RU2807884C2 - Композиция для местного применения - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к композиции для местного применения для лечения воспалительного дерматологического состояния, к применению указанной композиции по указанному назначению, к упаковке, содержащей указанную композицию, и к способу изготовления указанной композиции. Композиция для местного применения для лечения воспалительного дерматологического состояния, содержащая непрерывную водную фазу, дисперсную жидкую масляную фазу и кризаборол, в которой дисперсионная жидкая масляная фаза представляет собой жидкость при температуре 25°C, в которой дисперсионая жидкая масляная фаза включает диизопропиладипат в количестве от 10 до 50 масс.% от массы композиции, в которой кризаборол присутствует в количестве от 1,5 до 3,5 масс.% от массы композиции, в которой общее содержание поверхностно-активного вещества менее 5 масс.% от массы композиции и которая содержит по меньшей мере 10 масс.% воды от массы композиции. Применение вышеуказанной композиции для лечения воспалительного дерматологического состояния. Упаковка, содержащая от 20 до 300 г вышеуказанной композиции. Способ изготовления вышеуказанной композиции, включающий:(i) обеспечение гидрофильного растворителя; (ii) обеспечение гидрофобного растворителя и (iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в подходящих условиях с образованием композиции для местного применения, содержащей непрерывную водную фазу, дисперсионную жидкую масляную фазу и кризаборол. Вышеуказанная группа изобретений позволяет создать препарат с улучшенными органолептическими свойствами и усовершенствованной химической и физической стабильностью, который обеспечивает улучшенное проникновение кризаборола через кожу. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл., 12 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции для местного применения. В частности, изобретение относится к композиции для местного применения, содержащей кризаборол, имеющей улучшенное проникновение через кожу, стабильность и/или соблюдение пациентом режима и схемы лечения по сравнению с существующими препаратами с кризаборолом.

Атопический дерматит является распространенным хронически рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи. Точная причина заболевания является предметом дискуссий, но для него характерны экзематозные поражения, сухость кожи и сильный зуд (прурит). Существуют также убедительные доказательства того, что распространенность атопического дерматита за последние годы увеличилась. Состояние может изменяться от легкого до тяжелого с последующим ухудшением качества жизни.

Программы современного метода лечения включают использование смягчающих кремов с последующим добавлением других методов лечения по повышающейся шкале. Местное применение мягких кортикостероидов, таких как ацетат гидрокортизона, обычно является следующей стадией, при этом все более сильные кортикостероиды применяются только в случае необходимости. Однако существует ряд потенциальных недостатков, ассоциированных с местными кортикостероидами. Эти недостатки, которые в частности характерны для более сильных кортикостероидов, могут включать истончение кожи, тахифилаксию и явления отскока. Вследствие этих и других возможных побочных эффектов кортикостероиды не рекомендуется использовать на лицевой зоне. И это несмотря на то, что атопический дерматит, развивающийся на лице, может быть самым пагубным для качества жизни пациента. Кроме того, кортикостероиды не рекомендуются для постоянного применения, даже если атопический дерматит является хроническим заболеванием.

Недавно кризаборол был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте старше двух лет. Кризаборол представляет собой нестероидный местный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Хотя механизм его действия еще полностью не изучен, считается, что кризаборол ингибирует ФДЭ-4 в клетках-мишенях. Это, в свою очередь, снижает выработку провоспалительных цитокинов, которые, как полагают, вызывают признаки и симптомы атопического дерматита. Кризаборол также разрабатывается для лечения других воспалительных дерматологических состояний, таких как псориаз.

Одобренный FDA препарат c кризаборолом (торговое название Eucrisa®) представляет собой неводную мазь для местного применения с содержанием кризаборола 2%. Отсутствие воды ограничивает вероятность химического разложения вследствие гидролиза или pH-несовместимости, причем окклюзионный характер основной массы наполнителей создает высокую степень окклюзии, способствуя проникновению активного вещества. Однако, как и в случае с большинством мазей, недостаток воды и присутствие парафиновых и восковых компонентов придает препаратам плохой эстетический профиль (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 3^rd Edition (2012), p13). Это потенциально может ограничить соблюдение больным режима и схемы лечения.

В US 2016/0318955 A1 раскрыты борсодержащие небольшие молекулы в качестве противовоспалительных средств и приведены примеры кризаборола. Документ также предполагает, что раскрытые в нем соединения бора могут входить в состав кремов, и предусмотрены примеры кремовых препаратов, содержащих некоторые небольшие борсодержащие молекулы, но не кризаборол как таковой. Все препараты в виде крема представляют собой дисперсии типа “масло в воде”, в которых масляная фаза отверждена путем включения твердого эмульгирующего и структурирующего вещества (8% по массе моностеарата глицерина в примерах 28B и 29). Твердый эмульгатор необходимо нагреть для включения в масляную фазу, но затем масляная фаза затвердевает при охлаждении после эмульгирования. В WO 2017/093857 A1 описано, что эти два примера повторяются, но с кризаборолом в качестве активного вещества.

Кремы имеют преимущество перед неводными мазями в том смысле, что они, как правило, имеют лучший эстетический профиль и улучшают соблюдение больным режима и схемы лечения. Однако в US 2016/0318955 A1 не упоминается о физической/химической стабильности кремов и о том, остается ли лекарственное средство в растворе. Считается, что кризаборол будет иметь тенденцию кристаллизоваться из препаратов в форме крема, описанных в US 2016/0318955 A1, в частности, когда присутствует в относительно высокой концентрации (например, 2%). Это, в свою очередь, может привести к физической нестабильности препарата. Плохая сольватация кризаборола также может оказывать негативное влияние на кожную проницаемость.

Соответственно, одной из целей настоящего изобретения является создание препарата, который может доставлять кризаборол в кожу с лучшими органолептическими свойствами, чем мазевые препараты предшествующего уровня техники. Другими словами, одной из целей настоящего изобретения является создание препарата с кризаборолом, имеющего лучшее соблюдение больным режима и схемы лечения, чем мазевые препараты предшествующего уровня техники.

Альтернативой и/или дополнительной целью является создание препарата с кризаборолом, имеющего лучшее проникновение в кожу, чем кремы и/или мази предшествующего уровня техники.

Альтернативой и/или дополнительной целью является создание препарата в форме крема, в котором кризаборол полностью сольватирован или, по крайней мере, в большей степени сольватирован, чем в существующих препаратах в виде крема.

Альтернативой и/или дополнительной целью является предоставление препаратов в форме крема, обладающих усовершенствованной химической и/или физической стабильностью по сравнению с существующими препаратами в форме крема.

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение обеспечивает композицию для местного применения, содержащую непрерывную водную фазу, дисперсную жидкую масляную фазу и кризаборол.

Преимущественно авторы настоящего изобретения обнаружили, что настоящее изобретение, которое включает дисперсную жидкую масляную фазу, обеспечивает улучшенное проникновение через кожу по сравнению с препаратами, содержащими застывшую масляную фазу, описанными в US 2016/0318955 A1. Открытие авторов настоящего изобретения того, что применение жидкой масляной фазы улучшает кожное проникновение кризаборола, является удивительным и неожиданным, поскольку этот эффект неизвестен в отношении аналогичных альтернативных фармацевтически активных ингредиентов. Не ограничиваясь теорией, полагают, что, хотя твердое эмульгирующее и структурирующее вещество служит для физической стабилизации композиции, его включение в количествах, описанных в US 2016/0318955 A1, ингибирует проникновение активного вещества. В частности, полагают, что затвердевание масляной фазы, вызванное твердым эмульгирующим и структурирующим веществом, ограничивает способность кризаборола диффундировать в кожу. Действительно, по-видимому, диффузия кризаборола нехарактерно ингибируется затвердевшей масляной фазой.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что применение дисперсной жидкой масляной фазы, а не твердой масляной фазы, описанной в US 2016/0318955 A1, не ослабляет физическую стабильность композиции. Это неожиданно, учитывая, что ожидается, что твердая фаза физически стабилизирует препарат.

Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. В следующих фрагментах более подробно описаны различные аспекты/варианты осуществления изобретения. Каждый аспект/вариант осуществления, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом/вариантом осуществления или аспектами/вариантами осуществления, если явно не указано иное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или полезный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или полезные.

Настоящее изобретение относится к композиции для местного применения. Композиция для местного применения определяется в настоящем документе как композиция, подходящая для прямого нанесения на часть тела человека или животного. Предпочтительно композиция подходит для непосредственного нанесения на кожу, например на лицо, кожу головы, ступни, конечности или торс.

Композиция включает непрерывную водную фазу и дисперсную жидкую масляную фазу. Другими словами, композиция содержит дисперсию дисперсной жидкой масляной фазы в непрерывной водной фазе. Фазы физически обособлены. Непрерывная водная фаза предпочтительно включает воду, хотя она может, альтернативно или дополнительно, содержать полярный смешивающийся с водой растворитель, например, описанный в настоящем документе. В отличие от мази, включение непрерывной водной фазы в настоящую композицию позволяет получать ее в форме лосьона или крема. Таким образом, настоящая композиция имеет улучшенный эстетический профиль по сравнению с мазями предшествующего уровня техники, тем самым улучшая соблюдение больным режима и схемы лечения. Предпочтительно композиция находится в форме лосьона или крема.

Следует понимать, что дисперсная жидкая масляная фаза однородна. Другими словами, она не содержит твердых включений или осадков. Предпочтительно дисперсная жидкая масляная фаза представляет собой жидкость при температуре 25°C. Предпочтительно, дисперсная жидкая масляная фаза представляет собой жидкость при температуре 25°C и давлении 10⁵ Па. Предпочтительно, дисперсная жидкая масляная фаза имеет температуру плавления меньше, чем 22°C, более предпочтительно меньше, чем 20°C, при давлении 1 атм.

Композиция содержит кризаборол. Химическая структура кризаборола изображена на фигуре 1. Источником кризаборола предпочтительно является безводный кризаборол, хотя следует понимать, что можно использовать другие источники кризаборола. В частности, используемый в настоящем документе термин “кризаборол” включает свободную кислоту, ее соли (такие как фармацевтически приемлемые соли), пролекарства, сложные эфиры, сольваты и гидраты. Однако количества кризаборола, включаемые в описанные в настоящем документе композиции, основаны на безводной форме кризаборола. Специалист в данной области сможет скорректировать количество, используемое при получении композиции, в зависимости от источника, используемого для обеспечения желаемого количества в конечной композиции.

Предпочтительно кризаборол присутствует в количестве от 1 до 5 масс% от массы композиции, более предпочтительно от 1,5 до 5 масс%, еще более предпочтительно от 1,5 до 4 масс% и наиболее предпочтительно от 1,5 до 3,5 масс%. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что настоящее изобретение обеспечивает возможность кризаборолу оставаться полностью сольватированным в композиции, даже когда он присутствует в относительно высоких концентрациях. Предпочтительно, по крайней мере, 95 масс% кризаборола растворено в композиции, более предпочтительно, по крайней мере, 98 масс% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 99 масс%. Другими словами, предпочтительно, по меньшей мере, 95 масс% кризаборола находится в растворе в композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, 98 масс% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99 масс%. Предпочтительно кризаборол растворяется в этих количествах в температурном диапазоне от 4 до 20°C.

Предпочтительно кризаборол преимущественно находится в дисперсной жидкой масляной фазе. Под “преимущественно” подразумевается, что, по меньшей мере, 90 масс% кризаборола в композиции присутствует в дисперсной жидкой масляной фазе, предпочтительно, по меньшей мере, 95 масс% и более предпочтительно, по меньшей мере, 99 масс%.

Одна из стратегий, разработанная авторами изобретения для достижения хорошей сольватации кризаборола при высоких концентрациях кризаборола, заключается в использовании высокого содержания масла и/или конкретного сочетания масел для сольватации кризаборола в дисперсной жидкой масляной фазе. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления дисперсная жидкая масляная фаза присутствует в количестве, по крайней мере, 40 масс% от массы композиции, предпочтительно, по крайней мере, 50 масс%, более предпочтительно, по крайней мере, 60 масс%, еще более предпочтительно, по крайней мере, 65 масс% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 70% масс%. Предпочтительно, дисперсная жидкая масляная фаза присутствует в количестве не больше, чем 80 масс% от массы композиции. В этих вариантах осуществления кризаборол предпочтительно находится преимущественно в дисперсной жидкой масляной фазе.

Дисперсная жидкая масляная фаза включает масло, предпочтительно фармацевтически приемлемое масло. Предпочтительно масло присутствует в количестве, по меньшей мере, 40 масс% от массы композиции, предпочтительно, по меньшей мере, 50 масс%, предпочтительно, по меньшей мере, 60 масс%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 65 масс% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 70 масс%. Предпочтительно масло присутствует в количестве не больше 80 масс% от массы композиции. В этих вариантах осуществления непрерывная водная фаза предпочтительно содержит меньше, чем 10 масс%, предпочтительно меньше, чем 5 масс%, более предпочтительно меньше, чем 2 масс% и наиболее предпочтительно меньше, чем 1 масс% от массы композиции полярного смешивающегося с водой растворителя, выбранного из группы, состоящей из C₁-C₄ спиртов, полиэтиленгликоля, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, пентиленгликоля, глицерина, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната и смесей двух или более этих веществ.

Примеры масел, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают кокосовое масло, сквалан, изопропилмиристат, изопропилизостеарат, изопропилпальмитат, модифицированные триглицериды, глицериды каприловой/каприновой кислоты, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, линолевые глицериды, насыщенные полигликолизированные глицериды, синтетический среднецепочечный триглицерид, содержащий в основном цепи C₈-C₁₂ жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, изостеарилизостеарат, диизопропиладипат, минеральное масло, диметикон, циклометикон, гидрогенизованный полиизобутен, гептаметилнонан и их смеси. Дополнительные примеры масел, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают дибутиладипат, диэтилсебацинат, касторовое масло, олеиновую кислоту, олеиловый спирт и их смеси, необязательно в смеси с одним или несколькими вышеуказанными маслами.

В некоторых вариантах осуществления масло включает диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутилсебацинат. В этих вариантах осуществления диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутилсебацинат предпочтительно присутствуют в общем количестве, по меньшей мере, 60 масc% по массе дисперсной жидкой масляной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 70 масc%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 75% масс. Предпочтительно диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутилсебацинат, присутствуют в общем количестве не больше, чем 80 масc% по массе дисперсной жидкой масляной фазы. Предпочтительно масло содержит диизопропиладипат, более предпочтительно в вышеуказанных количествах. Было обнаружено, что эти предпочтительные масла обладают хорошим профилем растворимости кризаборола. Тем не менее, известно, что трудно получить стабильные дисперсии, в которых эти масла используются в виде высокой доли масляной фазы. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти масла могут быть включены в настоящее изобретение в виде высокой доли дисперсной жидкой масляной фазы.

В этих вариантах осуществления, помимо диизопропиладипата, и/или диэтилсебацината, и/или дибутилсебацината, масло предпочтительно дополнительно содержит триглицериды каприловой/каприновой кислоты и/или касторовое масло, более предпочтительно касторовое масло. Триглицериды каприловой/каприновой кислоты и/или касторовое масло увеличивают вязкость диизопропиладипата, и/или диэтилсебацината, и/или дибутилсебацината, тем самым улучшая его технологические свойства. Это также может улучшить физическую стабильность композиции, в частности при использовании низких уровней поверхностно-активного вещества. Удивительно и неожиданно было обнаружено, что включение триглицеридов каприловой/каприновой кислоты и/или касторового масла обеспечивает улучшенную кожную диффузию активного вещества. В некоторых вариантах осуществления масло содержит или состоит из дииспропиладипата и касторового масла.

Предпочтительно масло включает диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутиладипат. В этих вариантах осуществления диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутиладипат, предпочтительно присутствуют в общем количестве, по меньшей мере, 60 масc% от массы дисперсной жидкой масляной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 70 масc%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 75 масс%. Предпочтительно диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутиладипат, присутствуют в общем количестве не больше, чем 80 масc% от массы дисперсной жидкой масляной фазы. Предпочтительно масло содержит диизопропиладипат, более предпочтительно в вышеуказанных количествах. Было обнаружено, что эти предпочтительные масла имеют хороший профиль растворимости для кризаборола и обеспечивают хорошую кожную диффузию активного вещества в модели in vitro, как показано в примере 6. Тем не менее, известно, что трудно получить стабильные дисперсии, в которых эти масла используется в виде высокой доли масляной фазы. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти масла могут быть включены в настоящее изобретение в виде высокой доли дисперсной жидкой масляной фазы.

В этих вариантах осуществления, помимо диизопропиладипата, и/или диэтилсебацината, и/или дибутиладипата, масло предпочтительно дополнительно содержит триглицериды каприловой/каприновой кислоты и/или касторовое масло, более предпочтительно касторовое масло. Эффекты этих дополнительных масел описаны выше. Предпочтительно масло состоит в основном или состоит из диизопропиладипата, и/или диэтилсебацината, и/или дибутиладипата, и, если присутствуют, триглицеридов каприловой/каприновой кислоты и/или касторового масла. Предпочтительно триглицериды каприловой/каприновой кислоты и/или касторовое масло присутствуют в общем количестве, по меньшей мере, 10 масc% от массы дисперсной жидкой масляной фазы, предпочтительно, по меньшей мере, 25 масc%.

В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления масло включает, по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 5 до 45 масc%;

(ii) диэтилсебацинат и/или дибутиладипат в общем количестве от 5 до 45 масc%; и

(iii) касторовое масло и/или триглицериды каприловой/каприновой кислоты в общем количестве от 5 до 45 масc%.

Предпочтительно масло состоит в основном из или состоит из компонентов (i) - (iii), предпочтительно в вышеуказанных количествах.

В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации масло включает по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 5 до 45 масc%;

(ii) диэтилсебацинат в общем количестве от 5 до 45 масc%; и

(iii) касторовое масло в общем количестве от 5 до 45 масc%.

Предпочтительно масло состоит в основном из или состоит из компонентов (i) - (iii), предпочтительно в вышеуказанных количествах.

В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления масло включает по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 5 до 33 масc%;

(ii) диэтилсебацинат и/или дибутиладипат в общем количестве от 5 до 33 масc%; и

(iii) касторовое масло и/или триглицериды каприловой/каприновой кислоты в общем количестве от 5 до 33 масc%.

Предпочтительно масло состоит в основном из или состоит из компонентов (i) - (iii), предпочтительно в вышеуказанных количествах.

В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления масло включает, по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 5 до 33 масc%;

(ii) диэтилсебацинат в общем количестве от 5 до 33 масc%; и

(iii) касторовое масло в общем количестве от 5 до 33 масc%.

Предпочтительно масло состоит в основном из или состоит из компонентов (i) - (iii), предпочтительно в вышеуказанных количествах.

Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, 10 масc% воды от массы композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, 20 масc%. Предпочтительно композиция содержит не больше, чем 60 масc% воды от массы композиции, более предпочтительно не больше, чем 40 масc%.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть включено в дисперсную жидкую масляную фазу и/или непрерывную водную фазу. Подходящие поверхностно-активные вещества включают простой алкилполигликолевый эфир, сложный алкилполигликолевый эфир, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, ионное или неионное поверхностно-активное вещество, аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 60 этоксигрупп, аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоль, содержащий от 25 до 45 этоксигрупп, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (например, Span 20 или Span 80), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Pluronic L121 или Pluronic F68) или их смесь. Альтернативно можно использовать поверхностно-активное вещество, содержащее сшитый сополимер, причем сшитый сополимер содержит мономерные звенья акриловой кислоты. Их примеры включают Пемулен Tr-1 и Пемулен Tr-2 (Lubrizol Corporation). Будет понятно, что можно использовать другие подходящие поверхностно-активные вещества.

Предпочтительно композиция включает два или более поверхностно-активных вещества, например, первое поверхностно-активное вещество, включенное в дисперсную жидкую масляную фазу, и второе другое поверхностно-активное вещество, включенное в непрерывную водную фазу. Первое и второе поверхностно-активные вещества предпочтительно выбраны из приведенного выше пеерчня. Первое поверхностно-активное вещество легко растворяется или диспергируется в дисперсной жидкой масляной фазе и предпочтительно выбрано из группы, состоящей из Лаурет-4 (монододециловый эфир полиоксиэтилена (4)), полисорбат 80, Span 80, Пемулен Tr-2 и смесей двух или более этих веществ. Второе поверхностно-активное вещество легко растворяется или диспергируется в непрерывной водной фазе и предпочтительно выбрано из группы, состоящей из Polysorbate 20, Pluronic L121, Pluronic F68, PEG-40, гидрогенизированное касторовое масло, Span20, Пемулен Tr-2 и смеси двух или более этих веществ. Наиболее предпочтительно первое поверхностно-активное вещество представляет собой Лаурет-4 (монододециловый эфир полиоксиэтилена (4)), а второе поверхностно-активное вещество представляет собой Полисорбат 20.

Предпочтительно композиция имеет общее содержание поверхностно-активного вещества меньше, чем 5 масс% от массы композиции, более предпочтительно меньше, чем 3 масc%. Предпочтительно общее содержание поверхностно-активного вещества составляет, по крайней мере, 0,1 масс%. Использование более низких уровней поверхностно-активного вещества минимизирует раздражение кожи, вызываемое композицией. Это особенно предпочтительно в случае, когда у пациента кожа уже воспалена.

Предпочтительно композиция содержит меньше, чем 5 масc% от массы композиции, более предпочтительно меньше, чем 2 масc% и наиболее предпочтительно меньше, чем 1 масc% глицерилмоностеарата, цетилового спирта, стеарилового спирта, стеариновой кислоты, цетилрицинолеата, стеарата пропиленгликоля, PEG-2 стеарата, моностеарата сорбитана, глицерилизостеарат, глицерилдистеарата, PEG-6 изостеарата, PEG-8 стеарата или смеси двух или более этих веществ. Следует понимать, что эти компоненты не обязательно должны присутствовать в композиции, однако, если они присутствуют, их общее количество должно быть меньше, чем 5 масc%. Было обнаружено, что отказ от использования этих отверждающих компонентов способствует улучшению кожного проникновения кризаборола.

Предпочтительно композиция содержит меньше, чем 5 масс% от массы композиции, более предпочтительно меньше, чем 2 масс% и наиболее предпочтительно меньше, чем 1 масс% воскового компонента, который является твердым при 25°C. Было обнаружено, что отказ от использования такого отверждающего компонента способствует улучшению кожного проникновения кризаборола.

Предпочтительно композиция дополнительно содержит вторую дисперсную жидкую масляную фазу. В этом варианте осуществления вторая дисперсная жидкая масляная фаза физически обособлена от первой дисперсной жидкой масляной фазы. Вторая дисперсная жидкая масляная фаза может, например, содержать такие вещества, как смягчающие масла (для улучшения ощущения от применения), окклюзионные масла для предотвращения обезвоживания кожи и усиления кожного проникновения активного вещества, вещества, которые обеспечивают охлаждающее или согревающее ощущения при нанесении на кожу или солнцезащитные средства. Предпочтительно вторая дисперсная жидкая масляная фаза содержит минеральное масло или состоит из него. Предпочтительно вторая дисперсная жидкая масляная фаза присутствует в количестве от 10 до 30 масc% от массы композиции, более предпочтительно от 15 до 25 масc%.

Предпочтительно композиция включает один или несколько дополнительных фармацевтически активных веществ. Следует понимать, что термин “дополнительное фармацевтически активное вещество” охватывает само вещество, а также его соли (такие как фармацевтически приемлемые соли), пролекарства, сложные эфиры, сольваты и гидраты. Дополнительное фармацевтически активное вещество может быть эффективно для лечения атопического дерматита или псориаза. Примеры дополнительных фармацевтически активных веществ для использования в сочетании с кризаборолом включают, но ими не ограничиваются:

Кортикостероиды для местного применения, такие как флуоцинонид, дезоксиметазон, мометазон, триамцинолон, бетаметазон, бетаметазона дипроприонат, алклометазон, дезонид, гидрокортизон и мапракорат; местные ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, пимекролимус и циклоспорин; местные ингибиторы PDE4, такие как апремиласт и рофлумиласт; местные ингибиторы киназы JAK, такие как тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб; и

Аналоги витамина D, такие как кальципотриен.

Предоставление кризаборола и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных веществ в одной композиции обеспечивает одновременное введение кризаборола и дополнительного фармацевтически активного вещества(веществ).

Предпочтительно композиция дополнительно включает одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества для композиций для местного применения известны в данной области и включают вещества, восстанавливающие любые повреждения кожи, возникающие в результате применения композиции.

Как отмечалось выше, композиция находится в форме дисперсии типа “масло в воде”. Предпочтительно композиция находится в форме эмульсии. Эмульсии известны в данной области техники.

Альтернативно, композиция может быть в форме полиафроновой дисперсии. Под используемой в настоящем документе полиафроновой дисперсией подразумевается конкретный вид дисперсии гидрофильной жидкости в гидрофобной жидкости или гидрофобной жидкости в гидрофильной жидкости, включающей (а) смешивающуюся фазу гидрофильной жидкости, (b) вторую гидрофобную фазу, не смешивающуюся или по существу не смешивающуюся с первой фазой, и (c) одно или несколькими поверхностно-активных веществ, при этом диспергированная или дисперсная жидкая масляная фаза имеет форму мелких капель (например, с диаметром в микронном - субмикронном диапазоне, но обычно с диаметром, равным, по меньшей мере, 1 микрону), и, как правило, обладает следующими характеристиками, отличающими полиафроновые дисперсии от стандартных или обычных эмульсий и дисперсий других типов:

1. Указанные дисперсии могут находиться в устойчивой форме, в которой объемная доля дисперсной фазы (ϕ_ip) превышает 0,7 и может достигать 0,97. (ϕ_ip означает объемное отношение дисперсной фазы к непрерывной фазе, выраженное в виде доли).

2. Полиафроновые дисперсии, в которых ϕ_ip превышает 0,7, при рассмотрении под микроскопом представляют собой совокупность отдельных капель, расположенных в непосредственной близости друг от друга в виде многогранников, и напоминают аэрозоль. В такой форме указанная дисперсия обладает гелеподобными свойствами и определяется как гелевая полиафроновая дисперсия (GPD).

3. Устойчивые полиафроновые дисперсии могут быть получены при использовании поверхностно-активного вещества в количестве меньше, чем 3%, обычно меньше, чем 2 масс% от общей массы композиции.

4. Гелевые полиафроновые дисперсии (описанные выше в пункте 2) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления дополнительного количества непрерывной фазы без добавления дополнительного количества поверхностно-активного вещества, когда гелеподобные свойства исчезают. При уменьшении значения ϕ_ip ниже 0,7 отдельные капли дисперсной фазы отделяются друг от друга, принимая форму сферических капель, которые остаются устойчивыми и интактными, но тем не менее могут слабо ассоциировать и флотировать вверх или погружаться вниз разбавленной дисперсии (в зависимости от относительной плотности двух фаз). В указанном разбавленном виде каждая капля определяется как афрон коллоидной жидкости (CLA). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает повторное образование гомогенной устойчивой дисперсии афронов коллоидной жидкости.

Полиафроновые дисперсии описаны в приведенных ниже публикациях Sebba: “Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 and “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 and Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны описаны также в патенте США US-A-4486333 и публикации WO 97/32559.

Полиафроновые дисперсии иногда определяются как “вспененные бинарные жидкости”, “эмульсии с высоким содержанием дисперсной фазы (HIPE)”, “эмульсии с высоким отношением дисперсной фазы (HIPRE)” и “гелевые эмульсии”. В патенте США № 5573757 композиция, содержащая полиафроновую дисперсию, описана как “вязкоупругий гель”.

В некоторых вариантах осуществления композиция не содержит дисперсию полиафрона. В некоторых вариантах осуществления композиция не содержит дисперсию полиафрона, содержащую непрерывную водную фазу, дисперсную жидкую масляную фазу и кризаборол.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно диспергируется в воде. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно может быть разбавлена водой. Указанное свойство расширяет возможности применения настоящего изобретения, например, позволяет улучшить нанесение композиции на голову через волосы, делая волосы влажными, смыть препарат с любой местной поверхности в случае желания или необходимости, либо легко удалить препарат, случайно попавший на одежду. Указанные преимущества повышают привлекательность препарата для пользователей и улучшают соблюдение субъектом схемы и режима лечения.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению дополнительно включает гелеобразователь и/или модификатор реологии, такой как модификатор вязкости. Гелеобразователь может быть, например, выбран из альгинатных смол или их солей, гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева, ксантановой камеди, аравийской камеди, желатина, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или ее солей, бентонитов, алюмосиликатов магния, “карбомеров” (солей сшитых полимеров акриловой кислоты) или глицерилполиметакрилатов или их дисперсий в гликолях. Понятно, что можно использовать другие подходящие гелеобразователи. Кроме того, было обнаружено, что некоторые из гелеобразователей (например, карбомеры) могут также функционировать в качестве химических буферных веществ, препятствуя нежелательному изменению pH композиции во время хранения и применения. В случае использования модификатора вязкости, им предпочтительно является полимерный целлюлозный загуститель. Включение гелеобразователя и/или реологического модификатора обеспечивает дополнительную устойчивость против вспенивания и гарантирует, что концентрация активного вещества является однородной во всей композиции. Использование этих компонентов описано в WO97/32559. Выбор гелеобразователей/загустителей также позволяет контролировать вязкость препарата от жидкого лосьона, который является легко текучим, до густого крема со значительным сопротивлением течению.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает от 0,05 до 5,0 масс% по массе композиции гелеобразователя, более предпочтительно от 0,1 до 2,0 масс% и наиболее предпочтительно от 0,2 до 1,0 масс%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет консистенцию геля.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать другие добавки, такие как консерванты (например, для предотвращения микробиологической деградации), буферные агенты (для контроля pH и для предотвращения нестабильности и повреждения кислотной мантии кожи) и антиоксиданты. В случае использования консерванта, он предпочтительно присутствует в количестве от 0,1 до 1 масс%, более предпочтительно от 0,5 до 1 масс%, еще более предпочтительно от 0,6 до 0,8 масс% по массе композиции. Консервант предпочтительно представляет собой бензиловый спирт или феноксиэтанол, более предпочтительно феноксиэтанол. Эти добавки могут быть включены в непрерывную или дисперсную жидкую масляную фазу композиции. Очевидно, что количество и тип этих включаемых добавок должны соответствовать критериям эффективности и пользы. Необходимо внимательно подходить к выбору и определению количества указанных добавок для устранения отрицательного воздействия на другие характеристики настоящего изобретения.

Предпочтительно композиция имеет pH от около 4 до около 6,5, более предпочтительно от около 5 до около 6 и наиболее предпочтительно около 5,5. Как показано в примере 7, кризаборол имеет оптимальную стабильность в водном растворе в этих диапазонах pH. Понятно, что любая подходящая кислота или основание могут быть использованы для доведения pH до подходящего значения или диапазона pH. Значение рН композиции обычно можно повысить путем добавления основания, которым соответственно может быть триэтаноламин. Другие подходящие основания включают, но ими не ограничиваются, трисгидроксиметиламинометан (трис), гидроксид натрия и гидроксид калия. Значение рН композиции можно предпочтительно стабилизировать путем введения в водную фазу приемлемого буфера. Специалистам в данной области должны быть известны приемлемые буферные системы, имеющие значение рН в пределах указанного диапазона.

Предпочтительно композиция является химически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при температуре 5°C ± 3°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не более 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Под “химически стабильный” подразумевается, что данные ВЭЖХ анализа соответствуют 100% ± 5% кризаборола относительно измерения при t=0.

Предпочтительно композиция является химически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при 25°C ± 2°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не больше, чем 5% по объему от общего полезного объема контейнера. И в этом случае также под “химически стабильный” подразумевается, что данные ВЭЖХ анализа соответствуют 100% ± 5% кризаборола относительно измерения при t=0.

Предпочтительно композиция является химически стабильной в течение, по крайней мере, 6 месяцев при температуре 40°C ± 3°C. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не больше, чем 5% по объему от общего полезного объема контейнера. “Химически стабильный” имеет значение, аналогичное определенному выше.

Предпочтительно композиция является физически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при температуре 5°C ± 3°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не больше, чем 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Под “физически стабильный” подразумевается, что композиция имеет вид гомогенного крема без заметных явных реологических или внешних изменений с момента t=0. Под “физически стабильный” предпочтительно также подразумевается, что композиция не содержит кристаллов или твердых частиц при рассмотрении под микроскопом и/или что композиция имеет профиль распределения частиц по размерам, который не претерпел значительных изменений с момента t=0. Распределение частиц по размерам можно определить с помощью микроскопии или лазерной дифракции, например, с использованием Malvern Mastersizer 2000 или Malvern Mastersizer 3000.

Предпочтительно композиция является физически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при температуре 25°C ± 2°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не больше, чем 5% по объему от общего полезного объема контейнера. И в этом случае также под “физически стабильная” подразумевается, что композиция имеет вид гомогенного крема без заметных явных реологических или внешних изменений с момента t=0, и, предпочтительно, композиция не содержит кристаллов или твердых частиц при рассмотрении под микроскопом, и/или композиция имеет профиль распределения частиц по размерам, который не претерпел значительных изменений с момента t=0.

Предпочтительно композиция является физически стабильной в течение, по крайней мере, 6 месяцев при температуре 40°C ± 3°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%. Стабильность измеряется после хранения в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере со свободным пространством над продуктом, составляющим не больше, чем 5% по объему от общего полезного объема контейнера. “Физически стабильная” имеет значение, аналогичное определенному выше.

Для измерений стабильности стеклянный контейнер предпочтительно продувают азотом после заполнения стеклянного контейнера композицией, но перед хранением композиции.

В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция содержит по массе композиции:

от 2 до 4 масс% кризаборола и

по меньшей мере, 60 масс% дисперсной жидкой масляной фазы;

причем кризаборол преимущественно находится в дисперсной жидкой масляной фазе,

причем масло содержит, по меньшей мере, 60 масс% диизопропиладипата по массе дисперсной жидкой масляной фазы, и

причем композиция находится в форме лосьона или крема.

В следующем особенно предпочтительном варианте осуществления композиция содержит, по массе композиции:

от 2 до 4 масс% кризаборола

по меньшей мере, 50 масс% дисперсной жидкой масляной фазы, и

меньше, чем 2 масс%, и наиболее предпочтительно меньше, чем 1 масс% глицерилмоностеарата, цетилового спирта, стеарилового спирта, стеариновой кислоты, цетилрицинолеата, стеарата пропиленгликоля, ПЭГ-2 стеарата, моностеарата сорбитана или смесей двух или более этих веществ;

причем кризаборол преимущественно находится в дисперсной жидкой масляной фазе,

причем масло содержит, по меньшей мере, 60 масс% диизопропиладипата по массе дисперсной жидкой масляной фазы, и

причем композиция находится в форме лосьона или крема.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 1,5 до 5 масс% кризаборола по массе композиции, причем кризаборол находится преимущественно в дисперсной жидкой масляной фазе, где масло включает, по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 5 до 45 масс%;

(ii) диэтилсебацинат и/или дибутиладипат в общем количестве от 5 до 45 масс%; и

(iii) касторовое масло и/или триглицериды каприловой/каприновой кислоты в общем количестве от 5 до 45 масс%,

причем композиция не содержит полиафроновую дисперсию.

Согласно дополнительному аспекту предусмотрено сочетание, содержащее первую композицию в соответствии с первым аспектом и вторую композицию, содержащую дополнительное фармацевтически активное вещество. Дополнительное фармацевтически активное вещество может быть эффективно для лечения атопического дерматита или псориаза. Подходящие примеры таких веществ известны квалифицированному специалисту и описаны в настоящем документе применительно к первому аспекту. Понятно, что предоставление кризаборола и дополнительного фармацевтически активного вещества в отдельных композициях позволяет вводить кризаборол и дополнительное фармацевтически активное вещество последовательно. Это также позволяет одновременно вводить кризаборол и дополнительное фармацевтически активное вещество, например в случае, когда пользователь смешивает отдельные композиции перед введением.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрена композиция или сочетание, описанное в настоящем документе, для применения при лечении организма человека или животного путем терапии.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрен способ лечения организма человека или животного путем терапии, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции или сочетание, как описано в данном документе.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрено применение композиции или сочетания, описанного в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения человека или животного путем терапии.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрена композиция или сочетание, описанное в настоящем документе, для применения в лечении атопического дерматита или псориаза.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрен способ лечения атопического дерматита или псориаза у человека или животного, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции или сочетания, описанного в настоящем документе.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрено применение композиции или сочетания, описанного в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения атопического дерматита или псориаза у человека или животного.

Композицию или сочетание, описанное в настоящем документе, также может применять в лечении других воспалительных дерматологических состояний.

Композицию или сочетание, описанное в настоящем документе, можно наносить на кожу головы или другую поверхность кожи через волосы. Предпочтительно в этом варианте осуществления волосы смачивают (например, водой с шампунем или без него и затем сушат полотенцем). Потом продукт можно нанести на кожу головы в подходящем количестве, а затем помассировать кожу головы через волосы. Затем волосы можно оставить сушиться естественным путем или высушить их феном. Предпочтительно вододиспергируемая форма препарата обеспечивает возможность равномерного распределения активных веществ на коже с использованием этого процесса. Альтернативно или дополнительно композицию или сочетание можно втирать в кожу головы через сухие волосы и оставлять на определенный период времени (который может составлять от 8 до 12 часов), после чего избыточное или остаточное количество можно смыть водой с шампунем или без него. Предпочтительно композиция или сочетание применяется к человеку или животному в стандартной лекарственной форме.

Композицию или сочетание предпочтительно вводят, по крайней мере, один раз в неделю, более предпочтительно, по крайней мере, один раз в день.

Предпочтительно композицию или сочетание наносят непосредственно на кожу. Предпочтительно композицию или сочетание наносят непосредственно на кожу и втирают в нее.

Композицию или сочетание можно вводить в форме спрея.

Предпочтительно композицию или сочетание вводят субъекту-человеку с обеспечением дозы кризаборола, составляющей от 1 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно от 2 до 20 мг/кг/день. Эти дозировки в частности подходят для лечения атопического дерматита, псориаза и/или других воспалительных дерматологических состояний.

В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрена упаковка, содержащая от 20 до 300 г описанной в настоящем документе композиции. Предпочтительно упаковка содержит от 20 до 200 г композиции, более предпочтительно от 50 до 100 г. Предпочтительно упаковка представляет собой банку, пробирку, безвоздушный насос, саше, бутылку, ванночку, герметичный контейнер с распыляющим действием или аппликатор-распылитель. Например, для местного нанесения композиции, тюбик можно сжимать.

В соответствии с дополнительным аспектом предложен способ изготовления композиции, включающий:

(i) обеспечение гидрофильного растворителя, необязательно содержащего кризаборол и/или поверхностно-активное вещество;

(ii) обеспечение гидрофобного растворителя, необязательно содержащего кризаборол и/или поверхностно-активное вещество; и

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в подходящих условиях с образованием композиции для местного применения, содержащей непрерывную водную фазу, дисперсную жидкую масляную фаза и кризаборол.

Предпочтительно композиция, полученная данным способом, представляет собой композицию, описанную в настоящем документе в отношении первого аспекта. Способы приготовления таких дисперсий типа “масло в воде” известны в данной области техники, например, они описаны в G. Godwin, Harry's Cosmeticology 7th Edition, 1982 г. Специалистам в данной области техники будет понятно, что при необходимости могут быть использованы другие методы производства.

Как отмечено в отношении первого аспекта, композиция может представлять собой полиафроновую дисперсию. Подходящие способы получения полиафроновых дисперсий описаны в US-A-4486333. Специалистам в данной области техники будет понятно, что при необходимости можно использовать другие способы производства.

Предпочтительно способ дополнительно включает упаковку композиции.

Вышеуказанные аспекты можно свободно комбинировать с любыми из вышеуказанных аспектов, раскрытых в настоящем документе.

Настоящее изобретение теперь будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие фигуры:

На фигуре 1 изображена химическая структура кризаборола.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий среднюю диффузию образцов, описанных в примере 6. Ось ординат показывает среднее совокупное диффундировавшего кризаборола в мкг/см². Планки погрешностей указывают на стандартную ошибку. В экспериментальных точках, ромб (незакрашенный) представляет собой пример 4, описанный в настоящем документе, треугольник представляет образец на основе примера 28b из US 2016/0318955, кружок представляет образец на основе примера 29 из US 2016/0318955, ромб (закрашенный) представляет коммерчески доступную мазь Eucrisa®, а квадрат представляет собой пример 5, описанный в настоящем документе.

Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

Композицию, 10 г, для местного применения в соответствии с настоящим изобретением получали путем объединения следующих компонентов:

8,75 г полиафроновой дисперсии

1,1 г гелевой смеси

0,15 г NaOH (20% водн.)

Вода (в достаточном количестве)

Полиафроновая дисперсия имела следующий состав:

	Масса в конечном продукте (г)	% в конечном продукте
Масляная фаза
Кризаборол	0,20	2,00
Диизопропиладипат	5,00	50,00
Триглицерид каприловой/каприновой кислоты	2,00	20,00
Лаурет-4	0,07	0,70
Водная фаза
Полисорбат 20	0,015	0,15
Вода	1,46	14,60
	8,745	87,45

Полиафроновую дисперсию получали путем смешивания компонентов масляной фазы вместе в сосуде при нагревании до 40°C и перемешивания с помощью магнитной мешалки до полного растворения. Затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В отдельном сосуде компоненты водной фазы смешивали с помощью пропеллерной мешалки с верхним приводом при скорости 70 об/мин. После гомогенизации скорость мешалки повышали до 300 об/мин и масляную фазу медленно добавляли в течение 20 минут. Систему перемешивали еще 20 минут для обеспечения равномерного распределения капель по размеру. Конечная полиафроновая дисперсия имела вид вязкого крема белого цвета.

Гелевая смесь имела следующий состав:

	Количество (г)	Масса в конечном продукте(г)	% в конечном продукте
Карбомер (Ultrez 10)	2,08	0,02288	0,2288
Натрозол 250л	0,42	0,00462	0,0462
Феноксиэтанол	1,46	0,01606	0,1606
Вода	96,04	1,05644	10,5644
	100,00	1,100	11,00

Натрозоль, Феноксиэтанол и воду смешивали с помощью магнитной мешалки и нагревали до 40°С до полного растворения натрозола. Затем, продолжая перемешивание, систему оставляли охлаждаться и добавляли карбомер. Перемешивание продолжали до тех пор, пока карбомер полностью не диспергировался без образования комков.

Далее гелевую смесь добавляли к полиафроновой дисперсии и перемешивали, используя мешалку с верхним приводом (70 об/мин) в течение 5 минут до нейтрализации раствором гидроксида натрия.

Полученная композиция демонстрировала стабильность без признаков кристаллов в поляризованном свете.

Пример 2

Получали композицию для местного применения, содержащую следующие компоненты:

		Количество (г)	% в конечном продукте
Полиафронная дисперсия	Масляная фаза
	Минеральное масло	50,00	50,00
	Водная фаза
	Кремофор RH40	0,50	0,50
	Пропиленгликоль	7,80	7,80
	Вода	4,20	4,20
		62,50	62,50
Гелевая фаза	Кризаборол	2,00	2,00
	Пропиленгликоль	24,70	24,70
	Карбомер (Ultrez 10)	0,50	0,50
	Вода	12,00	12,00
Корректировка	Троламин (50% водн.)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
	Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
		100,00	100,00

Полиафронную дисперсию получали методом, описанным в примере 1.

Гелевую фазу получали путем диспергирования карбомера в воде с помощью магнитной мешалки до тех пор, пока дисперсия полностью не сольватировалась и не исчезли комки. Кризаборол растворяли в пропиленгликоле в отдельном сосуде с помощью магнитной мешалки. Потом их объединяли при соответствующем перемешивании.

Далее полиафронновую дисперсию смешивали с гелевой фазой и, для повышения pH и активации загустителя, добавляли троламин/воду, загущая, таким образом, систему.

Полученная композиция оказалась стабильной без признаков кристаллов в поляризованном свете.

Пример 3

Получали композицию для местного применения, содержащую следующие компоненты:

		Количество (г)	% в конечном продукте
Раствор активного фармацевтического ингредиента (API)	Кризаборол	2,00	2,00
	Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	20,00	20,00
Гелевая фаза	Карбомер (Ultrez 10)	0,50	0,50
	Вода	15,00	15,00
	Пропиленгликоль	15,00	15,00
Полиафронная дисперсия	Масляная фаза
	Минеральное масло	19,34	19,34
	Арламол HD	19,34	19,34
	Водная фаза
	Kolliphor RH40	0,387	0,387
	Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	3,23	3,23
	Вода	3,20	3,20
Корректировка (до pH 5,5)	Neutrol TE (50% водн.)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
	Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
		100,00	100,00

Раствор API получали путем простого перемешивания с помощью магнитной мешалки (нагревание не требуется).

Гелевую фазу получали путем добавления карбомера в воду при осторожном перемешивании до полного диспергирования карбомера перед добавлением пропиленгликоля.

Полиафронную дисперсию получали способом, описанным в примере 1.

Конечную систему получали путем медленного добавления гелевой фазы к раствору API, затем добавляли полиафроновую дисперсию, с последующим добавлением фазы для корректировки. Все выполняли при умеренном перемешивании.

Образец хранили в закрытом герметичном стеклянном контейнере, свободное пространство над которым составляло не больше, чем 5% от общего полезного объема контейнера. Каждый контейнер, содержащий образец, хранили при постоянной температуре 40°C в стандартном лабораторном инкубаторе (например, Memmert IF260PLUS Incubator). Срок хранения каждого образца составлял три месяца.

Химическую стабильность кризаборола в каждом образце после периода хранения измеряли методом ВЭЖХ. Метод ВЭЖХ соответствовал следующему:

Система СВЭЖХ	Детектор на фотодиодной матрице Waters Система СВЭЖХ Waters Acquity H-Class Программное обеспечение для обработки данных Waters Empower3
Колонка	Waters Acquity UPLC CSH C18 1,7 мкм 2,1×100 мм
Предколонка	N/A
Детектирование	251 нм
Температура образца	5°C
Температура колонки	40°C
Скорость потока	0,5 мл/мин
Подвижная фаза	Подвижная фаза A: 0,2% трифторуксусная кислота в деионизированной воде Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил
Градиент	Время (мин)	% A	% B
	0	85	15
	1	85	15
	5	70	30
	25	60	40
	27	60	40
	27.1	85	15
	32	85	15
Вводимый объем	2 мкл
Время исследования	32 мин

Подготовка подвижной фазы:

Подвижная фаза A: 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 л деионизированной воды. Перед применением хорошо перемешивается.

Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил

Подготовка образцов для препарата с концентрацией 2%:

Ацетонитрил использовали в качестве разбавителя образца.

Подготовка всех образцов в посуде из стекла желтого цвета.

Процедура:

1. Дозирование 0,1 г (± 0,012 г) образца в мерную колбу из желтого цвета объемом 20 мл, минимизируя образец на горлышке колбы.

2. Добавление разбавителя до объема и перемешивание путем переворачивания.

3. Размещение на магнитной мешалке и перемешивание в течение 1 часа со скоростью 400 об/мин.

4. Фильтрование через шприцевой фильтр из ПТФЭ с диаметром пор 0,45 мкм в сосуды для ВЭЖХ из желтого стекла.

Стандартный препарат:

Ацетонитрил использовали в качестве разбавителя образца.

Подготовка всех стандартных образцов в посуде из стекла желтого цвета.

Раствор кризаборола в ацетонитриле с целевой концентрацией 100 мкг/мл.

Для примера 3, чистота пика кризаборола (т.е. площадь представляющего интерес пика по сравнению с общей площадью всех связанных с API пиков на хроматограмме, выраженная в процентах), измеренная после хранения в течение 3 месяцев при 40°C (см. выше), составляла 97,1%.

Пример 4

Получали композицию для местного применения, содержащую следующие компоненты:

		Количество (г)	% в конечном продукте
Полиафронная дисперсия	Масляная фаза
	Кризаборол	0,80	2,00
	Диизопропиладипат	6,34	15,84
	Диэтилсебацинат	6,33	15,83
	Касторовое масло	6,33	15,83
	Бутилированный оксианизол	0,04	0,10
	Лаурет 4	0,20	0,50
	Водная фаза
	Полоксамер 407	0,25	0,62
	Вода	4,71	11,78
Ненейтрализованный гель	Карбомер Ultrez 10	0,30	0,75
	Натросол 250L	0,08	0,20
	Феноксиэтанол	0,28	0,70
	Вода	13,54	33,85
	Натрия цитрата дигидрат	0,05	0,123
	Лимонная кислота (безводная)	0,03	0,071
	Вода	0,32	0,81
Корректировка (до pH 5,5)	Гидроксид натрия (20% водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
	Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
		40,00	100,00

Композицию получали способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пиковая чистота кризаборола, измеренная после хранения в течение 3 месяцев при 40°C в условиях, описанных в примере 3, составила 99,0%.

Пример 5

Получали композицию для местного применения, содержащую следующие компоненты:

		Количество (г)	% в конечном продукте
Полиафронная дисперсия	Масляная фаза
	Кризаборол	0,80	2,00
	Диизопропиладипат	7,60	19,00
	Диэтилсебацинат	7,60	19,00
	Триглицериды каприловой/каприновой кислоты (Miglyol 810™)	3,80	9,50
	Бутилированный оксианизол	0,04	0,10
	Лаурет 4	0,20	0,50
	Водная фаза
	Полоксамер 407	0,25	0,62
	Вода	4,71	11,78
Ненейтрализованный гель	Карбомер Ultrez 10	0,30	0,75
	Натросол 250L	0,08	0,20
	Феноксиэтанол	0,28	0,70
	Вода	13,54	33,85
	Натрия цитрата дигидрат	0,05	0,123
	Лимонная кислота (безводная)	0,03	0,071
	Вода	0,32	0,81
Корректировка (до pH 5,5)	Гидроксид натрия (20% водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
	Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
		40,00	100,00

Композицию получали способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пиковая чистота кризаборола, измеренная после хранения в течение 3 месяцев при 40°C в условиях, описанных в примере 3, составляла 99,3%.

Пример 6

Некоторые препараты исследовали в in vitro эксперименте в диффузионной ячейке Франца с использованием искусственной мембраны. Используемая мембрана представляла собой мембрану Strat-M от компании Merck Millipore и описана как синтетическая неживотная модель для исследования трансдермальной диффузии, которое позволяет прогнозировать диффузию в коже человека. В качестве рецепторной фазы использовали раствор 75% пропиленгликоля и 25% воды. Использовали ячейки с площадью поверхности 0,64 см² и рецепторным объемом около 2 см³. Приблизительно 30 мг препарата наносили в момент времени 0 ч, и ячейки перемешивали и инкубировали при 37°C. Отбирали образцы рецепторной фазы и ее заменяли через 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа. Концентрацию кризаборола определяли с помощью ВЭЖХ, используя метод, аналогичный методу, описанному в примере 3, но со следующими параметрами:

СВЭЖХ система	Детектор на фотодиодной матрице Waters Система СВЭЖХ Waters Acquity H-Class Программное обеспечение для обработки данных Waters Empower3
Колонка	Waters Acquity UPLC CSH C18 1,7 мкм 2,1×100 мм
Предколонка	N/A
Детектирование	251 нм
Температура образца	5°C
Температура колонки	40°C
Скорость потока	0,5 мл/мин
Подвижная фаза	Подвижная фаза A: 0,2% трифторуксусная кислота в деионизированной воде Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил
Градиент	Время (мин)	% A	% B
	0	68	32
	5	68	32
Вводимый объем	2 мкл для StratM диффузии
Время исследования	5 мин

Затем на график наносили среднее совокупное кризаборола на см² мембраны для каждого образца (см. фиг.2). Исследуемые препараты представляли собой описанные в настоящем документе примеры 4 и 5, два препарата, полученные в соответствии с US 2016/0318955 (примеры 28B и 29, но с активным веществом на основе бора, замененным на кризаборол), и коммерчески доступную мазь Eucrisa® (все с содержанием кризаборола 2,0 масс%).

Из фиг. 2 можно увидеть, что жидкие препараты с масляной фазой (примеры 4 и 5, описанные в настоящем документе) превосходят с точки зрения диффузионных свойств in vitro препараты, соответствующие описанным в US 2016/0318955, и мазь Eucrisa®.

Пример 7

Получали 1% раствор кризаборола с 50% этанолом и цитратным буфером для pH 5,5. Затем систему хранили при 40°C в течение одного месяца в условиях, описанных в примере 3, и ее максимальная чистота составляла 84%. Эквивалентные растворы получали и исследовали при значениях pH, составляющих 4,5, 6,5, 7,5 и 8,5. Результаты представлены в следующей таблице:

pH	% пиковой чистоты
4,5	79,5
5,5	84,1
6,5	79,8
7,5	72,1
8,5	51,3

Результаты показывают, что кризаборол восприимчив к разложению при воздействии водной среды и что его химическая стабильность наиболее высока при pH 5,5.

Пример 8

Описанные в настоящем документе препараты примера 5 и кризабороловые эквиваленты примеров 28B и 29, описанные в US 2016/0318955 (см. пример 6), исследовали на предмет их химической и физической стабильности. Образцы хранили при комнатной температуре в течение 24 часов в закрытом, воздухонепроницаемом стеклянном контейнере, свободное пространство над которым составляло не более 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Затем образцы анализировали с использованием метода ВЭЖХ, описанного в примере 3. Процентное содержание двух пиков примесей показано в следующей таблице:

	Площадь примеси в процентах
	RRT 0,73	RRT 0,92
US 2016/0318955 Пример 28B	0,07	1,34
US 2016/0318955 Пример 29	1,02	0,65
Пример 5	0,06	0,27
Стандарт	-	0,02

Как показано в таблице, образец на основе примера 29, описанного в US 2016/0318955, был наиболее нестабильным исследованным образцом не только с дополнительными примесями, но также с кристаллами, видимыми под микроскопом. Эти два наблюдения могут быть связаны между собой, поскольку кристаллы будут подвергаться воздействию воды по причине того, что они не заключены в масляную фазу (см. пример 7). Это может объяснить то, почему количество примеси при относительном времени удерживания (RRT), составляющем 0,73, значительно выше, чем в других формулах. Примесь, обнаруженная при RRT 0,73, считается примесью продукта разложения, связанной с воздействием воды.

Было обнаружено, что образец на основе примера 28B, описанного в US 2016/0318955, демонстрирует высокий уровень примеси при RRT, составляющий 0,92. Причина возникновения этой примеси в настоящее время неизвестна.

Помимо этого, образцы хранили в течение 2 месяцев при температуре 4°C. При исследовании под микроскопом образца на основе примера 28B, описанного в US 2016/0318955 (эквивалент кризаборола), наблюдали, с течением времени, образование аморфных твердых комков. Эти комки значительно отличались по внешнему виду от тех, которые почти сразу наблюдались в образце на основе примера 29, описанного в US 2016/0318955 (см. выше). В других образцах эти аморфные твердые комки не наблюдались.

Пример 9

Получали композицию в виде эмульсии для местного применения, содержащую следующие компоненты:

	Масса %
Кризаборол*	2,0
Метилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,03
Глицерилмоностеарат SE*	-
Лаурет-4*	0,30
Бутилированный гидрокситолуол*	0,02
Динатрия эдетат	0,05
Пемулен TR-2	0,25
Карбопол Ultrez 10	0,20
25% Троламин	0,84
Пропиленгликоль	5,0
Октилдодеканол*	10,0
Олеиловый спирт*	10,0
Бензиловый спирт*	2,0
Диизопропиладипат*	10,0
Очищенная вода	QS 100
*компоненты масляной фазы

Способ получения композиции был следующим:

В подходящем сосуде при температуре 60°C ± 5 объединяли очищенную воду, метилпарабен, пропилпарабен, пропиленгликоль и динатрия эдетат.

Во втором подходящем сосуде объединяли олеиловый спирт, бензиловый спирт, диизопропиладипат, октилдодеканол, бутилированный гидрокситолуол, лаурет-4 и кризаборол температуре 60°C ± 5 до получения прозрачного раствора. Пемулен TR-2 быстро диспергировался в масляной фазе, а затем масляную фазу быстро примешивали в водной фазе при перемешивании в гомогенизаторе. Температуру поддерживали на уровне 60°C ± 5 в течение 5 минут. Смесь оставляли охлаждаться при перемешивании посредством пропеллерной мешалки, добавляли раствор троламина и перемешивание продолжали до тех пор, пока композиция не достигла комнатной температуры.

Пример 10

Исследование местного проникновения через кожу у карликовых свиней осуществляли для оценки местного проникновения через кожу композиции, полученной в соответствии с вышеописанными примерами 4 и 9, и композиции, полученной в соответствии с примером 28B, описанным в US 2016/0318955 (но с активным веществом на основе бора, замененным на 2 масс% кризаборол). В частности, было проведено исследование для оценки абсорбции кризаборола через кожу после его введения карликовым свиньям дважды в день путем нанесения на кожу на участки размером 2,5 × 2,5 см в течение 7 дней.

Способ:

В исследовании использовали четырех (4) самок карликовых свиней геттингенской породы. На спине каждого животного были вытатуированы 16 участков для нанесения препарата, каждый размером 2,5 х 2,5 см, и каждый из трех препаратов, описанных выше, наносили на 8 различных участков на каждое животное.

Животные получали дозу в соответствии со следующим графиком:

Обработка	Количество дозируемого препарата	Дозируемый препарат для каждого участка применения	Общая суточная доза	№ животного
	(мг/см 2 )	(мг)	(мг/животное /сутки)
Пример 4 (в соответствии с изобретением)	25,0	156,25	312,5	4
Пример 9 (в соответствии с изобретением)	25,0	156,25	312,5	4
US 2016/0318955 Пример 28B	25,0	156,25	312,5	4

Все препараты содержали 2 масс% кризаборола.

Оценивали следующие показатели: смертность, клинические признаки, масса тела и аутопсия с макроскопическими наблюдениями обработанной и необработанной кожи и гистопатология. На 8-й день осуществляли забор биоптата кожи для биоанализа. Кроме того, участки нанесения исследовали на реакцию к лечению и оценивали на предмет эритемы, отека и других кожных реакций.

Через 4 часа +/- 10 минут после промывки в день 8, со всех участков нанесения осуществляли забор биоптата для биоанализа. В каждый момент отбора образцов забирали два (один для резервных целей) биоптата с каждого участка нанесения. Всего осуществляли 24 биопсии от каждого животного в каждый момент времени отбора образцов. Биоптаты забирали из центра участков нанесения. Перед взятием образцов кожи, роговой слой отделяли от кожи в той части участка нанесения, где забирали биоптаты, 20 соскобов на две биопсии с использованием имеющейся в продаже липкой ленты.

Биопсии собирали с помощью биопсийных щипцов диаметром 5 мм. В биоптатах эпидермис отделяли от дермы самым эффективным образом с помощью скальпеля. После этого подкожную ткань отделяли от дермы с помощью скальпеля, и затем отбраковывали. Перед проведением исследования биоптаты взвешивали и немедленно замораживали с помощью жидкого азота и хранили при -80°C или ниже. Уровни кризаборола анализировали в образцах тканей с использованием утвержденного биоаналитического анализа.

Результаты:

Уровень кризаборола, измеренный в биоптатах кожи карликовых свиней, после нанесения исследуемых продуктов дважды в день в течение 7 дней:

	Медианная концентрация (нг/г)
	Дерма	Эпидермис
Пример 4 (в соответствии с изобретением)	4575	39001
Пример 9 (в соответствии с изобретением)	1714	60117
US 2016/0318955 Пример 28B	556	37180

На основании этого исследования можно сделать вывод, что композиции по настоящему изобретению демонстрируют улучшенное проникновение через кожу in vivo, чем существующие препараты кризаборола в виде крема, такие как, препараты, описанные в US 2016/0318955.

Пример 11

Исследовали химическую стабильность препарата примера 9, описанного в настоящем документе, и кризаборолового эквивалента примера 28B, описанного в US 2016/0318955 (см. пример 10 в настоящем документе). Образцы хранили при комнатной температуре в течение 3 месяцев в закрытом герметичном стеклянном контейнере, свободное пространство над которым составляло не более 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Затем образцы анализировали методом ВЭЖХ, описанным в примере 3. Процентные значения двух пиков примесей показаны в следующей таблице:

	RRT 0,73 чистота	RRT 0,92 чистота	% исследования
Пример 28B US 2016/0318955	1,09	12,11	87,25
Пример 9 (в соответствии с изобретением)	0,50	0,14	99,35

Как показано в таблице, композиция по изобретению продемонстрировала значительно улучшенную химическую стабильность после хранения в течение 3 месяцев при комнатной температуре, чем композиция предшествующего уровня техники.

Пример 12

Получали композицию в виде эмульсии для местного применения, содержащую следующие компоненты:

		Количество (г)	% в конечном продукте
Дисперсия	Масляная фаза
	Кризаборол	2,00	2,00
	Диизопропиладипат	19,00	19,00
	Диэтилсебацинат	19,00	19,00
	Триглицериды каприловой/каприновой кислоты (Miglyol 810™)	9,50	9,50
	Бутилированный оксианизол	0,10	0,10
	Лаурет 4	0,50	0,50
	Водная фаза
	Пемулен TR-2	0,50	0,50
	Натрия цитрата дигидрат	0,123	0,123
	Лимонная кислота безводная	0,071	0,071
	Феноксиэтанол	0,70	0,70
	Натросол 250L	0,20	0,20
	Гидроксид натрия 20% водный	0,20	0,20
	Вода	46,11	46,11
Корректировка (до pH 6)	Гидроксид натрия (20% водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
	Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
		100,00	100,00

Масляную фазу получали путем простого перемешивания. Водную фазу получали путем диспергирования пемулена, цитрата натрия, лимонной кислоты и феноксиэтанола в воде при умеренном перемешивании. Затем добавляли гидроксид натрия. Потом масляную фазу медленно добавляли к водной фазе при перемешивании. Затем, в случае необходимости, окончательно значение pH корректировали или доводили до определенного значения водой.

Вышеприведенное подробное описание было предоставлено с целью пояснения и иллюстрации и не предназначено для ограничения объема прилагаемой формулы изобретения. Различные изменения, в данном случае, в предпочтительных вариантах осуществления, проиллюстрированных в настоящем документе, будут очевидны рядовому специалисту в данной области техники и останутся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (26)

1. Композиция для местного применения для лечения воспалительного дерматологического состояния, содержащая непрерывную водную фазу, дисперсную жидкую масляную фазу и кризаборол, в которой дисперсионная жидкая масляная фаза представляет собой жидкость при температуре 25°C,

в которой дисперсионая жидкая масляная фаза включает диизопропиладипат в количестве от 10 до 50 масс.% от массы композиции,

в которой кризаборол присутствует в количестве от 1,5 до 3,5 масс.% от массы композиции,

в которой общее содержание поверхностно-активного вещества менее 5 масс.% от массы композиции и

которая содержит по меньшей мере 10 масс.% воды от массы композиции.

2. Композиция по п.1, в которой кризаборол преимущественно находится в дисперсионной жидкой масляной фазе.

3. Композиция по п.1 или 2, содержащая одно или несколько дополнительных фармацевтически активных веществ.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой дисперсная жидкая масляная фаза дополнительно содержит диэтилсебацинат и/или дибутиладипат, причем предпочтительно диизопропиладипат, и/или диэтилсебацинат, и/или дибутиладипат присутствуют в общем количестве по меньшей мере 60 мас% от массы дисперсной жидкой масляной фазы.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой дисперсионная жидкая масляная фаза содержит по массе композиции:

(i) диизопропиладипат в количестве от 10 до 45 масс.%;

(ii) диэтилсебацинат и/или дибутиладипат в общем количестве от 5 до 45 масс.%; и

(iii) касторовое масло и/или триглицериды каприловой/каприновой кислоты в общем количестве от 5 до 45 масс.%.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая общее содержание поверхностно-активного вещества менее 3 масс.% от массы композиции.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая поверхностно-активное вещество, содержащее сшитый сополимер, причем сшитый сополимер содержит мономерные звенья акриловой кислоты.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая менее 5 масс.% от массы композиции глицерилмоностеарата, цетилового спирта, стеарилового спирта, стеариновой кислоты, цетилрицинолеата, стеарата пропиленгликоля, ПЭГ-2 стеарата, моностеарата сорбитана или смесей двух или более этих веществ.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов в форме лосьона или крема.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой по меньшей мере 95 масс.% кризаборола растворено в композиции, предпочтительно во всем температурном диапазоне от 4 до 20°C.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, являющаяся химически и/или физически стабильной в течение по меньшей мере 12 месяцев при температуре 25°C±2°C, что определено при относительной влажности 60%±5%; и/или отличающаяся тем, что композиция является химически и/или физически стабильной в течение по меньшей мере 6 месяцев при 40°C±3°C, что определено при относительной влажности 60%±5%.

12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, не содержащая полиафронную дисперсию.

13. Применение композиции по любому из пп. 1-12 для лечения воспалительного дерматологического состояния.

14. Применение композиции по п.13, где воспалительным дерматологическим состоянием является атопический дерматит или псориаз.

15. Упаковка, содержащая от 20 до 300 г композиции по любому из предшествующих пунктов.

16. Способ изготовления композиции по любому из пп. 1-12, включающий:

(i) обеспечение гидрофильного растворителя;

(ii) обеспечение гидрофобного растворителя; и

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в подходящих условиях с образованием композиции для местного применения, содержащей непрерывную водную фазу, дисперсионную жидкую масляную фазу и кризаборол.

Images