FI80608C - Foerfarande foer framstaellning av lika stora partiklar av i vatten oloesliga organiska foereningar. - Google Patents

Description

1 80608

Menetelmä tasaisenkokoisten partikkelien valmistamiseksi veteen liukenemattomista orgaanisista yhdisteistä

Veteen niukkaliukoisten yhdisteiden partikkeleja 5 käytetään tavallisesti hyvin erilaisissa sovellutuksissa mukaanlukien keramiikka, maalit, musteet, väriaineet, voiteluaineet, kasvinsuojeluaineet (pestisidit), hyönteismyrkyt, sienimyrkyt, lannoitteet, kromatografiakolonnit, kosmeettiset aineet, hiusvedet, voiteet ja detergentit. Par-10 tikkelien vesidispersioita käytetään monissa tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liittyvien vaarojen, kuten tulen-arkuuden ja myrkyllisyyden, välttämiseksi. Tällaisilla dispersioilla on tyypillisesti laaja partikkelikokojen alue.

15 Monissa tapauksissa tuotteen toimintaa parannetaan kontrolloimalla partikkelikokojakaumaa. Yleisesti yhdisteen pienemmät partikkelit liukenevat nopeammin kuin samojen yhdisteiden isommat partikkelit. Partikkelikoon kontrollointi on siksi tärkeätä liukenemisnopeuden kontrol-20 loinnissa.

Monia lääkkeitä on formuloitu partikkeleiksi, jotta saataisiin kontrolloitu vapautuminen oraalisen annostuksen tai implantaation jälkeen. Partikkelikoko on yksi tärkeä tekijä, joka vaikuttaa näiden lääkkeiden vapautumisnopeu-25 teen. Alan asiantuntijat voivat huomata muita esimerkkejä partikkelikoon käyttämiseksi tuotteen toimimisen kontrolloimiseen yllä mainittujen lisäksi.

Lääkkeillä, jotka ovat veteen liukenemattomia, voi olla merkittäviä etuja, kun ne formuloidaan stabiiliksi 30 suspensioksi, jossa on partikkeleja, joiden halkaisija on alle kolme mikrometriä. Tässä partikkelimuodossa lääke voidaan injektoida suonensisäisesti, se voi kulkea verenkierrossa ja kerääntyä edullisesti esimerkiksi retikulo-endoteelijärjestelmään, jossa se voi edistää normaaleja 35 retikuloendoteelisia toimintoja, kuten detoksifikaatiota.

2 80608

Vaihtoehtoisesti lääke voi olla retikuloendoteelisissä soluissa, joihin se varastoituu, kunnes se liukenee tai metaboloituu aktiiviseen muotoon, joka kiertää veressä muihin kudoksiin vaikuttaakseen siellä. Tämä "hidas" ak-5 tiivisen lääkkeen vapautuminen voi antaa vakioisemmat lääkepitoisuudet plasmassa tuntien, päivien, viikkojen tai kuukausien aikana ja johtaa parantuneeseen terapeuttiseen tehokkuuteen. Biologisesti hajoavat partikkelit, jotka ovat röntgensäteitä läpäisemättömiä tai merkittyjä radio-10 isotoopilla, ovat hyödyllisiä kuvattaessa diagnostisesti elimiä, joissa on suuret kiinnittyneen reatikuloendotee-lisen toiminnan konsentraatiota, kuten esimerkiksi maksaa ja pernaa.

Monia etuja on jo havaittu saatavan liukenematto-15 millä partikkelimuotoisilla, röntgensäteitä läpäisemättömillä varjoväliaineilla kuten on selitetty esimerkiksi julkaisussa "Improvement in Radiographic Contrast Media Through the Development of Colloidal or Particulate Media: an Analysis", Harry, W. Fischer, Journal of Theoretical 20 Biology, 67:653-670 (1977). Viimeaikaisemmat julkaisut tästä aiheesta sisältävät: Violante, M.R., Fischer, H.W. ja Mahoney, J.A., "Particulate Contrast Media", Invest. Radioi., 15: S329, November-December 1980; ja Violante, M.R., Dean, P.B., Fischer, H.W. ja Mahoney, J.A., "Parti-25 culate Contrast Media for Computer Tomographic Scanning of the Liver", Invest. Radiol., 15: 171 November-December 1980.

Hyvin merkittäviä lääketieteellisiä tuloksia saavutetaan annostamalla laskimonsisäisesti lääkkeitä, jotka 30 on formuloitu halkaisijaltaan kolmen mikrometrin tai sitä pienempien partikkelien suspensioksi, jotka partikkelit voivat kerääntyä fagosyyttisiin soluihin ja liuotetaan hitaasti vapautuen siten viivästyneesti plasmaan, jossa ne kiertävät muihin elimiin ja kudoksiin. Ilmeisiä lääke-35 luokkia, jotka sopivat formuloitaviksi partikkelisuspen- 3 80608 sioiksi, ovat mm. antineoplastiset lääkkeet, antimikrobi-set aineet, virusten vastaiset lääkkeet, antikoagulantit, antihypertensiiviset aineet, antihistamiinit, malarianvas-taiset lääkkeet, miesten ja naisten ehkäisysineet, epilep-5 sian vastaiset aineet, depressantit ja antidepressantit, adrenokortikaaliset steroidit, hormonit ja hormonien vastavaikuttajat, kardiaaliset glykosidit, immunosuppressii-viset lääkkeet, beta-salpaajat, veteen liukenemattomat vitamiinit, sympatomimeettiset aineet, hypoglykeemiset ai-10 neet, hyperglykeemiset aineet, analgeettiset aineet, rauhoittavat lääkkeet, mielialanmuutoslääkkeet ja muut. Puutostautien, alkoholin väärinkäytön, lääkkeiden väärinkäytön ja monien muiden hoitoa voitaisiin parantaa annostamalla laskimen sisäisesti sopivan lääkkeen partikkelisus-15 pensiota. Muut lääketieteelliset sovellutukset lääkkeiden partikkelisuspensioille ovat alaa tunteville ilmeisiä.

Tarkka partikkelikoon kontrollointi on oleellista näiden formulaatioiden turvallisen ja tehokkaan käytön kannalta. Partikkelien on oltava halkaisijaltaan alle kol-20 me mikrometriä, jotta ne voivat kulkea kapillaarien läpi turvallisesti aiheuttamatta emboliaa. Tämä on kriittistä laskimonsisäiselle annostukselle, koska partikkelien on kuljettava keuhkon kapillaarien läpi ennen kuin ne saavuttavat maksan ja pernan retikuloendoteeliset solut. Partik-25 kelihalkaisijoiden rajoitus 0,01 - 0,1 mikrometriin johtaisi näiden partikkelien selektiiviseen kasaantumiseen tiettyihin kudoksiin, esim. neoplastiseen kudokseen, jossa kapillaarit ovat jonkinverran huokoisempia kuin normaali-kudosten kapillaarit. Partikkelisuspensiot, joiden partik-30 kelihalkaisijat ovat yli 10 mikrometriä, voisivat olla hyödyllisiä selektiiviseen valtimonsisäiseen annostukseen tarkoituksena tukkia verisuonia, jotka ruokkivat epänormaalia kudosta, kuten neoplasmaa. Partikkelikokojen tarkka ja täsmällinen kontrollointi on oleellista tehokkuuden 35 vuoksi, samalla kun minimoidaan tai vältetään haittavaiku- 4 80608 tukset kussakin näistä sovellutuksista.

Tavanomaiset menetelmät veteen liukenemattomien yhdisteiden valmistamiseksi tuottavat partikkeleja, joita on monia erilaisia kokoja ja joista monet ovat sopimatto-5 mia esillä olevaan tarkoitukseen. Halutun partikkelikoon mekaaninen lajittelu tai erottaminen eri kokoja sisältävästä seoksesta on vaikeaa ja epätyydyttävää. Sentrifu-gointi ja suodatus eivät anna korkeita saantoja partikkeleista, jotka ovat kaikki täsmälleen samaa haluttua kokoa. 10 Tutkimukset veteen liukenemattomilla, röntgensätei tä läpäisemättömillä varjoaineilla vaativat yhtenäisiä partikkeleja tiettyinä kokoina, joita oli erittäin vaikea saada tavanomaisilla menetelmillä. Silloin tutkittiin säestämistä tapana muodostaa suoraan partikkeleja, joilla 15 on ennalta määritetty koko. Osittaista menestystä saavutettiin yhdellä materiaalilla ja menetelmällä, kuten on raportoitu julkaisussa "Particulate Contrast Media", Investigative Radiology, 15: S329 November-December 1980; mutta tämä menetelmä ei toimisi muilla materiaaleilla eikä 20 sallisi tuotetun partikkelikoon tarkkaa vaihtelua ja kontrollia.

Jatkotutkimukset johtivat tämän hakemuksen kohteena olevaan keksintöön, joka on tehokas kun kysymyksessä on mikä tahansa lääke tai yhdiste, jonka liukoisuus veteen 25 on edullisesti alle 1:10 000, jotta saadaan ennalta määritelty partikkelikoko veteen liukenemattomille lääkkeille tai muille yhdisteille, joita käytetään vesidispersiona.

Keksintö koskee menetelmää tasaisen kokoisten partikkelien valmistamiseksi kiinteästä, veteen liukenematto-30 masta orgaanisesta yhdisteestä valmistamalla ensin kiinteän orgaanisen yhdisteen liuos veteen sekoittuvaan orgaaniseen yhdisteen liuottimeen, ja yhdisteellä on oleellisen pieni liukoisuus veteen; toiseksi ruiskutetaan vesipitoinen saostusneste liuokseen noin -10 °C:n ja 100 °C:n vä-35 Iillä olevassa lämpötilassa ja ruiskutusnopeudella noin 5 80608 0,01 - noin 1000 ml minuutissa yksikkötilavuutta 50 ml kohti saostuneen orgaanisen kiinteän yhdisteen suspension muodostamiseksi, Jossa suspensiossa yhdiste on oleellisesti kasautumattomina partikkeleina, joilla on oleellisen 5 yhtenäinen keskimääräinen partikkelihalkaisija, joka on alle noin 10 mikrometriä siten, että partikkelikoko on suoraan verrannollinen liuoksen lämpötilaan ja kääntäen verrannollinen ruiskutusnopeuteen, ja sitten erotetaan partikkelit orgaanisista nesteistä ja pestään vesipitoi-10 sella pesunesteellä. On edullista sekoittaa liuosta, johon saostusnestettä ruiskutetaan. Tämä voidaan tehdä sekoittamalla, ravistamalla, yhdistämällä kaksi nestevirtaa, itse infuusiolla tai muilla tekniikoilla, jotka ovat alaa tunteville tuttuja.

15 Keksinnön edullisissa toteutuksissa suspensioon lisätään vielä vesipitoista saostusnestettä ennen kuin partikkelit erotetaan orgaanisista liuottimista. Erotus voidaan suorittaa esimerkiksi sentrifugoinnilla, membraa-nisuodatuksella, käänteisosmoosilla tai muilla menetelmil-20 lä.

Vesipitoinen pesuneste voi olla samaa kuin vesipitoinen saostusneste, ja se voi olla farmaseuttisesti hyväksyttävää potilaaseen injektoitavaksi.

Vesipitoinen saostusneste voi olla vettä, mineraa-25 lisuolaliuosta tai pinta-aktiivisen aineen liuosta. Sopivia vesipitoisia pinta-aktiivisten aineiden liuoksia ovat mm. 5-%:inen polyvinyylipyrrolidoni C-30, 0,l-%:inen poly-vinyylipyrrolidoni C-15, 0,l-%:inen ihmisen seerumialbu-miini, 0,l-%:inen Pluronic- F-68 (poloxamer 188) ja 0,33-30 %:inen gelatiini yksin tai niin että siihen on lisätty 0,6 % heta-tärkkelystä, 0,02 % propyleeniglykolia tai 2 % sakkaroosia. Vesipitoinen saostusneste voidaan ruiskuttaa normaalimittaisen neulan läpi.

Partikkelien keskimääräinen halkaisija voi olla 35 enintään noin 10 mikrometriä, edullisesti se on 0,01-noin 5 mikrometriä.

6 80608 Tämän keksinnön mukaisesti tehdyillä partikkeleilla on tyypillisesti sellainen partikkelikokojakauma, että maksimaalinen suhteellinen keskihajonta on 95 %, jolloin esimerkiksi 95 % partikkeleista, joiden keskimääräinen 5 koko on 1,0 mikrometriä, on kokoalueella 0,5 - 1,5 mikro-metriä.

Kiinteän orgaanisen yhdisteen vesiliukoisuus on edullisesti alle yksi osa kymmentätuhatta kohti, ja yhdiste voi olla organometallinen. Yleisesti mikä tahansa yh-10 diste, joka täyttää keksinnön muut vaatimukset, on sopiva, mukaanlukien monet lääkkeet. Käytettäessä hepariinikomp-lekseja pinta-aktiivinen aine ei ole välttämätön.

Orgaaninen liuotin voi olla dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi. N,N'-dimetyyliasetamidi, fenoli, iso-15 propanoli tai muu liuotin.

Edullisessa toteutuksessa menetelmä sisältää lisä-vaiheen, jossa orgaaninen liuotin laimennetaan ei-liuotin-nesteellä siten, että ei-liuottimen suhde liuottimeen on välillä noin 100:1 - noin 1:100, orgaanisen liuoksen val-20 mistuksen jälkeen ja ennen ruiskutusvaihetta, siten, että partikkelikoko on suoraan verrannollinen ei-liuottimen ja liuottimen väliseen suhteeseen.

Edelleen edullisissa toteutuksissa ei-liuotin on sellainen, johon orgaaninen yhdiste on hiukan liukenevampi 25 kuin veteen. Ei-liuotin voi olla alempi alifaattinen alkoholi .

Erityisen edullisissa toteutuksissa jodipamidietyy-liesteri, trijodibentsoehappojohdannaisen etyyliesteri liuotetaan dimetyylisulfoksidiin ja laimennetaan etanolil-30 la; jos etanolin suhde dimetyylisulfoksidiin on suurempi kuin noin 2, keskimääräinen partikkelihalkaisija on yli noin 1 mikrometrin, ja jos etanolin suhde dimetyylisulfoksidiin on alle noin kaksi, keskimääräinen partikkelihalkaisija on alle noin 1 mikrometrin.

35 Kuvio 1 on käyrä, joka esittää keksinnössä käytet- 7 80608 tyjen yhdisteiden eri faasien vapaata energiaa.

Kuvio 2 on käyrä, joka esittää suhdetta partikkelien kokojakauman ja aikajakson välillä, joka kuluu saostuksen aloittamisesta täydelliseen saostumiseen.

5 Kuvio 3 on käyrä, joka esittää (vesipitoisen saos- tusnesteen) ruiskutusnopeuden (ml/min) orgaanisen liuoksen sekoitusnopeuden (kierr/min) ja kokonaistilavuuden (litraa) tulon funktiona vakiolämpötilassa: suhde: vesiliuoksen ruiskutusnopeus (ml/min) * 23 + 0,14 [sekoitusnopeus 10 (kierr./min) x orgaanisen liuoksen tilavuus (1)] määrittää parametrit halkaisijaltaan yhden mikrometrin jodipamidi-etyyliesteripartikkelien valmistamiseksi vakiolämpötilassa (4 °C) ja dimetyylisulfoksidi/etanoliseoksessa; kuvio 4 on käyrä, joka esittää jodipamidietyyli-15 esterin partikkelikoon lämpötilan funktiona, kun vesipitoisen saostusnesteen ruiskutusnopeuden suhde lausekkeeseen [sekoitusnopeus (kierr./min) x orgaanisen liuoksen tilavuus] on vakio; kuvio 5 on käyrä, joka kuvaa nestemäisen saostus-20 nesteen ruiskutusnopeuden vaihtelun vaikutusta partikkeli-kokoon vakiolämpötilassa ja jodipamidietyyliesteriliuoksen vakiosekoitusnopeudella; ja kuvio 6 on keksinnön mukaisen menetelmän edullisten vaiheiden kaavakuva.

25 Tämä keksintö koskee veteen liukenemattomien yhdis teiden valmistusta ennalta määrätyn kokoisina yhtenäisinä partikkeleina. Partikkelit muodostetaan tarkasti kontrolloidulla yhdisteen saostuksella vesifaasiin orgaanisesta liuottimesta, johon yhdiste on liukeneva.

30 Fysikaaliskemialliset periaatteet, joiden ajatel laan kuuluvan tähän keksintöön on esitetty kuvioissa 1 ja 2. Kuvio 1 osoittaa, että systeemin vapaa energia on korkeampi, kun yhdiste on liuenneena orgaaniseen liuottimeen kuin silloin, kun yhdiste on partikkelimuotoisessa tai 35 kiteisessä tilassa. Saostuksen aikana yhdiste muuntuu 8 80608 luonnollisesti kiteiseen muotoon -alhaisimman vapaan energian tilaan - ellei sitä vangita metastabiiliin partikkelimuotoon, tilaan, jossa sen vapaa energia on liuoksen ja kiteisen tilan vapaan energian välissä. Oikein toteutet-5 tuna tämä keksintö mahdollistaa yhdisteen vangitsemisen metastabiiliin partikkelitilaan estämällä sen muuntumisen kiteiseen tilaan.

Saostuksen aikana muodostuvien partikkelien koko-jakautumaa voidaan korreloida saostuksen alun ja täydel-10 lisen saostumisen välisellä ajalla. Kuten kuviosta 2 nähdään, hyvin lyhyt ajanjakso johtaa tasaisen kokoisten partikkelien muodostukseen (A), kun taas hyvin pitkä ajanjakso johtaa leveään partikkelikokojakautumaan (B). Väliolo-suhteet tuottavat välillä olevia partikkelikokojakautumia. 15 Tämän keksinnön käytön tärkeä parametri on yhdis teen vesiliukoisuus. Keksintö edellyttää, että käytetään kiinteitä orgaanisia yhdisteitä, joilla on oleellisesti vähäinen liukoisuus veteen. Olemme havainneet, että yhdisteet, joiden vesiliukoisuus on alle yksi osa kymmeneentu-20 hanteen, sopivat ihanteellisesti tähän teknologiaan. Yhdisteitä, jotka ovat vesiliukoisempia, voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä; mutta mitä korkeampi on liukoisuus, sitä suurempi on mahdollisuus, että jonkinverran yhdistettä liukenee vesifaasiin ja muuntuu stabiilim-25 paan kiteiseen tilaan. Uudelleenliukeneminen vesifaasiin voi johtaa myös partikkelikokojakautuman levenemiseen. Näistä syistä pidämme parempina yhdisteitä, joiden vesiliukoisuus on alle yksi osa kymmeneentuhanteen.

Jotta voidaan tehdä partikkeleja, joilla on yhte-30 näinen ja ennalta määritetty koko ja joiden liukoisuus on alle yksi osa kymmeneentuhanteen, valmistetaan kiinteästä orgaanisesta yhdisteestä liuos sopivaan orgaaniseen liuot-timeen. Liuos voidaan laimentaa ei-liuottimella, joka ei saa lääkettä tai muuta yhdistettä saostumaan. Valmistetaan 35 myös vesipitoista saostusnestettä, edullisesti käyttäen 9 80608 mukana pinta-aktiivista, riittävä määrä sekä lääkkeen tai muun yhdisteen saostamiseksi että saatavan yhdisteen par-tikkelisuspension stabilisoimiseksi kasaantumista vastaan. Vettä voidaan käyttää yksinään saostusnesteenä, kun ei 5 käytetä yhdisteitä, jotka eivät kasaudu. Vesiliuos ruiskutetaan orgaaniseen liuokseen huolellisesti kontrolloiden huolellisesti menetelmäparametrejä, joita ovat: orgaanisen liuoksen sekoitusnopeus, vesiliuoksen ruiskutusnopeus, orgaanisen liuoksen tilavuus ja liuosten ja suspension 10 lämpötila.

Tutkimuksissa, joissa vaihdeltiin parametrejä partikkelikoon säätämiseksi, havaittiin kolme käyttökelpoista suhdetta: 1) liuoksen laimentaminen lisämäärällä ei-liuotin-15 ta tuottaa suurempia partikkeleja ja laimentaminen vähemmällä määrällä ei-liuotlnta tuottaa pienempiä partikkeleja; 2) korkeammat lämpötilat liuoksen saostuksen aikana tuottavat isompia partikkeleja, ja liuoksen alhaisem- 20 mat lämpötilat saostuksen aikana tuottavat pienempiä partikkeleja; ja 3) annetulla orgaanisen liuoksen sekoitusnopeudel-la suuremmat vesiliuoksen ruiskutusnopeudet tuottavat pienempiä partikkeleja, kun taas alhaisemmat ruiskutusnopeu- 25 det tuottavat isompia partikkeleja.

Kun saostus on täydellinen, tasaisen kokoiset partikkelit erotetaan nesteestä ja pestään orgaanisen liuottimen poistamiseksi. Useimmissa tapauksissa partikkelit olisi erotettava nesteestä nopeasti, jotta estetään muun-30 tuminen kiteiseen muotoon.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät yhdisteet ovat kiinteitä orgaanisia materiaaleja, mukaanlukien organometalliset yhdisteet, joiden liukoisuus veteen on edullisesti alle yksi osa kymmeneentuhanteen. Muutoin 35 spesifinen yhdiste j,a sen tarkoitus ovat vähemmän tärkeitä ίο 80 608 keksinnön toimintatavalle.

Ensimmäisenä vaiheena valmistetaan kiinnostuksen kohteena olevasta yhdisteestä liuos orgaaniseen liuotti-meen, joka sopii tälle yhdisteelle. Tämä voi tapahtua, kun 5 yhdiste syntetisoidaan liuenneena kiinteänä aineena, tai se voidaan tehdä yksinkertaisesti liuottamalla yhdiste valittuun liuottimeen.

Liuotin valitaan siten, että se sopii yhdisteelle. Esimerkiksi dimetyyliformamidi (DMF) on iotalamaattietyy-10 liesterin (IEE) ja josefamaattietyyliesterin (IFE) liuotin, ja dimetyylisulfoksidi (DMSO) on liuotin jodipamidi-estyyliesterille (IDE) ja IEEille. Mitä tahansa tyydyttävää yhdisteen liuotinta, joka on veteen sekoittuva, voidaan käyttää.

15 Seuraavana vaiheena liuos laimennetaan ei-liuotti- mella, joka ei aiheuta yhdisteen saostumista. Ei-liuotin aiheuttaa suurempaa yhdisteen liuenneiden molekyylien dispersiota nestefaasissa. Liuoksen suurempi laimennus ei-liuottimella tuottaa suurempia partikkeleja, ja liuoksen 20 vähäisempi laimennus ei-liuottimella tuottaa pienempiä partikkeleja.

Ei-liuottimen ei pitäisi saostaa yhdistettä, kun sitä lisätään liuokseen. Edullisia ovat ei-liuottimet, joihin yhdiste on hiukan liukoisempi kuin veteen. Alemmat 25 alifaattiset alkoholit, kuten etanoli, ovat tehokkaita ei-liuottimia IDE- ja IEE-liuoksille DMSO:ssa. Trijodibent-soehapon etyyliestereille ei-liuottimen ja liuottimen välinen suhde, joka on vähintään 2, voi tuottaa 1-3 mikrometrin kokoisia partikkeleja (riippuen muista paramet-30 reistä), ja alle 2 olevat suhteet voivat tuottaa alle mikrometrin partikkeleita, ainakin käytettäessä etanolilla laimennettuja DMSQ-liuoksia.

Yhdisteen saostamiseksi liuoksesta halutussa partikkelikoossa valmistetaan pinta-aktiivisen aineen vesi-35 liuosta riittävästi yhdisteen täydellisen saostumisen ai- n 80608 kaansaamiseksi ja saadun yhdisteen partikkellsuspension stabilisoimiseksi kasaantumista vastaan. Pinta-aktiivinen aine antaa stabiilisuutta kasaantumista vastaan ja vesi on saostusalne. Ylimääräisen pinta-aktiivisen aineen läs-5 näolo on suotavaa stabilisoimisen varmistamiseksi siten, että nesteeseen suspendoidut seostetut partikkelit eivät kasaannu muodostaen sopimattoman suurikokoisia partikkeleita. Vaikka pinta-aktiivisia aineita käytetään useimmissa tapauksissa, jotkut yhdisteet näyttävät muodostavan 10 stabiileita, oleellisen paakkuuntumattomia partikkeleita ilman pinta-aktiivisia aineita. Esimerkkejä tällaisista paakkuuntumattomista yhdisteistä ovat tietyt hepariini-kompleksit.

Ajatellaan, että partikkelit, joilla on suhteelli-15 sen korkea pintavaraus, vaativat vähemmän todennäköisesti pinta-aktiivista ainetta saostusvesiliuoksessa. Partikkelin pinta varausta kutsutaan joskus sen zeta-potentiaalik-si, tämä on varauksen mitta, joka pienenee etäisyyden kasvaessa. Voi olla olemassa kynnys-zeta-potentiaali, jonka 20 yläpuolella pinta-aktiivista ainetta ei tarvita, mutta jonka alapuolella pinta-aktiivista ainetta tarvitaan saostuneiden partikkelien kasaantumisen ehkäisemiseksi. Zeta-potentiaali on suoraan verrannollinen orgaanisen yhdisteen polaarisuuteen tai nettovaraukseen. Näinollen pinta-aktii-25 visen aineen tarve seostavassa vesiliuoksessa voidaan arvioida ennalta keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän orgaanisen yhdisteen varauksen tai polaarisuuden määrästä. Esimerkiksi hepariinikomplekseilla on erittäin korkeita varauksia ja ne muodostavat stabiileita, kasaan-30 tumattomia partikkeleita, kun niitä seostetaan vedellä.

Yleensä tällaisesta teoriasta huolimatta empiiriset menetelmät riittävät; s.o. saostus voidaan ensin suorittaa vedellä, ja jos kasaantumista tapahtuu, suoritetaan saostus pinta-aktiivisen aineen läsnäollessa. Pinta-aktii-35 viset aineet valitaan sen perusteella, sopivatko ne yhteen 12 80 608 yhdisteen kanssa ja mikä on niiden kyky stabilisoida yhdisteen partikkelisuspensiota. Työskenteltäessä IEE ja IDE -lääkkeiden kanssa liuos, jossa on 5 % polyvinyylipyrroli-donia (C-30), 0,1 % polyvinyylipyrrolidonia (C-15) tai 5 0,1 % ihmisen seerumialbumiinia, on edullinen. Voidaan käyttää myös 0,1 % Pluronic F-68 [Poloxamer 188, poly(ok-sieteeniko-oksipropeeni)polymeeri] 0,33 % gelatiinia, 0,33 % gelatiinia ja 0,6 % Heta-tärkkelystä, 0,33 % gelatiinia ja 0,002 % propyleeniglykolia, tai 0,33 % gelatii-10 nia ja 2 % sakkaroosia, tai muita alaa tuntevalle tuttuja pinta-aktiivisia aineita.

Jotta voitaisiin saostaa yhdisteen partikkeleja halutun kokoisina, vesiliuos ja orgaaninen liuos yhdistetään kontrolloiduissa lämpötilassa, ruiskutusnopeuden suh-15 teessä sekoitusnopeuteen ja ei-liuottimen suhteessa liuot-timeen nähden dispergoidussa liuoksessa.

Yhdisteen saostus tapahtuu eksotermisesti lämmittäen orgaanista liuosta ja saatua suspensiota. Liuoksen ja saadun suspension lämpötilaa kontrolloidaan, jotta ai-20 kaansaadaan haluttu partikkelikoko sakalle. Korkeammat liuoksen lämpötilat saostuksen aikana tuottavat suurempia partikkeleja ja alhaisemmat liuoksen lämpötilat saostuksen aikana tuottavat pienempiä partikkeleita.

Myös suuremmat ruiskutusnopeudet orgaanisen liuok-25 sen vakiosekoitusnopeudella tuottavat pienempiä partikkeleja, ja pienemmät infuusionopeudet tuottavat suurempia partikkeleja.

Kuviot 3-5 esittävät parametrien vaihtelun vaikutusta partikkelikokoon seostettaessa IDE DMSO-liuoksesta, 30 joka on laimennettu 2 osalla etanolia liuoksen yhtä osaa kohti, käyttäen 5 % polyvinyylipyrrolidonin vesiliuosta, erilaisilla ruiskutusnopeuksilla ja eri lämpötiloissa.

Kuvio 3 osoittaa, että kun orgaanisen yhdisteen jo-dipamidietyyliesterin ja dimetyylisulfoksidi/etanoli 35 -liuoksen sekoitusnopeutta suurennetaan, vesipitoisen pin- 13 80 608 ta-aktilvisen liuoksen ruiskutusnopeutta täytyy suurentaa suhteessa, jonka määrää lauseke: infuusionopeus (ml/min) = 23 + 0,14 [tilavuus (litroja) x sekoitusnopeus (kierr.min] halkaisijaltaan yhden mikrometrin partikkelien 5 tuottamiseksi 4 °C:ssa.

Kuvio 4 osoittaa, että kun infuusionopeuden suhde lausekkeeseen (sekoitusnopeus x tilavuus) on vakio niin korotettu saostuslämpötila tuottaa suurempia partikkeleita.

10 Kuviossa 5 on esitetty kuvion 3 20 °C:n lämpötila- viivan kolme pistettä saostusnesteen ruiskutusnopeuden funktiona, jotta voidaan arvioida käyrä, jonka mukaan suu-reempia partikkeleja suurempia partikkeleja muodostuu käytettäessä alhaisempia injektionopeuksia, mikä osoittaa, 15 että kun lämpötilan suhde lausekkeeseen (sekoitusnopeus x tilavuus) on vakio, partikkelikoko on kääntäen verrannollinen saostusnesteen ruiskutusnopeuteen.

Kun kuvioita 3-5 katsotaan yhdessä, ne osoittavat selvästi, että korkeammat lämpötilat ja pienemmät sekoi-20 tusnopeudet tuottavat suurempia partikkeleita, ja alhaisemmat lämpötilat ja suuremmat sekoitusnopeudet tuottavat pienempiä partikkeleja. Toinen parametri, jota voidaan vaihdella partikkelikokoon vaikuttamiseksi, on liuoksen laimennussuhde ennen kuin saostus tapahtuu.

25 Kun saostus on täydellinen, pinta-aktiivista vesi- liuosta voidaan vielä lisätä suspendoitujen partikkelien stabilisoimiseksi paakkuuntumista vastaan. Ylimääräinen liuos voidaan lisätä suurella nopeudella, koska oleellisesti kaikki yhdiste on nyt saostunut tasaisen kokoisiksi 30 partikkeleiksi. Saostuneet partikkelit erotetaan sitten orgaanisista liuottimista nopeasti, jotta estetään partikkelien uudelleenliukeneminen ja uudelleensaostumisen ei-toivotun kokoisina. Sentrifugointi on edullinen tapa erottamisen suoritukseen. Muita menetelmiä, joita ovat memb-35 raanisuodatus, käänteisosmoosi yms. alan ammattimiehen 14 80608 tuntemat menetelmät, voidaan myös käyttää ei-toivottujen aineiden poistamiseksi. Heti kun partikkelit on erotettu orgaanisesta nesteestä, ne pestään tai huuhdotaan normaalilla suolaliuoksella liuottimen ja ylimääräisen pinta-5 aktiivisen aineen poistamiseksi.

Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seu-raavilla esimerkeillä, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksintöä, jota on kuvattu yllä ja esitetty patenttivaatimuksissa.

10 Esimerkit 1-19 on esitetty taulukossa I. Kiinteä orgaaninen yhdiste liuotettiin orgaaniseen liuottimeen ja laimennettiin sitten (paitsi milloin on ilmoitettu toisin) ei-liuottimena. Sitten vesipitoinen saostusneste ruiskutettiin liuokseen neulan läpi annetulla nopeudella, anne-15 tussa lämpötilassa ja sekoittaen annetulla sekoitusnopeu-della. Saatujen partikkelien koko on esitetty kussakin esimerkissä.

15 80608

Taulukko Ia

Esimerkki Esimerkki 5 _1_2_ 1. kiinteä orgaaninen yhdiste 10 mg 2,2'-4,4'-tetra 1>4 mg RS-nitrosellu- hydroksibentsofenonia loosayhdistettä (1/4 sek.) 2. orgaaninen liuotin 0,2 ml dimetyylisul- 0,2 ml dimetyyli- foksidia sulfoksidia 10 3. ei-liuotin 0,2 ml etanolia 0,2 ml etanolia (99 %) (99 %) 4. vesipitoinen saostus- 5 ml ihmisen seerumin 5 ml ihmisen seeru- neste albumiinia (0,1 %) min albumiinia (0,1%) 5. saostusnesteen ruisku- 2,5 2 15 tusnqpeus (ml /min) 6. liuoksen sekoitusnopeus 200 400 (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 20°C 20°C

8. partikkelin halkaisija 0,5 ^um 0,5 ^um 16 80 608

Taulukko Ib

Esimerkki Esimerkki 3 4 5 _ 1. Kiinteä orgaaninen 7 mg RS -nitrosellu- 10 mg progesteronia yhdiste loosaa (1/4 sek.) 2. orgaaninen liuotin 0/4 ml dimetyylisul- 0,2 ml dimetyylisul- foksidia foksidia 10 3. ei-liuotin 0,01 ml isopropanolia 0,2 ml etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saos- 5 ml ihmisen seerumin 5 ml ihmisen seerumin tusneste albumiinia albumiinia 5. saostusnesteen ruis- 2,5 2,5 kutusnopeus (ml/min) 15 6. liuoksen sekoitusno- peus (kierr./min) 200 200

7. liuoksen lämpötila 20°C 20°C

8. partikkelihalkaisija 0,5 ^um 1 ^um 20 Taulukko Ie

Esimerkki Esimerkki _5_6_ 1. kiinteä orgaaninen 5240 mg josefamaatti- 10 g jotalamaatti- 2 5 yhdiste etyyliesteriä etyyliesteriä 2. orgaaninen liuotin 60 ml dimetyylisul- 32 ml dimetyylisul- foksidia foksidia 3. ei-liuotin 20 ml etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saostus- 400 ml polyvinyylipyr- 800 ml polyvinyylipyr- 30 neste rolidonia C-15 (5 %) rolidonia C-15 (5 %) 5. saostusnesteen ruisku- 3 300 tusnopeus (ml/min) 6. liuoksen sekoitusnopeus 200 300 (kierr./min) 35 7. liuoksen lämpötila 20°C 0-2°C alussa 40°C lopussa 8. partikkelihalkaisija 1,0 ^um 1,0 ^um 17 80608

Taulukko Id

Esimerkki Esimerkki 5 _7_8_____ 1. kiinteä orgaaninen 100 mg /3-2,3,6-trijodi- 100 mg/>’-2,3,6- yhdiste 3-dimetyyliformamidinofe- trijodi-3-dimetyyli- nyylipropionihapon etyyli- formamidinofenyyli-esteriä propicnihapon etyyli- 10 esteriä 2. orgaaninen liuotin 2,0 ml dimetyylisulfoksidia 2,0 ml dimetyylisul- foksidia 3. ei-liuotin 2,5 ml etanolia (99 %) 2,5 ml etanolia (99%) 4. vesipitoinen saos- 25 ml Poloxamer 188, po- 25 ml ihmisen seeru- 15 tusneste ly(oksieteeniko-cksipro- min albumiinia (0,1%) peeni)polymeeri (Pluronic F-68 (0,1 %) 5. saostusnesteen ruis- 750 750 kutusnopeus 20 (ml/min) 6. liuoksen sekoitus- 650 650 nopeus (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 10°C 10°C

8. partikkelihalkaisija 0,1 ^um 0,1 /im i 18 80608

Taulukko Ie

Esimerkki Esimerkki 5 _9_10_ 1. kiinteä orgaaninen 100 mg /?-2,4,6- tri jodi- 120 mg jodipamidi- yhdiste 3-dimetyyTiformamidino- etyyliesteriä fenyylipropionihapon etyy-10 liesteriä 2. orgaaninen liuotin 2,0 ml dimetyylisulfoksidia 2,0 ml dimetyylisul- foksidia 3. ei-liuotin 2,5 ml etanolia (99 %) 2,5 ml etanolia (99%) 4. vesipitoinen saos- 2,5 ml polyvinyy1ipyrro- 5 ml polyvinyy1ipyr- 15 tusneste lidonia C-15 (0,1 %) rolidonia C-15 (0,1%) 5. saostusnesteen ruis- 750 300 kutusnopeus (ml/min) 6. liuoksen sekoitus- 650 80 20 nopeus (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 10°C 4°C

8. partikkelihalkaisija 0,1 ^um 0,1 ^um taulukko If 19 80 608

Esimerkki Esimerkki _11_12_ 5 1. kiinteä orgaaninen 1200 mg jodipamidi- 120 mg jodipamidi- yhdiste etyyliesteriä etyyliesteriä 2. orgaaninen liuotin 20 ml dimetyylisul- 2,0 ml dimetyylisul- foksidia foksidia 3. ei-liuotin 25 ml etanolia 2,5 ml etanolia 10 (99 %) (99 %) 4. vesipitoinen saos- 50 ml polyvinyyli- 5,0 ml polyvinyyli- tusneste pyrrolidonia pyrrolidonia C-15 (0,1 %) C-15 (0,1 %) 5. saostusnesteen ruis- 19 2 15 kutusnopeus (ml/min) 6. liuoksen sekoitusno- 190 200 peus (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 10°C 10°C

8. partikkelihalkaisija 1,5 ^um 1,0 ^um

Taulukko Ig 20 80608

Esimerkki Esimerkki 5 _13_14_ 1. kiinteä orgaaninen 120 mg jodipamidi- 10 mg isopropyyli- yhdiste etyyliesteriä pyrrolitsiini johdan naista (NSC-278214) 2. orgaaninen liuotin 2,0 ml dimetyyli- 0,4 ml dimetyylisul- ^ sulfcksidia f oksidia 3. ei-liuotin 2,5 ml etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saostus- 25 ml poly (aksietee- 5 ml ihmisen seeru- neste niko-oksipropeeni) po- min albumiinia lymeeriä Poloxamer 188 (Pluronic F-65) (0,1%) 5. saostusnesteen ruis- 750 20 kutusnopeus (ml/min) 6. liuoksen sekoitusno- 700 300 20 peus (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 0°C 17°C

8. partikkelihalkaisija 0,1 ^,um 0,5 ^um 2i 80 608

Taulukko Ih

Esimerkki Esimerkki 5 _ 15_16 _ 1. kiinteäorgaainen yhdiste 10 mg isoprqpyyli- 10 mg isopropyyli- pyrrolitsiinijoh- pyrrolitsiinijdh-dannaista dannaista (NSC-278214) (NSC-278214) 10 2. orgaaninen liuotin 0,4 ml dime tyyli- 0,4 ml dimetyyli- asetamidia sulfoksidia 3. ei-liuotin - 0,2 ml etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saostus- 20 ml ihmisen see- 20 ml ihmisen see- 15 neste rumin albumiinia rumin albumiinia (0,1 %) (0,1 %) 5. saostusnesteen ruisku- tusnopeus (ml/min) 38 100 6. liuoksen sekoitusncpeus 20 (kierr./min) 50 200

7. liuoksen lämpötila 0°C 0°C

8. partikkelihalkaisija 0,5 ^um 0,1 ^um 22 80608

Taulukko li

Esimerkki Esimerkki 5 _17_18_ 1. kiinteä orgaaninen 1,5 mg 1,2-diaminosyklo- 10 mg N-(trifluoriase- yhdiste heksaanimalinaattiplati- tyyli) adriomysiini naa(II) 14-valeraatti 2. orgaaninen liuotin 0,05 ml fenolia 0,2 ml dimetyylisul- f oksidia 3. ei-liuotin 0,45 ml m-aminofenolia 0,2 ml etanolia (99 %) ja 0,25 etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saos- 5 ml ihmisen seerumi- 5 ml ihmisen seerumin tusneste albumiinia (0,1 %) albumiinia (0,1 %) 15 5. saostusnesteen ruis- 5 2,5 kutusnopeus (ml/min.) 6. liuoksen sekoitusno- 200 200 peus (kierr. /min)

7. liuoksen lämpötila 20°C 20°C

20 8. partikkelihalkaisija 0,1 ^um 1,0 ^um 23 80608

Taulukko Ij

Esimerkki Esimerkki 5 _19_20_ 1. kiinteä orgaaninen 200 mg hepariini-bents- 10 mg orgaanista yh- * yhdiste alkoniumkloridikonpleksi distettä (katso listaa) 2. orgaaninen liuotin 10 ml isopropanolia 0,2 ml dimetyylisulfok- sidia 10 3. ei-liuotin - 0,2 ml etanolia (99 %) 4. vesipitoinen saostus- 200 ml vettä 5 ml ihmisen seerumin neste albumiinia (0,1 %) 5. saostusnesteen ruis- 3,7 2,5 kutusnqpeus (ml/min) 15 6. liuoksen sekoitusno- 300 250 peus (kierr./min)

7. liuoksen lämpötila 20°C 20°C

8. partikkelihalkaisija 0,5 ^,um 1,0 ^um * 20 norethisteroni, asetyylisalisyylihappo, wafariini, hepariini-tridcxiekyyli-metyyli-anincniuirkloridi-karpleksi, sulfametcksatsol i , 2 5 kefaleksiini, prednisolcniasetaatti, diatsepaami , klonatsepaami, metidoni, ": 30 nalokscaii, disulfiraami, merkaptopuriinif digitoksiini, primakiini , 3 5 meflokiini , atropiini, 24 80 608 skopolamiini, triatsidi, furosemidi, propaneloli, 5 metyylimetakrylaatti, polymetyylimetakrylaatti, 5-fluorideoksiuridiini, syfosiiniarabinosidi, asykloviri, 10 levonorgestreli

Esimerkit 1-19 osoittavat, kuinka menetelmää voidaan käyttää tuottamaan vesidispersioita hyvin erilaisista yhdisteistä, joilla on vähäinen vesiliukoisuus ja joiden partikkelikokoa voidaan kontrolloida oleellisen tarkasti 15 ja ennustettavasti. Olosuhteita vaihdeltiin kullekin yhdisteelle erikseen keksinnön mukaisesti lopputulosten optimoimiseksi. Tähän voi joissakin tapauksissa kuulua yhdisteen kemiallinen modifiointi halutun liukoisuuden saavuttamiseksi .

20 Yllä esitettyjen esimerkkien kattaman alueen laa juuden vuoksi alan ammattimiehelle on selvää, että lukuisten muiden yhdisteiden voidaan odottaa käyttäytyvän samalla tavalla.

Esimerkki 20 on myös esitetty taulukossa I. Tämä 25 esimerkki suoritettaisiin samalla tavalla kuin esimerkit 1-19, ja sen mukaan luetteluista yhdisteistä saataisiin partikkeleja, jotka kuuluvat keksinnön piiriin.

Esimerkit 21-28 esitetään taulukoissa II. Kussakin esimerkissä annettu määrä jodipamidietyyliesteriä liuotet-30 tiin annettuun tilavuuteen dimetyylisulfoksidia ja laimennettiin sitten annetulla tilavuudella etanolia. Vesipitoinen saostus neste valmistettiin polyvinyylipyrrolidonista ja ruiskutettiin sitten annetulla ruiskutusnopeudella neulan läpi, jolla on annettu koko, liuokseen ja liuosta se-35 koitettiin samanaikaisesti annetulla sekoitusnopeudella.

25 8 0 608

Saostus suoritettiin annetussa astiassa annetussa lämpötilassa. Saostuksen jälkeen annettu määrä suolaliuosta lisättiin dispersion stabilisoimiseksi edelleen. Kussakin esimerkissä keskimääräinen partikkelihalkaisija oli noin 5 1,0 mikrometri ja oleellisen yhtenäinen.

Taulukko Ha

Jodipamidietyyliesteri-partikkelisaostuksen parametrit 10 Esimerkki 21 Esimerkki 22 Esimerkki 23 materiaali 0,5 g 1 g 2 g jodipamidi-etyyli-esteri 15 (60 mg/ml) 10 ml 20 ml 40 ml etanoli (99 %) 12,5 ml 25 ml 50 ml polyvinyyli- pyrrolidoni 25 ml 50 ml 100 ml 20 0,9 % suola- 15 ml 30 ml 60 ml liuos sekoitus- 125 kierr.min 190 kierr/min 300 kierr/min nopeus

lämpötila 4 °C 4 °C 4 °C

25 ruiskutus- nopeus 11 ml/min 19 ml/min 30 ml/min ruiskutus- neulan koko 19 g 19 g 19 g 30 S.B. - pituus 3,8 cm 3,8 cm 3,8 cm astian halkaisija 6 cm 6 cm 6 cm astia 250 ml 250 ml 250 ml 35 polypropeeni- polypropeeni- polypro- pullo pullo peeni- dekantte- rilasi 26 80 608

Taulukko IIb

Jodlpamldletyyllester1-partlkkelisaostuksen parametrit

Esimerkki 24 Esimerkki 25 Esimerkki 26 5 materiaali 3,5 g 5 g 10 g jodipamidi-etyyliesteri (60 mg/ml) 70 ml 100 ml 200 ml etanoli 10 (99 %) 87,5 ml 125 ml 250 ml polyvinyyli- pyrrolidoni 175 ml 250 ml 500 ml 0,9 suolaliuos 105 ml 150 ml 300 ml sekoitusno- 15 peus 330 kierr/min 200 kierr/min 300 kierr/min lämpötila ruiskutus- nopeus 45 ml/min 60 ml/min 85 ml/min ruiskutus-20 neulan koko 19 g 18 g 18 g S.B-pituus 4,8 cm 7 cm 7 cm astian halkaisija 8,6 cm 12,5 cm 12,5 cm 25 astia 1000 ml 2000 ml 2000 ml lasiastia lasiastia lasi 30 35 27 80608

Taulukko Ile

Jodipamidietyyliesterin partikkelisaostuksen parametrit 5 esimerkki 27 esimerkki 28 materiaali 20 g 40 g j odipamidietyy1i- esteri (60 mg/ml) 400 ml 800 ml etanoli (99 %) 500 ml 1000 ml 10 polyvinyyli- pyrrolidoni 1000 ml 2000 ml 0,9 % suolaliuos 600 ml 1200 ml sekoitus- 15 nopeus 175 kierr/min 210 kierr/min lämpötila ruiskutusnopeus 120 ml/min 175 ml/min ruiskutusneulan koko 16 g 16 g 20 S.B-pituus 8,3 cm 8,3 cm astian halkaisija 22 cm 22 cm astia 91 91

Bellco-astia Bellco-astia 25

Esimerkki 29

Jodipamidietyyliiesteripartikkelien valmistus poti-aille annostusta varten

Jcdipamidietyyliesteripartikkeleja (IDE), joiden 30 koko on noin 1 mikrometri, voidaan valmistaa annettavaksi potilaalle. IDE on jodipamidin veteen liukenematon etyyli-esteri; jodipamidi on veteen liukeneva röntgensäteitä läpäisemätön yhdiste, jota käytetään kliinisesti sappirakon röntgentutkimukseen. Jodipamidietyyliesterin synteesi 35 on alalla tunnettu (esimerkiksi esteröinti alkoholilla ja hapolla tai Schotten-Bauman-reaktiolla).

28 8 0 608 IDE on vain minimaalisesti vesiliukoinen (10*5M) ja se voidaan saostaa helposti dimetyylisulfoksidin (DMSO) ja etanolin muodostamasta liuotinseoksesta. Veden yksinkertainen lisäys tähän liuokseen johtaa kuitenkin IDE-par-5 tikkeleihin, joilla on erittäin karkea pinta; nämä partikkelit vaihtelevat kooltaan alle yhdestä mikrometristä yli 300 mikrometriin (halkaisija). Koska karkea pinta voisi vaurioittaa verisuonten endoteelisiä soluja ja edistää kasaantumista ja koska suuret partikkelit voisivat aiheut-10 taa pulmonaarista emboliaa, tämän keksinnön mukainen menetelmä on edullinen tapa partikkelikoon ja -muodon kontrolloimiseksi.

Partikkelisaostusmenetelmä. Fysikaaliset menetelmät partikkelikoon modifioimiseksi, kuten kuulamyllyjauhatus, 15 jauhaminen tai sonikaatio johtavat valmisteisiin, joilla on hyvin leveä partikkelihalkaisijoiden jakauma. Näitä menetelmiä käytetään tavallisesti suurien partikkelien (yli 4-5 mikrometriä eliminointiin, jotka partikkelit voisivat aiheuttaa tukoksia keuhkojen kapillaarisuonistos-20 sa, mutta yleensä muodostuu myös joitakin alle mikrometrin partikkeleja; näiden hyvin pienten partikkelien on osoitettu olevan myrkyllisempiä kuin 1-2 mikrometrin partikkelit, mikä mahdollisesti johtuu pienten partikkelien paljon suuremman pinta-alan aiheuttamasta kasvaneesta sitou-25 tumisesta proteiiniin tai siitä, että partikkeleja menee luuydinsoluihin ylimäärin.

Kemiallinen saostusmenetelmä annetun kokoisten partikkelien tuottamiseksi kehitettiin näiden ongelmien välttämiseksi. Lisäämällä polyvinyylipyrrolidonin vesiliuosta 30 kontrolloiduilla nopeuksilla ja kontrolloiduissa lämpötiloissa dimetyylisulfoksidi/etanoli -liuottimeen liuotettuun IDE:en voidaan tuottaa ilmeisen pallomaisia amorfisia partikkeleita, joilla on erittäin kapea partikkelikokojakauma. Halkaisijaltaan keskimäärin yhden mikrometrin par-35 tikkelin valmistamiseksi partikkelihalkaisijoiden koko- 29 80 608 naisalue on 0,4 - 2,0 mikrometriä ja 90 prosenttia partikkeleista on kooltaan välillä 0,5 - 1,5 mikrometriä, kuten on määritetty mikroskooppisesti.

Kontrolloimalla huolellisesti saostusparametrejä 5 voidaan tuottaa partikkelivalmisteita, joilla on erilaiset keskimääräiset halkaisijat mutta samalla tavoin kapea halkaisijoiden alue.

Tätä metodologiaa käyttämällä tuotetut IDE-partik-kelit ovat stabiileja kokoveressä ja niillä on vähäinen 10 kasaantumistaipumus. Kun yhden mikrometrin IDE-partikkelit suspendoidaan kokovereen, niillä ei ole oleellisesti minkäänlaista taipumusta kasaantua keskenään tai veren elementtien kanssa. IDE-partikkeleilla on sileät ulkopinnat.

Claims (30)

30 80 608

1. Menetelmä tasaisen kokoisten partikkelien valmistamiseksi kiinteästä, veteen liukenemattomasta orgaani- 5 sesta yhdisteestä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: (a) valmistetaan kiinteästä orgaanisesta yhdisteestä liuos veteen sekoittuvaan orgaaniseen yhdisteen liuot-timeen, jolloin kiinteällä orgaanisella yhdisteellä on 10 oleellisen pieni liukoisuus veteen; (b) ruiskutetaan vesipitoista saostusnestettä orgaaniseen liuokseen noin -10 eC:n ja noin 100 °C:n välisessä lämpötilassa ja ruiskutusnopeudella noin 0,01 ml:sta/min noin 1000 ml:aan/min liuoksen 50 ml:n yksikkö- 15 tilavuutta kohti saostuneen kiinteän orgaanisen yhdisteen suspension tuottamiseksi oleellisen kasaantumattornien, oleellisen tasaisten kokoisten partikkelien muodossa, joiden partikkelien halkaisija on enintään noin 10 mikrometriä, jolloin partikkelikoko on suoraan verrannollinen 20 liuoksen lämpötilaan saostuksen aikana ja kääntäen verrannollinen ruiskutusnopeuteen; (c) erotetaan partikkelit orgaanisista nesteistä ja pestään vesipitoisella pesunesteellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että vesipitoista saostusliuosta lisätään vielä suspensioon, ennen kuin partikkelit erotetaan.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että partikkelit erotetaan sentri- 30 fugoinnilla, membraanisuodatuksella tai käänteisosmoosil- la.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen pesuneste on sama kuin vesipitoinen saostusneste.

5 Iitaan ryhmästä, joka koostuu vedestä ja mineraalisuolan vesiliuoksesta.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 31 80608 tunnettu siitä, että vesipitoinen pesuneste on farmaseuttisesti hyväksyttävä potilaaseen injektoitavaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen saostusneste va-

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen saostusneste on pinta-aktiivisen aineen liuos.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saostusneste on pinta-aktiivisen aineen liuos, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluvat 5 % polyvinyylipyrrolidonia vedessä; 0,1 % polyvinyylipyr-rolidonia vedessä, 0,1 % ihmisen seerumin albumiinia ve-15 dessä; 0,1 % Pluronic F-68 vedessä; 0,33 % gelatiinia vedessä; 0,33 % gelatiinia ja 0,6 % heta-tärkkelystä vedessä, 0,33 % gelatiinia ja 0,02 % propyleeniglykolia vedessä, ja 0,33 % gelatiinia ja 2 % sakkaroosia vedessä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että vesipitoinen saostusneste ruiskutetaan standardikokoisen neulan avulla.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keskimääräinen partikkelihal-kaisija valitaan noin 0,01 mikrometrin ja noin 0,1 mikro- 25 metrin väliseltä alueelta.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keskimääräinen partikkelihal-kaisija valitaan noin 1 mikrometrin ja noin 4 mikrometrin väliseltä alueelta.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keskimääräinen partikkelihal-kaisija on noin 1 mikrometrin ja noin 10 mikrometrin väliltä.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että kiinteän orgaanisen yhdisteen 32 80608 vesiliukoisuus on alle noin yksi osa kymmeneentuhanteen osaan ympäristön lämpötilassa.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste on 5 organometallinen yhdiste.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste on antineoplastinen, mikrobinvastainen tai viruksenvastainen aine, antikoagulantti, antihypertensiivinen aine, antihis- 10 tamiini, malarianvastäinen, hedelmöitystä ehkäisevä, epilepsian vastainen, depressiivinen tai depressionvastainen aine, adrenokortikaalinen steroidi, hormoni, hormonin antagonisti, sydänglykosidi, hylkimistä vastustava aine, β-salpaaja, veteen liukenematon vitamiini, sympatomimeetti-15 nen, hypoglykeeminen, hyperglykeeminen, analgeettinen tai rauhoittava aine tai mielialaan vaikuttava lääke.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste on trijodibentsoehappojohdannaisen etyyliesteri.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste valitaan ryhmästä, johon kuuluvat jodipamidietyyliesteri, jotalamaattietyyliesteri, josefamaattietyyliesteri, 2,2',4,4’-tetrahydroksibentsofenoni, RS-nitroselluloosa, 25 progesteroni, β-2,4,6-trijodi-3-dimetyyliformamidinofenyy-lipropionihapon etyyliesteri, isopropyylipyrrolitsiinijohdannainen (NSC-278214), N-(trifluoriasetyyli)adriamysiini-14-valeraatti ja 1,2-diaminosykloheksaanimalinaattiplati-na(II).

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste valitaan ryhmästä, johon kuuluvat norethisteroni, asetyylisalisyylihappo, wafariini, hepariini-tridodekyylimetyy-liammoniumkloridi-kompleksi, sulfametoksatsoli, kefalek-35 siini, prednisoloniasetaatti, diatsepaami, klonatsepaami, 33 80 608 metidoni, naloksoni, disulfiraami, merkaptopuriini, digi-toksiini, primaguiini, meflokuiini, atropiini, skopolamii-ni, tiatsidi, furosemidi, propaneloli, metyylimetakrylaat-ti, polymetyylimetakrylaatti, 5-fluorideoksiuridiini, sy-5 tosiiniarabinosidi, asykloviri, levonorgestreli.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on ryhmästä, joka koostuu dimetyylisulfoksidista, dimetyyliformami-dista, N,N'-dimetyyliasetamidista, fenolista ja isopropa- 10 nolista.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste on hepariinikompleksi, orgaaninen liuotin on isopropanoli ja vesipitoinen saostusneste on vesi tai vesipitoinen mine- 15 raalisuolaliuos.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä on edelleen vaihe, jossa laimennetaan orgaaninen liuos ei-liuotinnesteellä siten, että ei-liuottimen suhde liuottimeen on välillä noin 100:1 20. ja noin 1:100 kun liuos on valmistettu ja ennen ruis- kutusvaihetta, ja partikkelikoko on suoraan verrannollinen ei-liuottimen suhteeseen liuottimeen.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-liuotinneste on neste, jo- 25 hon kiinteä orgaaninen yhdiste on hiukan liukoisempi kuin veteen.

23. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-liuotinneste on alempi ali-faattinen alkoholi.

24. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste valitaan ryhmästä, johon kuuluvat jodipamidietyyliesteri ja josefamaattietyyliesteri, orgaaninen liuotin on dime-tyylisulfoksidi, ei-liuotinneste on etanoli, etanolin suh- 35 de orgaaniseen liuokseen on suurempi kuin noin 2,0 ja kes- 34 80608 kimääräinen partikkelihalkaisija on suurempi kuin 1 mikrometri .

25. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen kiinteä yhdiste 5 valitaan joukosta, johon kuuluvat jodipamidietyyliesteri ja josefamaattietyyliesteri, orgaaninen liuotin on dime-tyylisulfoksidi, ei-liuotinneste on etanoli, etanolin suhde orgaaniseen liuokseen on pienempi kuin noin 2,0 ja keskimääräinen partikkelihalkaisija on pienempi kuin noin 1 10 mikrometri.

26. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä orgaaninen yhdiste on jodipamidietyyliesteri, orgaaninen liuotin on dimetyyli-sulfoksidi, ei-liuotin on etanoli, vesipitoinen saostus- 15 neste on 5 % polyvinyylipyrrolidoni vedessä, lämpötila on 4 °C ja ruiskutusnopeus (ml/min) vastaa lauseketta 23 + 0,14 x [sekoitusnopeus (kierr./min)] x [(orgaanisen liuottimen tilavuus (litroja)], ja keskimääräinen partikkeli-halkaisija on noin 1 mikrometri.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keskimääräinen partikkelihalkaisi ja valitaan noin 0,01 mikrometrin ja noin 10 mikro-metrin väliltä.

28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että keskimääräinen partikkelihalkaisi ja valitaan noin 0,01 mikrometrin ja noin 5 mikrometrin väliltä.

29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että partikkelikokojakauman maksi- 30 maalinen suhteellinen keskihajonta on 50 %.

30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanista liuosta sekoitetaan samalla kun saostusnestettä ruiskutetaan. 35 80 608