktieve middel wordt gevormd die, desgewenst, wordt gedroogd tot een vorm die weer in water gesuspendeerd kan worden.

31. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat 20 de desgewenst uitgevoerde droging geschiedt door lyofiliseren.

32. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat het aktieve middel wordt opgelost in ethanol, isopropanol of aceton.

33. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat men na de bereiding van de hydrosol van het aktieve middel het or- 25 ganische oplosmiddel door verdampen van het waterige medium verwijdert.

34. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt dat een hydrosol volgens één der conclusies 1-29 als aktief bestanddeel bevat.

35. Farmaceutische preparaten, die een hydrosol volgens 30 één der conclusies 1-29 als aktief bestanddeel bevatten.

36. Farmaceutische preparaten, die een hydrosol volgens één der conclusies 4 of 8-10 als aktief bestanddeel voor toepassing ter behandeling van hypertensie of angina pectoris bevatten.

37. Farmaceutische preparaten van een hydrosol volgens 35 één der conclusies 3, 11 of 12 als aktief bestanddeel voor toepassing als een immunosuppressivum of ter behandeling van een auto-immuun- -η- ziekte of van ontstekingen of ziekten met een auto-immune component of van parasitaire infecties of aanvallen.

38. Werkwijze voor het toedienen van een farmaceutisch aktief middel aan een patiënt die dat nodig heeft, met het kenmerk, 5 dat men aan deze patiënt een doeltreffende hoeveelheid van een farma ceutisch preparaat volgens conclusie 35 toedient.

39. Werkwijze voor het behandelen van hypertensie of angina pectoris bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een doeltreffende 10 hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 36 toedient.

40. Werkwijze voor het tot stand brengen van immuno-suppressie of voor het behandelen van een auto-immuunziekte of ter behandeling van ontstekingen of ziekten met een auto-immune component 15 of van parasitaire infecties of aanvallen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een doeltreffende hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 toedient. 4J. Een farmaceutisch preparaat 20 a) voor intraveneuze toediening of b) in een intraveneus toedienbare vorm, met het kenmerk, dat dit een gestabiliseerde hydrosol van een farmaceutisch aktief middel omvat, welk hydrosol omvat deeltjes i) die in hoofdzaak uit dit aktieve middel bestaan, 25 ii) die in wezen uit dit aktieve middel bestaan of iii) die dit aktieve middel in een niet moleculaire verdeling omvatten.

42. Een gestabiliseerde hydrosol, waarvan de deeltjes-vormige fase deeltjes omvat die 30 i) in hoofdzaak uit een cyclosporine bestaan, of ii) in wezen uit een cyclosporine bestaan, of die iii) een cyclosporine in een niet moleculaire verdeling omvatten.

43. Een hydrosol die omvat: 35 a) een eerste deeltjesvormige fase, waarvan de deeltjes i) in hoofdzaak uit een cyclosporine bestaan, ii) in wezen uit een cyclosporine bestaan of iii) een cyclosporine in een niet-moleculaire verdeling omvat, en r- - - ' y « ,o - tv - b) een tweede fase die de genoemde eerste hydrosoldeeltjesfase stabiliseert.

44. Een hydrosol volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat de genoemde tweede fase een tweede deeltjesvormige fase omvat.

45. Een preparaat dat verkregen is of wordt door het ver wijderen van de waterige fase van een hydrosol zoals gedefinieerd volgens een der vorige conclusies 42-44, bijvoorbeeld door vriesdrogen.

46. Een farmaceutisch preparaat dat een hydrosol of een preparaat zoals gedefinieerd in een van de vorige conclusies 42-44 10 omvat.

47. Een hydrosol of preparaat volgens een der conclusies 42-44 voor toepassing bij de bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat, bijvoorbeeld voor toepassing bij een methode voor een hiervoor beschreven immunosuppressieve, anti-inflammatoire 15 of anti-parasitaire behandeling.

48. Een farmaceutisch preparaat dat een gestabiliseerde hydrosol omvat, waarvan de deeltjesfase i) in hoofdzaak een cyclosporine bevat ii) in wezen uit een cyclosporine bestaat of 20 iii) een cyclosporine in een niet-moleculaire verdeling omvat.

49. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 48, met het kenmerk, dat hierin de hydrosol is gestabiliseerd door de aanwezigheid van een stahilisatorfase, bijvoorbeeld in een hydrosol-25 deeltjesvorm.

50. Hydrosolen, farmaceutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

51. Gevormde hydrosolen of farmaceutische preparaten volgens één der voorgaande conclusies. -o-o-o-o-o- / / ü r