KR20140077902A - 약학적 방법 및 아씨트레틴을 함유하는 국소 조성물 - Google Patents

약학적 방법 및 아씨트레틴을 함유하는 국소 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아씨트레틴의 국소 투여용 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 본 발명은 국소 투여에서 아씨트레틴을 사용하여 피부 상태의 증상 또는 징후를 치료 또는 예방 또는 감소시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 각화증, 특히 광선각화증(actinic keratosis)의 증상 또는 징후를 치료 또는 예방 또는 감소시키는데 효과적인 아씨트레틴을 함유하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

약학적 방법 및 아씨트레틴을 함유하는 국소 조성물{PHARMECEUTICAL METHODS AND TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ACITRETIN}
본 발명은 아시트레틴(acitretin)의 국소 투여를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 국소 투여에서 아씨트레틴을 사용하여 피부 상태의 증상 또는 징후를 치료 또는 예방 또는 감소시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 각화증, 특히 광선각화증(actinic keratosis)의 증상 또는 징후를 치료 또는 예방 또는 감소시키는데 효과적인 아씨트레틴을 함유하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
a. 아씨트레틴
아씨트레틴((2E,4E,6E,8E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸노나-2,4,6,8-테트라에노익산)은 심각한 건선, 각질화 장애 및 에트레티네이트에 반응성인 기타 피부병 치료용으로 지시된 레티노산(비타민 A 유도체)의 합성 방향족 유사체이다. 아씨트레틴은 에트레티네이트의 활성 대사물질이다. 아씨트레틴은 전신 치료를 위한 경구 캡슐 및 정제로서 유용하다. 아씨트레틴은 전신적으로 흡수될 때 선천성 결함의 공지된 원인이다. 아씨트레틴은 호프만 라로슈 인코포레이티드에 의해 1970년대에 최초로 개발되었다.
미국 특허 번호 4,105,681호는 아씨트레틴의 합성을 기재한다.
b. 광선각화증
광선각화증(소위 "일광성 각화증" 및 "노인성 각화증")은 피부의 두껍고, 비늘조각형, 또는 딱딱한 패치의 전악성 상태(premalignant condition)이다. 광선각화증은 어떤 경우에는 편평세포 암종으로도 진행하므로 치료를 요한다. 광선각화증은 병반이 흔히 비교적 국소화되기 때문에 국소 치료용으로 특히 적합하다. 국소 치료에 관련된 결점은 피부 자극 및 낮은 효능을 포함할 수 있다.
광선각화증에 대한 기존의 국소 치료는 이미퀴모드(알다라 및 자이클라라라는 상품명으로 시판됨), 디클로페낙(솔라라제로 시판됨) 및 5-플루오로우라실(에푸딕스)을 포함한다.
c. 제형
아씨트레틴의 현재의 투여 형태는 경구 정제 및 캡슐을 포함한다. 공지된 경구 투여 형태의 아씨트레틴은 약물이 전신적으로, 즉 전체 몸을 통하여 흡수되게 한다. 전신성 약물 요법은 약물이 실제로 필요한 곳뿐만 아니라 전신적으로 분포되는 결점을 갖는다. 이는 치료를 필요로 하는 곳 이외의 몸의 전신에서 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, 아씨트레틴은 자궁내 노출의 경우에서 선천성 결함을 초래하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 아씨트레틴을 피부 이상 증상을 치료 또는 감소시키기 위해 사용할 때, 가능한한 약물의 분포를 피부에, 더욱 자세하게는, 치료를 필요로 하는 피부 영역에 한정하거나 또는 전신 흡수를 감소 또는 제거하는 것이 유리할 것이다.
"국소 투여"는 검체의 피부의 특정 영역에 도포되어 도포된 영역에만 또는 실질적으로 도포된 영역에만 영향을 주는 약물 또는 약물처리를 지칭한다.
아씨트레틴의 국소 사용은 Hsia et al.에 의해 "Effects of topically applied acitretin reconstructed human epidermis and the rhino mouse " J. Invest. Dermatol. 2008, Jan; 128(1):125-30에 제시되었다. 그러나, 상업 제품은 아직 발매되어 있지 않다.
효과적인 국소 약물처리의 경우, 부형제 매트릭스로부터 용이하게 방출되어 처리된 피부에 긴밀하게 상호작용할 수 있어야 한다. 효과적이기 위하여, 활성물질은 필요한 침투 정도를 달성하기 위해서는 충분히 용해되거나 또는 나노크기의 국소 조성물로 존재하는 것이 바람직하다. 그러나, 이는 아씨트레틴의 경우에는 달성하기 어려운 것으로 밝혀졌는데, 특히 아씨트레틴의 용해도 특징이 다른 레티노이드와 상이하기 때문이다.
크림에 사용하기 위한 전형적인 용매는 알코올 또는 물을 포함할 것이다. 그러나, 아씨트레틴은 일반적으로 물에 거의 용해되지 않으므로, 수성 제형은 임상적으로 효능이 없을 것으로 보인다. 아씨트레틴은 적합한 알코올에서 난용성이다. 또한, 다량의 알코올은 사용자의 피부를 자극하는 경향이 있으므로, 국소 제형에서 용매로서 다량의 알코올을 사용하는 것은 바람직하지 않다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,721,275호는 고농도의 알코올 중의 레티노이드의 국소 조성물을 개시한다.
WO 2006/053006호는 레티노이드, 무수 알코올 및 알킬 벤조에이트, 이소프로필 팔미테이트, 디이소프로필 아디페이트, 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르를 포함하는 조성물을 제시한다.
WO90/14833호는 레티노이드, 특히 트레티노인과 같은 자극성 활성 성분을 피부에 국소 적용하기 위한 수성 젤 부형제를 개시한다. 상기 조성물은 수성 매질, 겔화제 및 항산화제를 포함한다. 그러나, 이 제형 중의 물의 양은 아씨트레틴과 사용하기에는 부적합할 수 있음을 의미하며, 결정화할 수 있다. 또한, 기재된 제형은 상당량의 에탄올 또는 이소프로필 알코올을 함유한다.
미국 특허 번호 4,034,114호는 레티날을 함유하는 국소 조성물로 이루어진 각질화 증상을 경감하기 위한 치료를 기재한다. 기재된 조성물은 상당량의 알코올성 용매를 함유하고 및/또는 아씨트레틴이 레티날보다 훨씬 용해성이 없는 용매를 의존한다.
미국 특허 번호 3,906,108호는 크산탄 검의 내포에 의해 안정화되는 국소 적용을 위한 트레티노인 크림 에멀젼을 개시한다. 이들 제형은 아씨트레틴의 용해화를 달성하고 유지하는데 효과가 없다.
따라서, 아씨트레틴을 함유하는 약학적으로 허용되는 국소 크림을 제형화하기 어렵다. 특히, 아씨트레틴은 종래 기술의 제형에서 용액에 잔류시키는 것보다 결정화하는 강한 경향이 있다.
허용가능한 수준의 효능 및 자극성이 낮은 국소 아씨트레틴 조성물이 요청되고 있다.
요약
본 발명은 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 아씨트레틴의 개선된 국소 조성물, 및 아씨트레틴이 나노현탁액 형태인 조성물의 제조방법 및 그러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 요지에서, 상기 조성물은 아씨트레틴 또는 에트레티네이트에 대한 피부 이상 또는 아씨트레틴 또는 에트레티네이트에 대한 피부 이상의 증상 또는 징후로 진단된 인간 검체 또는 포유동물 검체일 수 있는 검체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 요지에서, 상기 조성물은 각질화 장애, 특히 광선각화증 또는 광선각화증의 증상 또는 징후로 진단된 인간 검체 또는 포유동물 검체일 수 있는 검체를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
특정 요지에서 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 제형이다. 특정 요지에서, 상기 조성물은 젤이다. 특정 요지에서, 상기 조성물은 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 3:2 중량비의 공중합체(코포비돈)에 아씨트레틴이 분산된 고체 분산액을 포함할 수 있다. 적합한 코포비돈 공중합체는 상품명 Plasdone-S630으로 시판되고 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약, 및 0.25% w/w 이상의 아씨트레틴, 또는 적어도 약 0.5% w/w 아씨트레틴을 포함하고 다음 조건:
(35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용 체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃
을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 이용하여 측정되는 바와 같이 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출 속도를 나타내는 그러한 조성물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 안정한 나노현탁액(본 명세서에 정의된 바와 같은) 형태인 아씨트레틴을 포함할 수 있다.
본 발명은 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 90 부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 나노현탁액, 및 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 98부피%가 1 마이크론 이하 크기를 갖는 나노현탁액으로서 아씨트레틴 입자를 포함하는 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 99 부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 젤 형태의 국소 의약을 제공한다.
본 발명은 아씨트레틴이 아씨트레틴과 공중합체의 고체 분산액인 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 아씨트레틴이 약 0.25 - 0.5 % w/w로 존재하는 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 공중합체가 코포비돈인 국소 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 분산제를 더 포함하는 국소 의약을 제공하며, 또한 상기 분산제는 폴리소르베이트이고, 또 상기 분산제는 약 0.3% w/w 미만의 양으로 존재하는 폴리소르베이트 20이다.
본 발명은 또한 킬레이트화제를 더 포함하는 국소 의약을 제공하며, 상기 킬레이트화제는 EDTA이다. 본 발명은 또한 약 0.3% w/w 미만의 폴리소르베이트 20을 포함하고 EDTA는 포함하지 않는 조성물인 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 폴리소르베이트 20 부재하에서 EDTA를 더 포함하는 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 약 0.1% w/w 미만의 폴리소르베이트 20 존재하에서 EDTA를 더 포함하는 국소 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 잔류 용매를 포함하는 국소 의약을 제공하며, 상기 잔류 용매는 THF이고, 또 상기 잔류 용매는 적어도 약 0.4% w/w의 농도로 존재한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 방부제를 더 포함하는 국소 의약을 제공하며, 상기 방부제는 나트륨 파라벤, 나트륨 메틸파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 페녹시에탄올, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약 2.5% 내지 약 5% w/w의 프로필렌 글리콜을 더 포함하는 국소 의약을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물이 카르보머를 포함하고, 또한 아씨트레틴은 약 0.25-0.5 w/w로 존재하며, 또 상기 카르보머는 0.4% 내지 0.6%로 존재하는 국소 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 배지, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃
을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정할 때 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출속도를 나타내는 국소 의약을 제공한다.
본 발명은 예비 용해된 아씨트레틴을 공중합체와 함께 분무 건조하는 것에 의해 아씨트레틴 입자 및 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체의 고체 분산액을 형성하고, 또 상기 고체 분산액을 수성 젤 베이스(gel base)와 함께 조합하는 것을 포함하며, 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 90 부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖거나, 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 98부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖거나, 또 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 99부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 국소 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 아씨트레틴이 약 0.25 - 0.5 % w/w로 존재하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 공중합체가 코포비돈인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 국소 의약이 분산제를 더 포함하고, 상기 분산제가 폴리소르베이트이며, 상기 분산제는 약 0.3% w/w 미만의 양으로 존재하는 폴리소르베이트 20인 국소 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 국소 의약이 킬레이트화제를 더 포함하고, 상기 킬레이트화제가 EDTA인 국소 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물이 약 0.3% w/w 미만의 폴리소르베이트 20을 포함하고 EDTA는 포함하지 않는 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 폴리소르베이트 20 부재하에서 EDTA를 더 포함하는 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약 0.1% w/w 미만의 폴리소르베이트 20 존재하에서 EDTA를 더 포함하는 의약의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 국소 의약이 잔류 용매를 포함하고, 또한 상기 잔류 용매는 THF이며, 또 상기 잔류 용매는 적어도 약 0.4% w/w 농도로 존재하는 국소 의약의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 국소 의약이 적어도 하나의 방부제를 포함하고, 상기 방부제는 나트륨 파라벤, 나트륨 메틸파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 페녹시에탄올, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 의약의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 국소 의약이 약 2.5% 내지 약 5% w/w의 프로필렌 글리콜을 더 포함하는 국소 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 국소 의약이 카르보머를 더 포함하는 국소 의약의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 국소 의약이 약 0.25 - 0.5 % w/w의 아씨트레틴을 더 포함하고 또 상기 카르보머는 0.4 % 내지 0.6 % 범위인 국소 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 국소 의약이 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃,
을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정할 때 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출속도를 나타내는, 국소 의약의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 상술한 목적과 기타 목적, 특징과 이점은 이하에 기재된 예시적 실시양태의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.
하기 도면을 본 명세서의 일부를 형성하며 또 본 발명의 다른 요지를 나타내기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시양태의 상세한 설명과 조합하여 하나 이상의 도면을 참조하면 더 잘 이해될 수 있을 것이다.
다음 기재에서: "Triton X-100"은 제품에 대한 상품명으로서, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐]-ω-히드록시에 대한 일반 용어이다; "Tween 20"은 제품에 대한 상품명으로서, 폴리소르베이트 20에 대한 일반 용어이다; 및 "Tween 80"은 제품에 대한 상품명으로서, 폴리소르베이트 80에 대한 일반 용어이다.
본 발명의 실시양태는 부착된 도면을 참조하여 예시적으로 설명한다:
도 1a는 0.7% Triton X-100TM 을 갖는 물에 분산된, 95% Plasdone-S630TM에 분산된 5% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1b는 2% Tween 20TM 을 갖는 물에 분산된, 95% Plasdone-S630TM에 분산된 5% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1c는 2% Tween 80 TM을 갖는 물에 분산된, 95% Plasdone-S630TM에 분산된 5% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1d는 0.7% Triton X-100 TM을 갖는 물에 분산된, 97% Plasdone-S630TM에 분산된 3% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1e는 0.7% Triton X-100TM을 갖는 물에 분산된, 92.5% Plasdone-S630TM에 분산된 7.5% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1f는 0.7% Triton X-100TM을 갖는 물에 분산된, 90% Plasdone-S630TM에 분산된 10% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1g는 0.7% Triton X-100TM을 갖는 물에 분산된, 87.5% Plasdone-S630TM에 분산된 12.5% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1h는 0.7% Triton X-100TM을 갖는 물에 분산된, 85% Plasdone-S630TM에 분산된 15% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 1i는 0.7% Triton X-100TM을 갖는 물에 분산된, 75% Plasdone-S630TM에 분산된 25% 아씨트레틴을 포함하는 아씨트레틴 분무 건조된 분말 샘플에 대한 레이저 회절 입자 크기 분포 데이터를 도시한다.
도 2a는 실시예 2에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2b는 실시예 3에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2c는 실시예 4에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2d는 실시예 5에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2e는 실시예 6에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2f는 실시예 7에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2g는 실시예 8에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2h는 실시예 9에 따른 아씨트레틴 젤 제형에 대하여 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된 프란츠 확산 셀 시스템을 이용한 시험관내 방출 시험에 의해 얻어진 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 2i은 실시예 2-9에 따른 아씨트레틴 젤 제형의 평균 방출 속도의 바 차트 (bar chart) 표시이다.
도 3a는 분무 건조된 아씨트레틴 고체 분산액(95% Plasdone-S630TM에 분산된 5% 아씨트레틴)의 400x 배율의 광학 현미경 영상을 도시한다.
도 3b는 95% Plasdone-S630TM에 분산된 5% 아씨트레틴을 포함하는 분무 건조된 아씨트레틴 고체 분산액을 함유하는 젤 제제 샘플을 제조 직후 1000 x 배율의 광학 현미경 영상을 도시한다.
도 3c는 40℃/75% RH에서 14일간 저장한 후 도 3b의 샘플의 1000x 배율의 광학 현미경 영상을 도시한다.
상세한 설명
설명의 간편성과 분명함을 위하여, 적절하게는, 참조번호는 상응하는 또는 유사한 요소를 나타내는 도면에서 반복될 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본 명세서에 개시된 예시적 실시양태를 완전한 이해를 제공하기 위하여 수많은 특정 상세한 설명이 기재된다. 그러나, 당업자들은 이러한 본 명세서에 기재된 예시적 실시양태는 이들 특정한 상세한 설명없이도 실시될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 다른 예에서는 본 명세서에 기재된 실시양태를 불분명하지 않게 하기 위하여 방법, 과정 및 성분을 자세히 기재하지 않았다.
본 발명은 아씨트레틴의 국소 투여를 위한 시스템, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
예시적 실시양태에서, 포유동물과 같이 하나 이상의 피부 이상 또는 하나 이상의 피부 이상의 증후 또는 증상의 치료를 필요로 하는 검체, 특정 실시양태에서 인간에게 아씨트레틴을 국소적으로 투여한다. 이러한 실시양태에서, 하나 이상의 피부 이상은 광선각화증을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 검체는 광선각화증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 나타내는 검체이다. 이러한 실시양태에서, 징후 또는 증상은 다음의 하나 이상을 포함할 수 있다: 전암상태 또는 전악성의 평탄하거나 또는 두꺼워진, 비늘조각형, 사마귀 또는 뿔같은, 피부 착색 또는 붉어진 병소.
특정 실시양태에서, 본 발명의 상기 조성물은 아씨트레틴이 안정한 나노현탁액 형태인 약학적 조성물일 수 있다. "안정한"이라는 것은 약물 제품이 제품 매트릭스로부터 방출되는 속도 및 정도에서 현저한 변화없이 40℃/75% RH에서 적어도 3개월 저장하는 동안 약물 물질의 효능의 적어도 90%가 보존되는 것을 의미한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 더 긴 안정성은 예컨대 약물 제품이 제품 매트릭스로부터 방출되는 속도 및 정도에서 현저한 변화없이 40℃/75% RH에서 적어도 6개월 저장하는 동안 및/또는 적어도 9개월 저장하는 동안 또는 25℃/60% RH에서 적어도 12개월 저장하는 동안 약물 물질의 효능의 적어도 90%가 보존되는 것을 의미한다. "현저한 변화"라는 것은 약 10-15% 이상의 변화를 의미한다.
본 조성물에서 아씨트레틴의 양은 특정 적용분야에 따라서 달라질 것이다. 일반적으로 본 발명에 따른 국소 아씨트레틴 조성물은 예컨대 0.01 내지 1% w/w 아씨트레틴을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서 본 발명에 따른 조성물은 예컨대 중량 기준으로 0.03%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.6% 또는 0.75% 아씨트레틴을 함유할 수 있다. 아씨트레틴의 정확한 양은 소망하는 방출 속도를 최적화하도록 부분적으로 선택될 수 있다.
젤
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 젤로 제형화될 수 있다. "젤"이라는 것은 고체 분산된 상이 유체 연속 상과 조합하여 네트워크를 형성하여 점성의 반강성(semirigid) 고체를 초래하는, 콜로이드를 포함하는 약학적 제제를 의미한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 아씨트레틴이 실질적으로 안정한 나노현탁액으로 제공되는 젤을 개시한다. "나노현탁액"이라는 것은 나노 크기의 고체 아시트레틴이 액상으로 분산되어 있는 제제를 의미한다. 상기 아씨트레틴은 비정질일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 젤은 코포비돈을 더 포함할 수 있다. 코포비돈은 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 바람직하게는 예비 용해된 아씨트레틴을 코포비돈(1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체)과 함께 분무 건조하는 것에 의해 아씨트레틴 및 공중합체의 고체 분산액을 형성하고, 또 생성한 분말을 수성 젤 베이스와 함께 조합하는 것을 포함하는, 아씨트레틴의 안정한 나노현탁액의 제조 방법을 개시한다. "고체 분산액"이라는 것은 활성 성분이 비정질 상태로 분산된 고체 물질을 의미한다. 이것은 예를 들어 공중합체와 함께 분무 건조되기 전에 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매에 활성 성분이 충분히 용해된 것으로부터 초래할 수 있다. 도 4a는 이러한 고체 분산액의 광학 현미경 영상을 도시한다.
수성 젤 베이스와 혼합될 때, 상기 분무 건조된 분말 입자는 아씨트레틴을 포함하는 대략 5 내지 50 마이크론 직경의 균질 구체(spheres)가 코포비돈에 분산되어 있으므로 현미경적으로 볼 수 있다. 도 4b는 분무 건조된 고체 분산액을 부가한 직후의 그러한 젤 제제를 도시한다. 놀랍게도, 약 24시간 미만에 걸쳐서, 특정 바람직한 실시양태에서, 1시간 미만에 걸쳐, 상기 구체가 용해되어 젤 매트릭스 내에서 비교적 균일한 입자 분포를 갖는 아시트레틴의 석출 입자를 매우 소량(서브-마이크론) 함유하는 젤 매트릭스를 초래하는 것이 관찰되었다. 레이저 회절에 의해 결정된 상기 입자 크기 분포는 대부분의 아씨트레틴 입자가 1 마이크론 크기 미만이라는 것을 나타낸다. 일부 경우에서, 비록 입자 크기는 작지만, 상기 입자의 일부 응집은 초기에 생길 수 있다. 음파를 잠시 적용하면, 예컨대 음파의 내부 펄스를 30초 적용하는 것은 응집물을 분산시키고 또 진짜 입자 크기가 측정되게 하는데 필요할 수 있다. 광학 현미경에 의하여, 도 4c에 도시된 바와 같이, 석출된 아씨트레틴 입자는 크기와 형상 면에서 놀랍게도 균질한 것으로 보일 수 있다. 입자의 대부분이 1 마이크론 크기 미만인 입자 크기 분포는 아씨트레틴과 같은 불용성 약물 물질의 국소 흡수를 개선할 수 있다.
예를 들어, 특히 실시양태에서, 젤(부피 기준으로)에 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 90% 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 1 마이크론 이하의 크기(즉, D(v,0.90)NMT 1 마이크론)일 수 있다. 0.7% Triton-X에 분산될 때 입자 크기 값 d90 > 1 마이크론을 나타내는 아씨트레틴 분무 건조된 분말은 본 발명의 국소 젤 조성물 내에서 나노현탁액을 효과적으로 형성하지 않는 것이 밝혀졌다.
중합체 및 활성성분을 다양한 비율로 공침(co-precipitation)하는 것은 고체 분산액을 생성한다. 특정 실시양태에서, 분무 건조된 분말은 약 5% 아씨트레틴 및 약 95% 코포비돈(w/w)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 분무 건조된 분말에서 % 코포비돈에 대한 % 아씨트레틴의 비율은 50:50 미만일 수 있고, 특히 25:75 미만 또는 25:75일 수 있다. 특정 실시양태에서, 분무 건조된 분말 중의 % 코포비돈에 대한 % 아씨트레틴의 비율은 25:75, 또는 20:80, 또는 15:85, 또는 12.5:87.5, 또는 10:90, 또는 7.5:92.5, 또는 3:97일 수 있다.
일반적으로, 3% 내지 25% 아씨트레틴을 갖는 아씨트레틴 분무 건조된 분말은 본 발명에 따른 아씨트레틴의 나노현탁액을 함유하는 국소 젤 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 대조적으로, 마이크론화된 아씨트레틴 캡슐 필(분무 건조된 분말 아님)을 사용하여 제조된 젤은 나노현탁액을 초래하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 젤 제형은 적합한 분산제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 분산제는 폴리소르베이트일 수 있고, 예를 들어 폴리소르베이트 20은 상품명 Tween 20TM로 시판되고 있다.
Tween 20이 부가되면, 나트륨 에덴테이트(EDTA)와 같은 효과적인 킬레이터의 사용을 피하는 것이 필요할 수 있다. EDTA는 제조 및 보존제로서 흔히 사용된다. 그러나, 효과적인 킬레이터인 EDTA는, 아씨트레틴이 분무 건조된 분말 구체 내에 함유되지 않으면, 본 발명의 조성물 중의 아씨트레틴의 결정화를 증진할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
약 0.3% w/w 초과의 레벨에서, Tween 20은 아씨트레틴 나노입자를 부분적으로 용해시킬 수 있음이 밝혀져 있다. 시간이 경과함에 따라서, 아씨트레틴의 용해된 부분은 자발 재결정화되기 쉽다. 자발 재결정화가 생기면, 이는 아씨트레틴의 용해와 재결정화를 더 촉진하여 비교적 대형, 전형적으로 > 1 마이크론의 아씨트레틴 결정으로 한다. EDTA 존재하에서, 용해된 아씨트레틴은 비교적 신속하게 결정을 형성하여 결정을 성장시킬 것이다. EDTA 부재하에서, 0.3% w/w 초과의 Tween 20 레벨의 봉입으로 초래한 탈출된 아씨트레틴은 서서히 결정을 성장시킬 것이다. Tween20의 부재하에서, EDTA를 함유하는 나노분산된 아씨트레틴 젤은 결정 성장을 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 제형은 약 0.3% w/w 미만의 Tween20을 함유하고, 또 바람직하게는 EDTA를 함유하지 않거나, 또는 Tween20 부재하에서 또는 오직 매우 낮은 수준의 Tween20 존재하, 예컨대 약 0.1 % w/w 미만에서 EDTA를 함유할 수 있다.
도 1a 내지 도 1i는 이들 실시예에서 0.7% Triton X-100 또는 2% Tween 20 또는 80인 비이온성 계면활성제 또는 분산제와 함께 물에 분산된 아씨트레틴 분무 건조된 분말(코포비돈 중의 다양한 아씨트레틴의 비율을 함유하는) 샘플에 대한 입자 크기 분포 분석의 결과를 도시한다. 이들 실시예 각각은 1 마이크론 미만의 D(0.9)를 나타낸다.
아씨트레틴 활성성분을 함유하는 분무 건조된 분말은 전형적으로 THF와 같은 잔류 용매를 함유한다. 상기 분무 건조된 분말의 잔류 THF 함량이 약 0.4% w/w 미만에 들면, 젤 형성하는 동안 나노분산액을 수득하는, 분무 건조된 분말 중의 아씨트레틴의 능력은 상실된다. 대신에, 분무 건조된 분말 중의 상기 아씨트레틴은 응집되어서 대형 결정을 형성하는 경향이 있어 젤로 제형화될 때 나노현탁액을 형성하지 않는다.
따라서, 아씨트레틴 분무 건조된 분말의 잔류 THF 함량은 0.4% w/w 이상인 것이 바람직하다. 그러나, 허용될 수 있는 잔류 수준을 결정할 때, THF에 대한 허용된 매일 노출 한계와 비교하여, 사용하는 조성물의 목적하는 매일 투여량을 고려할 필요가 있다.
특정 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 젤 제형은 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 방부제는 나트륨 메틸파라벤 또는 나트륨 프로필파라벤과 같은 나트륨 파라벤, 칼륨 소르베이트, 및 페녹시에탄올을 포함한다. 이들 성분들은 단독으로 사용되거나 또는 2 이상의 화합물의 조합으로 사용될 수 있다. 특정 방부제의 정확한 레벨은 특정 예에서 소망하는 방부 효과를 달성하기 위하여 결정될 것이다.
상기 조성물 중에서 방부제 사이의 상호작용은 나노현탁액의 성공적인 형성에 영향을 줄 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 나트륨 파라벤은 pH를 단순히 증가시키는 것만으로 나노현탁액을 생성하는데 부가적인 역할을 할 수 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 칼륨 소르베이트 또는 페녹시에탄올이 나트륨 메틸파라벤없이 존재하고 또 나트륨 프로필파라벤이 또한 존재하면, 나노현탁액은 pH를 증가시키는 수산화나트륨을 사용하더라도 형성되지 않는 경향이 있다. 그러나, 칼륨 소르베이트 또는 페녹시에탄올이 나트륨 메틸파라벤 또는 나트륨 프로필파라벤과 조합되어 방부제로 사용되면 나노현탁액이 형성될 것이다.
제형화에는 다른 가능한 부형제도 이용될 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜은 제형의 안정화를 도울 수 있다. 사용된 프로필렌 글리콜의 수준은 제형의 점도에 영향을 줄 것이다. 예를 들어 10% w/w 프로필렌 글리콜에서 젤은 매우 묽다. 바람직한 프로필렌 글리콜 수준은 약 2.5% 내지 약 5%, 가장 바람직하게는 약 5%이다.
특정 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 젤 제형은 카르보머를 함유할 수 있다. 적합한 카르보머는 아크릴산의 고분자량 가교된 중합체, 예를 들어 카르보머 974P를 포함한다. 카르보머의 수준은 적합한 점도 및 0.25 - 0.5 % w/w 아씨트레틴 젤에 대하여 약 0.010 mg/cm2/min1 /2 이상의 IVRT 방출 속도를 달성하도록 선택되어야 하며, 예를 들어, 0.25-0.5 % w/w 아씨트레틴 젤에 대하여 적합한 카르보머 수준은 0.4% 내지 0.6%, 더욱 바람직하게는 0.45-0.5%, 가장 바람직하게는 약 0.45%이다.
본 발명의 적어도 하나의 현재 바람직한 실시양태에 따르면, 0.5% w/w 아씨트레틴을 안정한 나노현탁액으로 포함하고 약 0.01 mg/cm2 이상의 방출 속도를 나타내는 안정한 국소 젤 제형은 1:4 아씨트레틴:코포비돈을 함유하는 2.50% 아씨트레틴 분무 건조된 분말, 0.3-0.8%, 바람직하게는 0.4-0.5%, 가장 바람직하게는 0.45% 카르보머 974P, 1.0-10%, 바람직하게는 2.5-7.5%, 가장 바람직하게는 5.0% 프로필렌 글리콜, 0.40% 이하, 바람직하게는 약 0.20% 나트륨 메틸파라벤, 0.73% 이하, 바람직하게는 약 0.40% 나트륨 프로필파라벤, 약 7.50% 코포비돈 충전제, 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 0.5% w/w 아씨트레틴을 안정한 나노현탁액으로 포함하고, 약 0.01 mg/cm2 이상의 방출 속도를 나타내는 안정한 국소 젤 제형은 1:19 아씨트레틴:코포비돈을 함유하는 10.00% 아씨트레틴 분무 건조된 분말, 0.3-0.8%, 바람직하게는 0.4-0.5%, 가장 바람직하게는 0.45% 카르보머 974P, 1.0-10%, 바람직하게는 2.5-7.5%, 가장 바람직하게는 5.0% 프로필렌 글리콜, 0.40% 이하, 바람직하게는 약 0.20% 나트륨 메틸파라벤, 0.73% 이하, 바람직하게는 약 0.40% 나트륨 프로필파라벤, 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 0.25% w/w 아씨트레틴을 안정한 나노현탁액으로 포함하는 안정한 국소 젤 제형은 1:4 아씨트레틴:코포비돈을 함유하는 1.25% 아씨트레틴 분무 건조된 분말, 0.3-0.8%, 바람직하게는 0.4-0.7%, 가장 바람직하게는 0.50% 카르보머 974P, 1.0-10%, 바람직하게는 2.5-7.5%, 가장 바람직하게는 5.0% 프로필렌 글리콜, 0.40% 이하, 바람직하게는 약 0.20% 나트륨 메틸파라벤, 0.73% 이하, 바람직하게는 약 0.40% 나트륨 프로필파라벤, 약 8.50% 코포비돈 충전제, 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 0.25% w/w 아씨트레틴을 안정한 나노현탁액으로 포함하는 안정한 국소 젤 제형은 1:19 아씨트레틴:코포비돈을 함유하는 5.00% 아씨트레틴 분무 건조된 분말, 0.3-0.8%, 바람직하게는 0.4-0.7%, 가장 바람직하게는 0.50% 카르보머 974P, 1.0-10%, 바람직하게는 2.5-7.5%, 가장 바람직하게는 5.0% 프로필렌 글리콜, 0.40% 이하, 바람직하게는 약 0.20% 나트륨 메틸파라벤, 0.73% 이하, 바람직하게는 약 0.40% 나트륨 프로필파라벤, 약 4.75% 코포비돈 충전제, 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 0.25% w/w 아씨트레틴을 안정한 나노현탁액으로 포함하고 약 0.01 mg/cm2 이상의 방출 속도를 나타내는 안정한 국소 젤 제형은 1:4 아씨트레틴:코포비돈을 함유하는 1.25% 아씨트레틴 분무 건조된 분말, 약 0.50% 카르보머 974P, 1.0-10%, 바람직하게는 2.5-7.5%, 가장 바람직하게는 5.0% 프로필렌 글리콜, 0.40% 이하, 바람직하게는 약 0.20% 나트륨 메틸파라벤, 0.73% 이하, 바람직하게는 약 0.40% 나트륨 프로필파라벤, 약 8.50% 코포비돈 충전제, 및 물을 포함할 수 있다.
투여량
약물의 전달을 위한 조성물의 실제 투여량은 체중, 이상의 심각도, 치료할 질병 유형, 이전의 또는 동시진행중인 치료 중재술, 환자의 특발성 및 투여 경로와 같은 물리적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 투여에 관여된 실시자는 어떤 경우에서든 조성물 중의 활성 성분의 농도 및 개별 검체에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
유효량의 치료 조성물은 의도하는 목적을 기본으로 하여 결정된다. 국소 조성물로서, 본 발명의 조성물은 감염 영역 또는 병소, 예를 들어 손가락 끝에 직접적으로 적용하기 위한 것이다. 치료 회수 및 단위 투여량에 따른 투여될 수 있는 양은 소망하는 보호 또는 효과에 따라 달라진다.
포장
본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 바와 같이 젤에 대한 다양한 형태의 포장에 사용되도록 포장될 수 있다. 예를 들어, 상기 젤은 비교적 큰 직경의 개구, 예를 들어 약 8 mm를 갖는 알루미늄 장벽 라미네이트 튜브와 같은 튜브에 포장될 수 있고, 이 경우 비교적 점성 제품(예를 들어 실시예 8에서와 같이 0.6% 카르보머를 함유하는)은 누출을 방지하는 것이 바람직할 수 있다. 다르게는, 상기 젤은 소형 개구의 용기, 펌프 또는 사체(sachet)에 포장될 수 있고, 이 경우 점성이 덜한(즉, 더 묽은) 제형이 더욱 적합하다(예를들어 실시예 9에서와 같이 0.4% 카르보머를 함유하는).
실시예
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내기 위해 포함된다. 당업자들은 본 발명자에 의해 발견된 수법을 나타내는 실시예에 개시된 수법은 본 발명의 실시에서 잘 작용하므로, 그의 실시를 위해 바람직한 양태를 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 본 발명의 내용에서 당업자들은 본 명세서에 기재된 특정 실시양태에서 다양한 변형이 가해질 수 있고 또 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않고 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지할 것이다. 이하의 실시예는 예시적으로 제공된 것이고 제한을 의미하지 않는다.
실시예 1A: 비정질 아씨트레틴 5% w/w 분무 건조된 분말의 제조
Figure pct00001
1. 일정하게 교반하면서 THF에 코포비돈과 아씨트레틴을 용해한다.
2. 120℃의 입구 온도 및 80℃의 배기 온도를 갖는 질소 공정 가스의 분위기하에서 동방향류(co-current) 2개 유체 노즐을 이용하여 생성한 용액을 분무 건조한다.
실시예 1B: 비정질 아씨트레틴 20 % w/w 분무 건조된 분말의 제조
Figure pct00002
1. 일정하게 교반하면서 THF에 코포비돈과 아씨트레틴을 용해한다.
2. 120℃의 입구 온도 및 80℃의 배기 온도를 갖는 질소 공정 가스의 분위기하에서 동방향류 2개 유체 노즐을 이용하여 생성한 용액을 분무 건조한다.
실시예 2: 0.5% w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00003
젤 제제
1. 물을 1000 rpm에서 오픈-블레이드 임펠러 오버헤드 믹서에 의해 교반하여 임펠러 직경보다 약간 더 큰 보르텍스를 생성한다.
2. 상기 보르텍스에 카르보머를 서서히 뿌린 다음 5%w/w 아씨트레틴 및 95% w/w 코포비돈을 포함하는 비정질 분무 건조된 분말을 제외한 다른 모든 부형제를 부가한다.
3. 혼합물이 균질해질 때까지 감소된 속도로 계속 혼합한다.
4. 500 mL 비이커에 비정질 아씨트레틴 분무 건조된 분말(5% 아씨트레틴, 95% 코포비돈을 고체 분산액으로) 10.0 g을 계량해서 부가한다.
5. 비정질 아씨트레틴을 함유하는 상기 비이커로 젤을 조심스럽게 이동시키고 오버헤드 믹서를 이용하여 혼합하여 부드러운 젤을 수득한다.
6. 균질화를 돕기 위하여 비이커 측면을 조심스럽게 교반하고, 두드리고, 깍아내거나 스크레이핑한다.
상기 예 제형은 결정 형성없이 잘 진행하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: 0.25% w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00004
젤 제제
1. 고속의 오버헤드 믹서 상에서 2개의 티어 패들을 구비한 2리터 비이커에서 물(840.0 g)을 교반하여 강한 보르텍스를 생성한다.
2. 상기 보르텍스에 카르보머를 10분간에 걸쳐 뿌려서 군집 형성을 피한다.
3. BHT를 부가하고 감소된 보르텍스 상에서 40분간 더 교반하여 카르보머를 용해시킨다.
4. 프로필렌 글리콜을 부가한다.
5. 나트륨 메틸파라벤을 부가한다. 효과적인 혼합을 보조하도록 젤이 걸쭉해짐에 따라서 rpm을 증가시킨다.
6. 나트륨 프로필파라벤을 부가한다.
7. 균질해질 때까지 고속에서 계속 혼합한다. 필요하면 측면을 스패출라를 댄다.
8. 젤을 2개의 동량으로 나눈다.
9. 2개 부분 중 1개에 5%w/w 아씨트레틴 및 95% w/w 코포비돈을 포함하는 비정질 분무 건조된 분말을 부가하고 또 오버헤드 믹서에 의해 교반한다.
10. 젤의 두번째 부분에 코포비돈 및 물(2.5 g)을 부가하고 오버헤드 믹서에 의해 교반한다.
11. 단계 9 및 10으로부터의 젤을 합쳐서 함께 혼합한다.
상기 예 제형은 결정 형성 없이 잘 작용하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: 0.3 %w/w Tween 20을 갖는 0.5% w/w 아씨트레틴젤 제형
Figure pct00005
젤 제제
1. 3가지(3-pronged) 패들을 구비한 대형 오버헤드 믹서를 이용하여, 물(I)을 1 리터 비이커에서 오버헤드 믹서에 의해 고속으로 교반하여 강한 보르텍스를 생성한다.
2. 상기 물에 카르보머를 10분간에 걸쳐 뿌려서 군집 생성을 방지한다. 카르보머가 충분히 수화될 때까지 계속 교반하여, 덩어리가 생기지 않게 한다.
3. 작은 용기에서 벤치탑(bench top) 오버헤드 믹서를 이용하여 파라벤을 물(II)에 충분히 용해시킨다.
4. 중간 용기에서 프로필렌 글리콜을 분산시킨다.
5. 단계 4로부터의 프로필렌 글리콜에 단계 3으로부터의 파라벤 용액을 혼합한다.
6. 단계 2로부터의 카르보머 용액에 단계 5로부터의 글리콜 파라벤 용액을 혼합하여, 젤이 경화됨에 따라서 혼합 속도를 증가시킨다.
7. 대형 오버헤드 믹서를 이용하여 고속으로 교반하면서, 비정질 아씨트레틴SDP를 경화된 베이스 젤에 부가한다.
8. 계속 혼합하고 젤이 균일한 나노분산액 균질성을 나타낼 때까지 현미경하에서 젤을 관찰한다.
9. 단계 8로부터의 젤에 Tween 20을 부가한다. 상기 샘플을 저전단 오버헤드 믹서를 이용하여 5분간 정밀하게 혼합한다.
실시예 5: 아씨트레틴 20% w/w 분무 건조된 분말을 사용한 0.5% w/w 아씨트레틴젤 제형
Figure pct00006
젤 제제
1. 50 L 의약 탱크 챔버에서 물(I)을 균질화/혼합한다.
2. 상기 물(I)에 10분간에 걸쳐 카르보머를 뿌려서 군집이 생기는 것을 방지한다. 카르보머가 충분히 수화되어 군집이 생기지 않을 때까지 계속 균질화/혼합한다.
3. 균질화/혼합하는 동안 코포비돈을 부가한다.
4. 균질화/혼합하는 동안 모든 비정질 아씨트레틴 SDP를 부가한다.
5. 중간 용기에서 벤치탑 오버헤드 믹서를 이용하여 파라벤을 물(II)에 충분히 용해시킨다.
6. 상기 파라벤 용액에 프로필렌 글리콜을 혼합한다.
7. 의약 탱크에 글리콜성 파라벤 용액을 부가하여 젤을 경화시키고, 패들 혼합기 만으로 혼합한다.
8. 계속 혼합하고 젤이 나노현탁액의 균일한 균질성을 나타낼 때까지 현미경하에서 젤을 관찰한다.
실시예 6: 아씨트레틴 20% w/w 분무 건조된 분말을 사용한 0.25% w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00007
젤 제제
1. 50 L 의약 탱크 챔버에서 물(I)을 균질화/혼합한다.
2. 물(I)에 카르보머를 10분간에 걸쳐 뿌려서 군집이 생기지 않게 한다. 카르보머가 충분히 수화되어 덩어리가 생기지 않을 때까지 균질화/혼합을 계속한다.
3. 균질화/혼합하면서 코포비돈을 부가한다.
4. 균질화/혼합하면서 비정질 아씨트레틴 SDP를 부가한다.
5. 중간 용기에서 파라벤을 벤치탑 오버헤드 혼합기를 이용하여 물(II)에 충분히 용해시킨다.
6. 상기 파라벤 용액에 프로필렌 글리콜을 혼합한다.
7. 의약 탱크에 글리콜성 파라벤 용액을 부가하여 젤을 경화시키고, 패들 믹서 만을 이용하여 혼합한다.
8. 계속 혼합하고 또 젤이 나노현탁액의 균일한 균질성을 나타낼 때까지 현미경하에서 젤을 관찰한다.
실시예 7: 0.6 % w/w 카르보머를 갖는 0.5 % w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00008
젤 제제
1. 1L 비이커에서 오버헤드 믹서를 이용하여 고속에서 물(I)을 교반하여 강한 보르텍스를 생성한다.
2. 상기 물에 카르보머를 서서히 뿌려서 군집이 생기지 않게 한다. 카르보머가 충분히 수화될 때까지 계속 교반한다.
3. 교반하여 보르텍스를 생성하는 동안, 코포비돈을 수화된 카르보머에 부가한다.
4. 교반하여 보르텍스를 생성하는 동안, 아씨트레틴 SDP를 수화된 카르보머에 부가한다.
5. 소형 비이커에서 나트륨 메틸파라벤 및 나트륨 프로필파라벤을 물(II)에 용해시킨다.
6. 프로필렌 글리콜을 함유하는 소형 비이커에 파라벤 용액을 교반 부가한다.
7. 글리콜성 파라벤 믹스를 상기 카르보머 용액에 교반하는 동안 부가하여, 젤이 걸쭉해짐에 따라 혼합 속도를 증가시킨다. 균질해질 때까지 계속 혼합한다.
8. 교반하면서 물(III)을 부가하여 500 g의 네트 중량을 달성한다.
실시예 8: 0.4 % w/w 카르보머를 갖는 0.5 % w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00009
젤 제제
1. 1L 비이커에서 오버헤드 믹서를 이용하여 고속으로 물(I)을 교반하여 강한 보르텍스를 생성한다.
2. 상기 물에 카르보머를 서서히 뿌려서 군집이 생기지 않게 한다. 카르보머가 충분히 수화될 때까지 계속 교반한다.
3. 교반하여 보르텍스를 생성하는 동안, 코포비돈을 수화된 카르보머에 부가한다.
4. 교반하여 보르텍스를 생성하는 동안, 아씨트레틴 SDP를 수화된 카르보머에 부가한다.
5. 소형 비이커에서 나트륨 메틸파라벤 및 나트륨 프로필파라벤을 물(II)에 용해시킨다.
6. 프로필렌 글리콜을 함유하는 소형 비이커에 파라벤 용액을 교반하여 부가한다.
7. 교반하는 동안 글리콜성 파라벤 믹스를 카르보머 용액에 부가하여, 젤이 걸쭉해짐에 따라서 혼합 속도를 증가시킨다. 균질해질 때까지 계속 혼합한다.
8. 교반하면서 물(III)을 부가하여 네트 중량 500 g 을 달성한다.
실시예 9: 0.45 % w/w 카르보머를 갖는 0.5 % w/w 아씨트레틴 젤 제형
Figure pct00010
젤 제제
1. 2 티어(two-tier) 패들 교반기를 이용하여 오버헤드 믹서를 구비한 1L 비이커에서 고속으로 400 g 물을 교반하여 강한 보르텍스를 생성한다.
2. 10분간에 걸쳐 카르보머를 보르텍스 위로 뿌려서 군집이 생기지 않게 한다. 혼합물이 걸쭉해질 때까지 계속 교반한다.
3. 다른 베이스 젤 부형제를 순차적으로 부가하여, 젤이 걸쭉해짐에 따라 혼합 속도를 증가시킨다. 균질해질 때까지 계속 혼합한다.
4. 혼합 속도를 증가/조정하여, 아씨트레틴 분무 건조된 분말이 보르텍스에 서서히 스푼으로 부가됨에 따라서, 작은 보르텍스를 얻어 유지한다. 균질화를 보조하도록 비이커의 측면을 조심스럽게 교반 깎아내고 스크레이핑한다.
5. 교반하면서 물(II)을 부가하여 네트 중량 500 g을 달성한다.
효능 - 시험관내 방출 시험
국소 의약이 효과적이기 위해서는, 부형제 매트릭스로부터 신속하게 방출되어 치료할 피부와 긴밀하게 상호작용해야 한다. 이를 기준으로, 인공 또는 사후 피부 막을 통한 시험관내 방출 속도를 토대로 후보 제형을 등급을 매겼다. 이는 프란츠 확산 셀 방법을 이용하여 보통 실시된다. 약물 물질이 제품 매트릭스로부터 방출되는 속도와 정도는 후보 제형의 상대적 효능의 예측에 특히 관련된다.
시험관내 방출 시험(In Vitro Release Testing: IVRT)은 반고체 제품에 대해 특정 기준 및 사후 승인 변화 하에서 제품 "동일성"을 평가하는데 유용한 시험이다. 반고체에 대한 증량 및 사후 승인 변화에 대한 FDA 지도(FDA Guidance on Scale up and Post Approval Changes for Semisolid: SUPAC-SS)는 이 시험을 위한 적합한 조건을 기재한다.
IVRT를 위해 사용된 장치는 한슨 리서치로부터 얻은 프란츠 확산 셀 시스템이다. 이는 6개의 개별 셀로 구성된다. 각 셀은 15 mm 직경 개구, 7 mL 부피능, 및 총합 직경 25 mm를 갖는 표준 오픈 캡 그라운드 글래스 표면을 갖는다. 약 300 mg의 반고체 제제를 합성 막 위에 균일하게 놓고 용매 증발 및 조성 변화를 방지하도록 계속 가려두었다. 적절한 방출 프로파일을 생성하고 또 약물 방출 속도를 결정하기 위하여 적절한 시간 동안 다수회 샘플링 시간(적어도 5회)이 제안된다.
본 발명의 실시예 제형의 IVRT에 이용된 조건은 다음과 같다:
Figure pct00011
하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 2)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 2: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00012
평균 총 방출 = 22.9 %
평균 방출 속도 = 0.014(RSD = 6.0 %)
평균 회귀 = 0.9846
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.25 % w/w 젤(실시예 3)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 3: 아씨트레틴 0.25 % w/w 젤
Figure pct00013
평균 총 방출 = 31.1 %
평균 방출 속도 = 0.010(RSD = 7.4 %)
평균 회귀 = 0.9763
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 4)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 4: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00014
평균 총 방출 = 17.8 %
평균 방출 속도 = 0.011 mg/cm2/min1 /2 (RSD = 7.7 %)
평균 회귀 = 0.9760
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 5)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 5: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00015
평균 총 방출 = 18.1 %
평균 방출 속도 = 0.012 mg/cm2/min1 /2(RSD = 8.3 %)
평균 회귀 = 0.9748
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.25 % w/w 젤(실시예 6)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 6: 아씨트레틴 0.25 % w/w 젤
Figure pct00016
평균 총 방출 = 23.0 %
평균 방출 속도 = 0.007 mg/cm2/min1 /2 (RSD = 7.0 %)
평균 회귀 = 0.9773
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 7)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 7: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00017
평균 총 방출 = 18.9 %
평균 방출 속도 = 0.012 mg/cm2/min1 /2 (RSD = 5.3 %)
평균 회귀 = 0.9777
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 8)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 8: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00018
평균 총 방출 = 19.9 %
평균 방출 속도 = 0.013 mg/cm2/min1 /2 (RSD = 6.4 %)
평균 회귀 = 0.9731
이하의 표는 하기 표는 상기 조건하에서 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤(실시예 9)에 대한 IVRT의 결과를 나타낸다.
실시예 9: 아씨트레틴 0.5 % w/w 젤
Figure pct00019
평균 총 방출 = 22.1 %
평균 방출 속도 = 0.014(RSD = 5.3 %)
평균 회귀 = 0.9810
상기 결과들은 도 2a 내지 도 2h에도 도시되어 있고 또 도 2i에 요약되어 있다. 이들 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 이들 제형은 실시예 6을 제외하고는 상기 조건하에서 0.01 mg/cm2/ min1 /2 이상의 평균 방출 속도를 달성하였고, 실시예 6의 경우 0.25% w/w 아씨트레틴 및 0.6% w/w 카르보머를 함유하는 조성물을 사용하여 더 낮은 방출 속도가 달성되었다. 일부 목적을 위해, 예를 들어 점도와 같은 특정 선택된 특성과 관련할 때 낮은 속도의 아씨트레틴 방출을 달성하는 것이 바람직할 수 있다
개시된 실시양태로부터 다양한 변형이 생길 수 있음은 당업자들이 잘 알고 있을 것이다. 본 발명의 정신 내에 드는 주제는 특허청구범위에 기재되어 있다.

Claims (66)

  1. 아씨트레틴을 나노현탁액으로 포함하는, 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약.
  2. 0.25% w/w 이상의 아씨트레틴을 포함하는, 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약으로서,
    상기 국소 의약은 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃,
    을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정되는 바와 같이 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출 속도를 나타내는, 국소 의약.
  3. 제2항에 있어서, 아씨트레틴의 안정한 나노현탁액을 포함하는 국소 의약.
  4. 제3항에 있어서, 젤인 국소 의약.
  5. 제3항에 있어서, 아씨트레틴이 실질적으로 비정질인 국소 의약.
  6. 제3항에 있어서, 레이저 회절 수법에 따른 아씨트레틴 입자의 부피 분포의 적어도 90%가 1 마이크론 이하의 직경을 갖는 국소 의약.
  7. 제3항에 있어서, 아씨트레틴 입자의 적어도 98%가 1 마이크론 이하의 직경을 갖는 국소 의약.
  8. 제3항에 있어서, 아씨트레틴 입자의 적어도 99%가 1 마이크론 이하의 직경을 갖는 국소 의약.
  9. 제3항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체를 포함하는 국소 의약.
  10. 제3항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 중에 아씨트레틴의 고체 분산액을 포함하는 분무 건조된 분말을 포함하는 국소 의약.
  11. 제10항에 있어서, 상기 분무 건조된 분말이 3% 내지 25% w/w 아씨트레틴을 함유하는 국소 의약.
  12. 제10항에 있어서, 상기 분무 건조된 분말 중의 공중합체에 대한 아씨트레틴의 w/w% 비율이 5:95 또는 25:75, 또는 20:80 또는 15:85 또는 12.5: 87.5 또는 10:90 또는 7.5: 92.5 또는 3:97인 국소 의약.
  13. 제4항에 있어서, 겔화제를 포함하는 국소 의약.
  14. 제4항에 있어서, 분산제를 포함하는 국소 의약.
  15. 제14항에 있어서, 상기 분산제가 폴리소르베이트인 국소 의약.
  16. 제14항에 있어서, 상기 분산제가 의약의 약 0.3 % w/w 이하의 수준으로 존재하는 국소 의약.
  17. 아씨트레틴 및 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체의 고체 분산액을 형성하고, 상기 고체 분산액을 수성 젤 베이스와 조합하는 것을 포함하는 제4항의 의약의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 젤 베이스가 물 및 겔화제를 포함하는 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 아씨트레틴 및 공중합체의 고체 분산액이 분무 건조에 의해 형성된 분말인 제조 방법.
  20. 제1항에 따른 의약을 광선각화증 치료에 사용하는 용도.
  21. 적어도 약 0.5 w/w 아씨트레틴을 포함하는 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약으로서,
    상기 국소 의약이 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃,
    을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정할 때 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출속도를 나타내는, 국소 의약.
  22. 아씨트레틴 입자를 나노현탁액으로 포함하는 적어도 하나의 피부 이상의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위한 국소 의약으로서,
    현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 90 부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 국소 의약.
  23. 제22항에 있어서, 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 98부피%가 1 마이크론 이하 크기를 갖는 국소 의약.
  24. 제22항에 있어서, 현탁된 아씨트레틴 입자의 적어도 99부피%가 1 마이크론 이하 크기를 갖는 국소 의약.
  25. 제22항에 있어서, 상기 국소 의약이 젤 형태인 국소 의약.
  26. 제22항에 있어서, 아씨트레틴이 아씨트레틴과 공중합체의 고체 분산액인 국소 의약.
  27. 제22항에 있어서, 아씨트레틴이 약 0.25 - 0.5 % w/w로 존재하는 국소 의약.
  28. 제22항에 있어서, 상기 공중합체가 코포비돈인 국소 의약.
  29. 제22항에 있어서, 분산제를 더 포함하는 국소 의약.
  30. 제29항에 있어서, 상기 분산제는 폴리소르베이트인 국소 의약.
  31. 제30항에 있어서, 상기 분산제는 약 0.3% w/w 미만의 양으로 존재하는 폴리소르베이트 20인 국소 의약.
  32. 제22항에 있어서, 킬레이트화제를 더 포함하는 국소 의약.
  33. 제32항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 EDTA인 국소 의약.
  34. 제32항에 있어서, 조성물은 약 0.3% w/w 미만의 폴리소르베이트 20을 포함하고 EDTA는 포함하지 않는 국소 의약.
  35. 제32항에 있어서, 폴리소르베이트 20 부재하에서 EDTA를 더 포함하는 국소 의약.
  36. 제32항에 있어서, 약 0.1% w/w 미만의 폴리소르베이트 20 존재하에서 EDTA를 더 포함하는 국소 의약.
  37. 제22항에 있어서, 잔류 용매를 더 포함하는 국소 의약.
  38. 제37항에 있어서, 상기 잔류 용매가 THF이고, 적어도 약 0.4% w/w의 농도로 존재하는 국소 의약.
  39. 제22항에 있어서, 적어도 하나의 방부제를 더 포함하는 국소 의약.
  40. 제39항에 있어서, 상기 방부제는 나트륨 파라벤, 나트륨 메틸파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 페녹시에탄올, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 의약.
  41. 제22항에 있어서, 약 2.5% 내지 약 5% w/w의 프로필렌 글리콜을 더 포함하는 국소 의약.
  42. 제22항에 있어서, 상기 조성물이 카르보머를 포함하는 국소 의약.
  43. 제22항에 있어서, 아씨트레틴이 약 0.25-0.5 w/w로 존재하며, 상기 카르보머는 0.4% 내지 0.6%로 존재하는 국소 의약.
  44. 제22항에 있어서, 상기 의약이 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃,
    을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정할 때 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출속도를 나타내는 국소 의약.
  45. 예비 용해된 아씨트레틴을 공중합체와 함께 분무 건조하는 것에 의해 아씨트레틴 입자 및 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체의 고체 분산액을 형성하고, 상기 고체 분산액을 수성 젤 베이스와 함께 조합하는 것을 포함하는,
    제22항의 국소 의약의 제조 방법.
  46. 제45항에 있어서, 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 90 부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 제조 방법.
  47. 제45항에 있어서, 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 98부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 제조 방법.
  48. 제45항에 있어서, 형성된 아씨트레틴 입자의 적어도 99부피%가 1 마이크론 이하의 크기를 갖는 제조 방법.
  49. 제45항에 있어서, 아씨트레틴이 약 0.25 - 0.5 % w/w로 존재하는 제조 방법.
  50. 제45항에 있어서, 상기 공중합체가 코포비돈인 제조 방법.
  51. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 분산제를 더 포함하는 제조 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 분산제가 폴리소르베이트인 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 분산제가 약 0.3% w/w 미만의 양으로 존재하는 폴리소르베이트 20인 제조 방법.
  54. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 킬레이트화제를 더 포함하는 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 EDTA인 제조 방법.
  56. 제45항에 있어서, 조성물이 약 0.3% w/w 미만의 폴리소르베이트 20을 포함하고, EDTA는 포함하지 않는 제조 방법.
  57. 제45항에 있어서, 폴리소르베이트 20 부재하에서 EDTA를 더 포함하는 제조 방법.
  58. 제45항에 있어서, 약 0.1% w/w 미만의 폴리소르베이트 20 존재하에서 EDTA를 더 포함하는 제조 방법.
  59. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 잔류 용매를 더 포함하는 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 잔류 용매가 THF이며, 적어도 약 0.4% w/w 농도로 존재하는 제조 방법.
  61. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 적어도 하나의 방부제를 더 포함하는 제조 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 방부제는 나트륨 파라벤, 나트륨 메틸파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 페녹시에탄올, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  63. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 약 2.5% 내지 약 5% w/w의 프로필렌 글리콜을 더 포함하는 제조 방법.
  64. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 카르보머를 더 포함하는 제조 방법.
  65. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 약 0.25 - 0.5 % w/w의 아씨트레틴을 포함하고, 카르보머는 0.4 % 내지 0.6 % 범위인 제조 방법.
  66. 제45항에 있어서, 상기 국소 의약이 다음 조건: (35% 에탄올: 65% 포스페이트 완충액 pH 8.0) 중의 1% DMSO를 포함하는 수용체 매질, 속도 700 rpm, 막 폴리술폰 0.45 ㎛, 투여량 300±30 mg, 온도 32.5±0.5℃,
    을 이용하는 시험관내 방출 시험 시스템에서 프란츠 확산 셀을 이용하여 측정할 때 0.01 mg/cm2/min1 /2 이상의 방출속도를 나타내는, 제조 방법.
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