RU2806765C2

RU2806765C2 - Композиция для местного применения

Info

Publication number: RU2806765C2
Application number: RU2020133965A
Authority: RU
Inventors: Найджел КРАТЧЛИ; Мишель ЖОРЖИУ; Стефен ЛЕНОН; Мортен Престегор
Original assignee: ЭмСи2 ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД
Priority date: 2018-03-19
Filing date: 2019-03-18
Publication date: 2023-11-07

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к дерматологии, и предназначена для лечения псориаза. Композиция для лечения псориаза для местного применения содержит полиафроновую дисперсию, содержащую диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу, где полиафроновая дисперсия включает кальципотриол, бетаметазон дипропионат, и от 0,001 до 0,005 масс.% альфа-токоферола и от 0,05 до 0,5 масс.% бутилированного гидроксианизола, и где композиция имеет pH 7,75±0,5, и где, по меньшей мере, одна из указанных дисперсных масляных фаз содержит триглицериды каприловой/каприновой кислоты и изопропилмиристат, где изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1. Также группа изобретений описывает способ изготовления композиции для местного применения. Использование группы изобретений обеспечивает улучшенную химическую стабильность, улучшенное проникновение в кожу, улучшенные органолептические свойства и/или улучшенную комплаентность. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 16 табл., 10 ил., 10 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции для местного применения. В частности, изобретение относится к композиции для местного применения, содержащей кальципотриол и дипропионат бетаметазона. Композиция обладает улучшенной химической стабильностью, улучшенным проникновением в кожу, улучшенными органолептическими свойствами и/или улучшенной комплаентностью (соблюдение предписанного режима лечения) пациента по сравнению с существующими композициями, содержащими кальципотриол и бетаметазона дипропионат.

Хорошо известны препараты для местного применения, содержащие кальципотриол и бетаметазона дипропионат, которые применяются для лечения псориаза. Как правило, производство препаратов для местного применения, в которых оба компонента являются стабильными, является сложной задачей. Это связано с тем, что два соединения стабильны при разных значениях pH. В частности, для максимальной стабильности кальципотриола требуемые значения pH составляют больше 8, при этом для максимальной стабильности бетаметазона (9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) и его сложных эфиров необходимые значения pH находятся в диапазоне от 4 до 6. Соответственно, если в препарате присутствует вода, трудно объединить два активных компонента в одном препарате с сохранением хорошей стабильности активных соединений.

Один из методов достижения стабильности двух активных веществ заключается в том, чтобы объединить их в композиции, не содержащей воду. Этот способ был использован при разработке трех коммерчески доступных продуктов: мази Daivobet®, геля Daivobet® и пены Enstilar®. Отсутствие воды ограничивает химический распад вследствие гидролиза или pH несовместимости, причем характер окклюзии основной массы вспомогательных веществ создает высокую степень окклюзии, способствующей проникновению активных веществ. Однако, как и в большинстве мазей и препаратов на масляной основе, отсутствие воды и присутствие парафиновых и восковых компонентов придают препаратам плохой органолептический профиль (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 3rd Edition (2012), p13). Плохой органолептический профиль может ограничивать комплаентность пациента.

Как описано в WO 2008/110815, задача pH-несовместимости кальципотриола и бетаметазона дипропионата решается путем включения их в композицию, содержащую полиафроновую дисперсию. Поскольку композиции содержат воду, они могут быть включены в состав кремов, которые имеют лучший органолептический профиль, чем неводные мази и гели, например описанные выше продукты Daivobet®. Это, в свою очередь, может вызвать улучшение комплаентности пациента.

Тем не менее, хотя примеры, описанные в WO 2008/110815, демонстрируют хорошую химическую стабильность, авторы настоящего изобретения обнаружили, что химическая стабильность может быть улучшена, способом, описанным в настоящем документе.

Существует потребность в создании усовершенствованной композиции, подходящей для местного применения, которая решает, по меньшей мере, некоторые проблемы композиций предшествующего уровня техники.

Соответственно, одной из целей настоящего изобретения является получение препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, обладающего лучшими органолептическими свойствами, чем неводные препараты предшествующего уровня техники, такие как мазь Daivobet®, гель Daivobet® и пена Enstilar®.

Альтернативой и/или дополнительным аспектом настоящего изобретения является обеспечение препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, который может улучшить комплаентность пациента по сравнению с неводными препаратами предшествующего уровня техники, такими как мазь Daivobet®, гель Daivobet® и пена Enstilar®.

Альтернативным и/или дополнительным аспектом настоящего изобретения является обеспечение препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, который может улучшить комплаентность пациента по сравнению с неводными препаратами предшествующего уровня техники, такими как мазь Daivobet®, гель Daivobet® и пена Enstilar®.

Альтернативным и/или дополнительным аспектом настоящего изобретения является обеспечение препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, обладающего улучшенной химической стабильностью по сравнению с существующими препаратами в виде крема, например препаратами, описанными в WO 2008/110815.

Альтернативным и/или дополнительным аспектом настоящего изобретения является обеспечение препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазона дипропионат, имеющего лучшее проникновение в кожу, чем неводные препараты предшествующего уровня техники, такие как мазь Daivobet®, гель Daivobet® и пена Enstilar® и/или существующие препараты в виде крема, например описанные в WO 2008/110815.

В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает композицию для местного применения, содержащую полиафроновую дисперсию, которая содержит диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

причем полиафроновая дисперсия включает кальципотриол, бетаметазона дипропионат, альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол, и

причем композиция имеет pH 7,75 ± 0,5.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что конкретное сочетание антиоксидантов, альфа-токоферола и бутилированного гидроксианизола, взаимодействует, обеспечивая значительно улучшенную химическую стабильность кальципотриола, когда значение pH композиции находится в диапазоне 7,75 ± 0,5. Это явление не наблюдалось при исследовании других сочетаний антиоксидантов.

Настоящее изобретение будет подробно описано далее. В следующих частях настоящего изобретения более подробно описаны различные аспекты/варианты осуществления изобретения. Каждый определенный таким образом аспект/вариант осуществления может быть объединен с любым другим аспектом/вариантом осуществления или аспектами/вариантами осуществления, если явно не указано иное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или положительный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или положительные.

Настоящее изобретение относится к композиции для местного применения. Композиция для местного применения определяется в настоящем документе как композиция, подходящая для непосредственного нанесения на участок тела человека или животного. Предпочтительно композиция подходит для непосредственного нанесения на кожу, например на кожу лица, головы, ступни, конечностей или туловища.

Композиция по настоящему изобретению включает полиафроновую дисперсию. Термин “полиафроновая дисперсия”, используемый в его общем смысле, относится к конкретному типу гидрофильной жидкости в гидрофобной жидкости или гидрофобной жидкости в гидрофильной жидкой дисперсии, которая содержит (а) смешивающуюся фазу гидрофильной жидкости, (b) вторую гидрофобную фазу, не смешивающуюся или по существу не смешивающуюся с первой фазой, и (c) одно или несколько поверхностно-активных веществ, при этом диспергированная или дисперсная фаза находится в форме небольших (например, с диаметром в микронном - субмикронном диапазоне, но обычно с диаметром, равным, по меньшей мере, 1 микрону) капель и обладает следующими характеристиками, отличающими полиафроновые дисперсии от стандартных или обычных эмульсий и дисперсий других типов:

1. Указанные дисперсии могут находиться в стабильной форме, в которой объемная доля дисперсной фазы (φ_ip) превышает 0,7 и может достигать 0,97. (φ_ip означает объемное отношение дисперсной фазы к диспергирующей фазе, выраженное в виде доли).

2. Полиафроновые дисперсии, в которых φip превышает 0,7, при рассмотрении под микроскопом представляют собой совокупность отдельных капель, расположенных в непосредственной близости друг от друга в виде многогранников, и напоминают аэрозоль. В такой форме указанная дисперсия обладает гелеподобными свойствами и определяется как гелевая полиафроновая дисперсия (GPD).

3. Устойчивые полиафроновые дисперсии могут быть получены при использовании поверхностно-активного вещества в количестве меньше, чем 3%, обычно меньше, чем 2 масс.% от общей массы композиции.

4. Гелевые полиафроновые дисперсии (описанные выше в пункте 2) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления дополнительного количества диспергирующей фазы без добавления дополнительного количества поверхностно-активного вещества, когда гелеподобные свойства исчезают. При уменьшении значения φ_ip ниже 0,7 отдельные капли дисперсной фазы отделяются друг от друга, принимая форму сферических капель, которые остаются устойчивыми и интактными, но, тем не менее, могут слабо ассоциировать и флотировать вверх или погружаться вниз разбавленной дисперсии (в зависимости от относительной плотности двух фаз). В указанном разбавленном виде каждая капля определяется как афрон коллоидной жидкости (CLA). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает повторное образование гомогенной стабильной дисперсии афронов коллоидной жидкости.

Все вышеуказанные характеристики, как в отдельности, так и в комбинации позволяют четко дифференцировать полиафроновые дисперсии по настоящему изобретению от стандартных эмульсий и дисперсий других типов, которые не обладают всеми указанными характеристиками. Полиафроновые дисперсии описаны в приведенных ниже публикациях Sebba: “Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 и “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 and Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны описаны также в патенте США US-A-4486333 и публикации WO 97/32559.

Полиафроновые дисперсии иногда определяются как “вспененные бинарные жидкости”, “эмульсии с высоким содержанием дисперсной фазы (HIPE)”, “эмульсии с высоким отношением дисперсной фазы (HIPRE)” и “гелевые эмульсии”. В патенте США № 5573757 композиция, содержащая полиафроновую дисперсию, описана как “вязкоупругий гель”. Все описания дисперсий, обладающих вышеуказанными характеристиками, относятся к полиафроновым дисперсиям в значении, использованном в настоящем изобретении.

Полиафроновая дисперсия включает диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу. Другими словами, полиафроновая дисперсия включает дисперсию, по меньшей мере, одной дисперсной масляной фазы в диспергирующей водной фазе. Как указано выше, в полиафроновой дисперсии дисперсная фаза находится в форме мелких капель. Таким образом, используемый в настоящем документе термин “дисперсная фаза” относится к множеству масляных капель, которые образуют эту конкретную масляную фазу. Он не используется для обозначения одной масляной капли. Диспергирующая фаза физически отличается от дисперсной масляной фазы(фаз).

Включение диспергирующей водной фазы в композицию по настоящему изобретению позволяет получить ее в форме лосьона или крема, но не мази. Таким образом, композиция по настоящему изобретению имеет улучшенный органолептический профиль по сравнению с мазями предшествующего уровня техники, благодаря чему улучшается комплаентность пациента. Предпочтительно композиция находится в форме лосьона, крема или спрея, наиболее предпочтительно крема.

Будет понятно, что каждая, по меньшей мере одна, из дисперсных фаз, включает фармацевтически приемлемое масло. Примеры фармацевтически приемлемых масел, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают кокосовое масло, сквалан, изопропилмиристат, изопропилизостеарат, изопропилпальмитат, модифицированные триглицериды, триглицерид каприловой/каприновой кислоты, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, линолевые глицериды, насыщенные полигликолизированные глицериды, синтетический среднецепочечный триглицерид, содержащий преимущественно цепи C8-C12 жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, изостеарилизостеарат, диизопропиладипат, минеральное масло, диметикон, циклометикон, гидрированный полиизобутен, гептаметилнонан и их смеси. Предпочтительно композиция не содержит восковый компонент, который является твердым при 25°C.

Предпочтительно, по меньшей мере, одна из указанных дисперсных масляных фаз включает триглицериды каприловой/каприновой кислоты (CCT) и изопропилмиристат (IPM). Предпочтительно триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в общем количестве от 2 до 12 масс.% по массе композиции, более предпочтительно от 4 до 10 масс.%., и наиболее предпочтительно от 5 до 8 масс.%. Предпочтительно изопропилмиристат присутствует в общем количестве от 30 до 50 масс.%, более предпочтительно от 35 до 45 масс.%, и наиболее предпочтительно от 37 до 43 масс.%. Предпочтительно изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1, более предпочтительно от 4:1 до 8:1. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что смешивание небольшого количества CCT, по меньшей мере, с одной дисперсной фазой обеспечивает улучшенное кожное проникновение бетаметазона дипропионата и кальципотриола по сравнению с тем, когда используется только IPM. Это неожиданно, потому что IPM является известным усилителем проницаемости, и можно было бы ожидать, что один IPM обеспечит лучшее проникновение активных веществ, чем сочетание CCT и IPM. Было обнаружено, что улучшенное активное проникновение достигается только тогда, когда CCT и IPM присутствуют в вышеуказанных (относительных) количествах; было обнаружено, что включение слишком большого количества CCT оказывает негативное влияние на кожное проникновение активных веществ.

Предпочтительно, по меньшей мере, одна дисперсная масляная фаза присутствует в общем количестве от 10 до 90 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 40 до 90 масс.%. Предпочтительно, по меньшей мере, одна дисперсная масляная фаза присутствует в общем количестве от 65 до 80 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 70 до 75 масс.%. Альтернативно, композиция может содержать меньшее количество дисперсной масляной фазы. Например, по меньшей мере, одна дисперсная масляная фаза может присутствовать в общем количестве меньше 70 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 50 до 70 масс.%. Эти более низкие количества дисперсной масляной фазы типичны для продуктов для кожи головы.

Полиафроновая дисперсия содержит кальципотриол. Кальципотриол, является аналогом витамина D, который, как известно, применяется в лечении псориаза. Его химическая формула показана на фигуре 1. Источником кальципотриола, используемого в настоящем изобретении, предпочтительно является безводный кальципотриол или гидрат кальципотриола, хотя будет понятно, что можно использовать другие источники кальципотриола, например его соли и сольваты. Однако количества кальципотриола, которые должны быть включены в описанные в настоящем документе композиции, определяются по безводной форме кальципотриола (то есть на основе молекулярной массы химической формулы, показанной на фигуре 1).

Полиафроновая дисперсия содержит бетаметазона дипропионат. Бетаметазона дипропионат представляет собой сложный эфир бетаметазона, который, как известно, применяется в сочетании с кальципотриолом в лечении псориаза. Химическая формула бетаметазона дипропионат показана на фигуре 2. Источником бетаметазона дипропионата, используемым в настоящем изобретении, предпочтительно является безводный бетаметазона дипропионат, хотя следует понимать, что могут использоваться другие источники бетаметазона дипропионат, например его соли, гидраты и сольваты. Однако количества бетаметазона дипропионата, которые должны быть включены в описанные в настоящем документе композиции, определяются по безводной форме бетаметазона дипропионата (то есть на основе молекулярной массы химической формулы, показанной на фигуре 2).

Специалист в данной области сможет скорректировать количества источника кальципотриола и источника бетаметазона дипропионата, используемых в получении композиции, в зависимости от соответствующих источников, используемых для обеспечения желаемых соответствующих количеств в конечной композиции.

Композиция по настоящему изобретению имеет pH 7,75 ± 0,5. Предпочтительно композиция имеет pH 7,75 ± 0,25. Понятно, что любая подходящая кислота или основание может быть использована для доведения pH до соответствующего значения или диапазона pH. Желательно и предпочтительно, чтобы pH композиции можно было стабилизировать путем включения подходящего буфера в диспергирующую водную фазу. Подходящие буферные системы, имеющие pH в указанном диапазоне, известны специалистам в данной области.

Поразительно и неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что два специфических антиоксиданта, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол, взаимодействуют в диапазоне pH 7,75 ± 0,5, обеспечивая значительно улучшенную химическую стабильность кальципотриола. В частности, хотя сам по себе бутилированный гидроксианизол и сам по себе альфа-токоферол не оказывали существенного влияния на стабильность кальципотриола по сравнению с контролем (в котором не использовался антиоксидант), сочетание двух антиоксидантов вместе резко улучшило стабильность кальципотриола и, таким образом, общую химическую стабильность композиции. Это явление не наблюдалось для других сочетаний антиоксидантов.

Таким образом, полиафроновая дисперсия включает альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол. Включение этих антиоксидантов позволяет получить химически стабильную композицию в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Термин “альфа-токоферол” охватывает все стереоизомеры. Таким образом, альфа-токоферол может представлять собой RRR-альфа-токоферол. Альтернативно альфа-токоферол может представлять собой смесь стереоизомеров, таких как all-rac-альфа-токоферол. Источником альфа-токоферола, используемого в настоящем изобретении, может быть безводный альфа-токоферол или его соли, гидраты, сольваты или сложные эфиры, такие как альфа-токоферилацетат. Наиболее предпочтительным источником альфа-токоферола является безводный альфа-токоферол. Бутилированный гидроксианизол обычно получают из 4-метоксифенола и изобутилена и он обычно представляет собой смесь изомеров 2-трет-бутил-4-гидроксианизола и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола. Альтернативно, один из изомеров можно использовать независимо. Источником бутилированного гидроксианизола, используемого в настоящем изобретении, может быть безводный бутилированный гидроксианизол или его соли, гидраты, сольваты или сложные эфиры. Наиболее предпочтительным источником бутилированного гидроксианизола является безводный бутилированный гидроксианизол.

Полиафроновая дисперсия может дополнительно содержать изомеры токоферола, отличные от альфа-токоферола. В частности, полиафроновая дисперсия может содержать бета-токоферол, гамма-токоферол и/или дельта-токоферол. В этих вариантах осуществления бета-токоферол, гамма-токоферол и/или дельта-токоферол предпочтительно присутствуют в общем количестве не больше 100 масс.% от массы альфа-токоферола, более предпочтительно не больше, чем 50 масс.%, еще более предпочтительно не больше 30 масс.%, еще более предпочтительно не больше, чем 20 масс.% и наиболее предпочтительно не больше, чем 10 масс.%.

Предпочтительно, чтобы композиция была химически стабильной в течение, по крайней мере, 6 месяцев при температуре 25°C ± 2→C, что определяется при относительной влажности 60% ± 5%. Предпочтительно, чтобы композиция была химически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при температуре 5°C ± 3°C, что определяется при относительной влажности 60% ± 5%. Химическая стабильность предпочтительно определяется после хранения композиции в закрытом воздухонепроницаемом контейнере из темного стекла, свободное пространство над которой составляет не больше 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Контейнер предпочтительно герметично закрыт без барботирования азотом. Под “химически стабильным” подразумевается, что индивидуальные количества 24-эпи-кальципотриола и 5,6-транс-кальципотриола увеличиваются меньше, чем на 1 масс.% от массы кальципотриола по сравнению с количеством в момент t=0, и/или что индивидуальный количества бетаметазон-17-пропионата, бетаметазон-21-пропионата и бетаметазон-21-ацетат-17-пропионата увеличиваются меньше, чем на 1 масс.% от массы бетаметазона дипропионата по сравнению с количеством в момент t=0. Указанные выше примеси являются известными основными продуктами распада кальципотриола и бетаметазона дипропионата в водной среде. Предпочтительно количество каждой примеси определяется путем измерения площади пика примеси на хроматограмме ВЭЖХ по сравнению с общей площадью всех пиков, ассоциированных с соответствующим API на хроматограмме, выраженной в процентах.

Предпочтительно, чтобы композиция была физически стабильной в течение, по крайней мере, 6 месяцев при температуре 25°C ± 2°C, что определяется при относительной влажности 60% ± 5%. Предпочтительно, чтобы композиция была физически стабильной в течение, по крайней мере, 12 месяцев при температуре 5°C ± 3°C, что определяется при относительной влажности 60% ± 5%. Физическая стабильность предпочтительно измеряется после хранения композиции в закрытом воздухонепроницаемом контейнере из темного стекла, свободное пространство над которой составляет не больше 5% по объему от общего полезного объема контейнера. Контейнер предпочтительно герметично закрыт без барботирования азотом. Под “физически стабильная” подразумевается, что композиция имеет вид гомогенного крема без заметных явных реологических изменений или изменений внешнего вида по сравнению с видом в момент t=0.

Предпочтительно, диспергирующая водная фаза содержит, по меньшей мере, 10 масс.% воды от массы композиции, более предпочтительно от 10 до 30 масс.%, еще более предпочтительно от 15 до 25 масс.% и наиболее предпочтительно от 18 до 22 масс.%. Альтернативно композиция может содержать большее количество воды. Например, диспергирующая водная фаза может содержать, по меньшей мере, 30 масс.% воды от массы композиции, более предпочтительно от 30 до 50 масс.%. Такое повышенное количество воды типично для продуктов для кожи головы.

Предпочтительно, диспергирующая водная фаза содержит, по меньшей мере, 0,5 масс.% изопропанола от массы композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, 4 масс.%, еще более предпочтительно от 4 до 10 масс.% и наиболее предпочтительно от 5 до 7 масс.%. Хотя обычно желательно ограничить содержание спирта в композиции для местного применения вследствие их сушащего воздействия на кожу, авторы настоящего изобретения обнаружили, что присутствие изопропанола в диспергирующей водной фазе помогает улучшить чрескожное проникновение обоих активных компонентов. Изопропанол также способствует сохранению препарата.

Предпочтительно диспергирующая водная фаза присутствует в общем количестве от 10 до 90 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 10 до 60 масс.%. Предпочтительно диспергирующая водная фаза присутствует в количестве от 20 до 35 масс.% от массы композиции, наиболее предпочтительно от 25 до 30 масс.%. Альтернативно, композиция может содержать большее количество диспергирующей фазы. Например, диспергирующая водная фаза может присутствовать в количестве, по меньшей мере, 30 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 30 до 50 масс.%. Эти более высокие количества диспергирующей водной фазы типичны для продуктов для кожи головы.

Предпочтительно композиция содержит от 0,001 до 0,01 масс.% кальципотриола от массы композиции, более предпочтительно от 0,002 до 0,008 масс.% и наиболее предпочтительно от 0,004 до 0,006 масс.%. Предпочтительно кальципотриол находится преимущественно , по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз. Под “преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз” подразумевается, что, по меньшей мере, 60 масс.% кальципотриола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз, предпочтительно, по меньшей мере, 70 масс.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80% масс. Предпочтительно не больше, чем 99 масс.% кальципотриола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз.

Предпочтительно композиция содержит от 0,02 до 0,1 масс.% бетаметазона дипропионата от массы композиции, более предпочтительно от 0,04 до 0,08 масс.% и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,07 масс.%. Предпочтительно, бетаметазона дипропионат преимущественно находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз. Под “преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз” подразумевается, что, по меньшей мере, 60 масс.% бетаметазона дипропионата находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз, предпочтительно по меньшей мере 70 масс.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80 масс.%. Предпочтительно, не больше, чем 99 масс.% бетаметазона дипропионата находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз.

Предпочтительно композиция содержит от 0,001 до 0,005 масс.% альфа-токоферола от массы композиции, более предпочтительно от 0,0015 до 0,003 масс.% и наиболее предпочтительно около 0,002 масс.%. Предпочтительно, альфа-токоферол находится преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз. Под “преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз” подразумевается, что, по меньшей мере, 60 масс.% альфа-токоферола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз, предпочтительно, по меньшей мере, 70 масс.%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80% масс. Предпочтительно, не больше, чем 99 масс.% альфа-токоферола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз.

Предпочтительно композиция содержит от 0,05 до 0,5 масс.% бутилированного гидроксианизола от массы композиции, более предпочтительно от 0,06 до 0,4 масс.%, еще более предпочтительно от 0,08 до 0,2 масс.% и наиболее предпочтительно около 0,1 масс.%. Предпочтительно, бутилированный гидроксианизол находится преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз. Под “преимущественно, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз” подразумевается, что, по меньшей мере, 60 масс.% бутилированного гидроксианизола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз, предпочтительно, по меньшей мере, 70 масс.%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80% масс. Предпочтительно не больше, чем 99 масс.% бутилированного гидроксианизола находится, по меньшей мере, в одной из дисперсных масляных фаз.

Предпочтительно полиафроновая дисперсия дополнительно содержит дисперсную фазу, содержащую не масляный растворитель. Под “нерастворяющим маслом” подразумевается масло, в котором кальципотриол и/или бетаметазон имеют низкую растворимость (меньше, чем 0,0011 масс.% в отношении кальципотриола и меньше, чем 0,0142 масс.% в отношении бетаметазона) при 20°C. Было обнаружено, что включение дополнительной дисперсной фазы, содержащей нерастворяющее масло, улучшает окклюзивность и, таким образом, повышает проникновение активного вещества. Более того, поскольку дополнительная дисперсная фаза ограничивает количество диспергирующей водной фазы, присутствующей в препарате, она ограничивает выделение активных компонентов в диспергирующую водную фазу.

Предпочтительно нерастворяющее масло присутствует в количестве, по меньшей мере, 5 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 10 до 40 масс.%, еще более предпочтительно от 20 до 35 масс.% от массы композиции и наиболее предпочтительно от 25 до 30 масс.%. Нерастворяющее масло предпочтительно представляет собой минеральное масло и/или силиконовое масло, более предпочтительно минеральное масло.

Предпочтительно, дисперсная нефтяная фаза(фазы) включает первую дисперсную фазу, вторую дисперсную фазу и, необязательно, третью дисперсную фазу, содержащую минеральное масло,

где кальципотриол находится преимущественно в первой дисперсной фазе,

где бетаметазона дипропионат находится преимущественно во второй дисперсной фазе, и

где альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол находятся преимущественно в первой дисперсной фазе или преимущественно в первой и второй дисперсных фазах совместно.

Слово “преимущественно” имеет то же самое значение, которое определено выше. Следует понимать, что первая дисперсная фаза не диспергирована во второй дисперсной фазе, или наоборот. Другими словами, композиция не содержит сложную внутреннюю фазу, например, как описано в WO 2005/082515.

Предпочтительно, каждая первая дисперсная фаза и вторая дисперсная фаза содержат фармацевтически приемлемое масло. Первая дисперсная фаза и вторая дисперсная фаза могут каждая содержать одно и то же фармацевтически приемлемое масло. Альтернативно, первая дисперсная фаза и вторая дисперсная фаза могут содержать, каждая, разные фармацевтически приемлемые масла.

Предпочтительно фармацевтически приемлемое масло представляет собой смесь среднецепочечных триглицеридов (MCT) и изопропилмиристата (IPM). Предпочтительно среднецепочечные триглицериды присутствуют в общем количестве от 2 до 12 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 4 до 10 масс.% и наиболее предпочтительно от 5 до 8 масс.%. Предпочтительно изопропилмиристат присутствует в общем количестве от 30 до 50 масс.%, более предпочтительно от 35 до 45 масс.% и наиболее предпочтительно от 37 до 43 масс.%. Предпочтительно изопропилмиристат и среднецепочечные триглицериды присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1, более предпочтительно от 4:1 до 8:1. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление небольшого количества MCT к масляным фазам, содержащим API, приводит к улучшенному кожному проникновению активных веществ по сравнению с использованием только одного IPM. Это является неожиданным, поскольку IPM является известным усилителем проницаемости, и можно было бы ожидать, что только один IPM обеспечит лучшее проникновение/диффузию активных веществ, чем сочетание MCT и IPM. Было обнаружено, что улучшенная активная диффузия достигается только тогда, когда MCT и IPM присутствуют в вышеуказанных (относительных) количествах; Было обнаружено, что включение слишком большого количества MCT оказывает негативное влияние на кожное проникновение активных веществ. Под “среднецепочечными триглицеридами” подразумеваются триглицериды, состоящие из жирных кислот, имеющих алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Предпочтительно среднецепочечные триглицериды представляют собой триглицериды каприловой/каприновой кислоты.

Альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол предпочтительно преимущественно находятся в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе. Предпочтительно, альфа-токоферол присутствует в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе в массовом соотношении от 1:3 до 3:1, более предпочтительно от 1:2 до 2:1 и наиболее предпочтительно около 1:1. Предпочтительно, бутилированный гидроксианизол присутствует в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе в массовом соотношении от 1:3 до 3:1, более предпочтительно от 1:2 до 2:1 и наиболее предпочтительно около 1:1.

Предпочтительно первая дисперсная фаза присутствует в количестве от 15 до 30 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 20 до 25 масс.%.

Предпочтительно вторая дисперсная фаза присутствует в количестве от 15 до 30 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 20 до 25 масс.%.

Предпочтительно, третья дисперсная фаза (если присутствует) присутствует в количестве от 5 до 40 масс.% от массы композиции, более предпочтительно от 20 до 35 масс.% и наиболее предпочтительно от 25 до 30 масс.%.

Предпочтительно первая дисперсная фаза и вторая дисперсная фаза присутствуют в массовом соотношении, составляющем от 1:3 до 3:1, более предпочтительно от 1:2 до 2:1 и наиболее предпочтительно около 1:1.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть включено в одну или несколько дисперсных масляных фаз и/или диспергирующую водную фаза. Подходящие поверхностно-активные вещества включают простой алкилполигликолевый эфир, сложный алкилполигликолевый эфир, этоксилированный спирт, эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, ионное или неионное поверхностно-активное вещество, аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 60 этоксигрупп, аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксигрупп, эфир сорбитана и жирной кислоты (например, Span 20 или Span 80), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Полоксамер 407 или Полоксамер 188) или их смесь.

Предпочтительно композиция включает два или более поверхностно-активных вещества, например первое поверхностно-активное вещество, включенное в одну или несколько дисперсных масляных фаз, и второе другое поверхностно-активное вещество, включенное в диспергирующую водную фазу. Первое и второе поверхностно-активные вещества предпочтительно выбраны из приведенного выше перечня. Первое поверхностно-активное вещество легко растворяется или диспергируется в масле (маслах) дисперсной фазы (фаз) и предпочтительно выбрано из группы, состоящей из лаурет-4 (монододециловый эфир полиоксиэтилена (4)), полисорбата 80, Span 80 и смесей из двух или более этих веществ. Второе поверхностно-активное вещество легко растворяется или диспергируется в диспергирующей водной фазе и предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полоксамера 407, полоксамера 188, гидрогенизированного касторового масла PEG-40 и смесей из двух или более этих веществ. Наиболее предпочтительно первое поверхностно-активное вещество представляет собой лаурет-4 (монододециловый эфир полиоксиэтилена (4)), а второе поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер 407.

Предпочтительно композиция, описанная в настоящем документе, имеет общее содержание поверхностно-активного вещества меньше, чем 5 масс.% от массы композиции, более предпочтительно меньше, чем 3 масс.%, еще более предпочтительно меньше, чем 2 масс.%. Предпочтительно общее содержание поверхностно-активного вещества составляет, по крайней мере, 0,5 масс.%.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению диспергируется в воде. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению разбавляется водой. Это повышает гибкость применения изобретения, например, благодаря улучшению нанесения композиции на кожу головы через волосы, оставляя волосы влажными, или благодаря смыванию препарата с любой локальной поверхности, если возникнет желание или необходимость, или благодаря легкости удаления путем ополаскивания продукта при случайном загрязнении одежды. Эти преимущества улучшают опыт применения пользователями и улучшают комплаентность пациента.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению дополнительно включает желатинирующее вещество и/или вещество, модифицирующий реологические свойства, например, модификатор вязкости. Желатинирующее вещество может, например, быть выбрано из альгинатных камедей или их солей, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева, ксантановой камеди, аравийской камеди, желатина, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или их солей, бентонитов, алюмосиликатов магния, “карбомеров” (соли сшитых полимеров акриловой кислоты) или глицерилполиметакрилатов или их дисперсий в гликолях. Будет понятно, что можно использовать другие подходящие желатинирующие вещества. Кроме того, было обнаружено, что некоторые из желатинирующих веществ (например, карбомеры) могут также действовать как химические буферные вещества, предотвращая, таким образом, нежелательное изменение pH композиции во время хранения и применеия. В случае использования модификатора вязкости, им предпочтительно является полимерный целлюлозный загуститель. Включение желатинирующего вещества и/или вещества, модифицирующего реологические свойства, обеспечивает дополнительную стабильность против вспенивания и гарантирует, что концентрация активного вещества одинакова во всей композиции. Использование этих компонентов описано в WO97/32559. Выбор гелеобразующих веществ/загустителей также позволяет контролировать вязкость препарата в диапазоне от жидкого лосьона, который является легкотекучим, до густого крема со значительным сопротивлением течению.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит от 0,05 до 5,0% по массе желатинирующего вещества, предпочтительно от 0,1 до 2,0% по массе и более предпочтительно от 0,2 до 1,0% по массе композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет консистенцию геля.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать другие добавки, такие как консерванты (например, для предотвращения микробиологической деградиции), буферные вещества (для контроля pH и предотвращения нестабильности и повреждения кислотной мантии кожи) и антиоксиданты. В случае использования консерванта, он предпочтительно присутствует в количестве от 0,5 до 1 масс.%, более предпочтительно от 0,6 до 0,8 масс.% от массы композиции. Консервант предпочтительно выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, феноксиэтанола, метилпарабена, пропилпарабена и смесей двух или более этих веществ. Наиболее предпочтительно консервант представляет собой феноксиэтанол. Эти добавки могут быть включены в диспергирующую или дисперсную фазу (фазы) полиафроновой дисперсии. Будет понятно, что включение этих добавок будет на уровнях и соответствовать типу веществ, которые считаются эффективными и пригодными. Необходимо соблюдать осторожность в отношении выбора и количества этих добавок, чтобы не допустить компромитации других функциональных преимуществ по настоящему изобретению.

Далее будут описаны особенно предпочтительные варианты осуществления первого аспекта настоящего изобретения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия содержит диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

где полиафроновая дисперсия включает кальципотриол, бетаметазона дипропионат, альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол, и

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

где композиция включает по массе композиции:

от 0,002 до 0,008 масс.% кальципотриола;

от 0,04 до 0,08 масс.% бетаметазона;

от 0,0015 до 0,003 масс.% альфа-токоферола; и

от 0,08 до 0,2 масс.% бутилированного гидроксианизола;

где, по меньшей мере, 60 масс.% кальципотриола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз,

где, по меньшей мере, 60 масс.% бетаметазона дипропионата присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз,

где, по меньшей мере, 60 масс.% альфа-токоферола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз,

где, по меньшей мере, 60 масс.% бутилированного гидроксианизола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз.

при этом полиафроновая дисперсия дополнительно включает дисперсную фазу, содержащую минеральное масло, и

где композиция находится в форме лосьона или крема.

В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия, содержит диспергирующую водную фазу, и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

от 0,002 до 0,008 масс.% кальципотриола;

от 0,04 до 0,08 масс.% бетаметазона;

от 0,0015 до 0,003 масс.% альфа-токоферола; и

где, по меньшей мере, 60 масс.% бутилированного гидроксианизола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз,

где, по меньшей мере, одна дисперсная масляная фаза присутствует в общем количестве от 10 до 90 масс.% от массы композиции, и

где диспергирующая водная фаза присутствует в количестве от 10 до 90 масс.% от массы композиции.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению содержит полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия, содержит диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

от 0,002 до 0,008 масс.% кальципотриола;

от 0,04 до 0,08 масс.% бетаметазона;

от 0,0015 до 0,003 масс.% альфа-токоферола; и

где, по меньшей мере, одна из указанных дисперсных фаз включает триглицериды каприловой/каприновой кислоты и изопропилмиристат, при этом триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в общем количестве от 4 до 10 масс.% от массы композиции, причем изопропилмиристат присутствует в общем количестве от 35 до 45 масс.% от массы композиции, и причем изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 4:1 до 8:1,

причем полиафроновая дисперсия дополнительно включает дисперсную фазу, содержащую минеральное масло, и

причем композиция находится в форме лосьона или крема.

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

при этом указанная дисперсная масляная фаза(фазы) содержит по массе композиции:

от 15 до 30 масс.% первой дисперсной фазы, содержащей смесь триглицеридов каприловой/каприновой кислоты и изопропилмиристата, причем изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 4:1 до 8:1,

от 15 до 30 масс.% второй дисперсной фазы, содержащей смесь триглицеридов каприловой/каприновой кислоты и изопропилмиристата, причем изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 4:1 до 8:1,

от 20 до 30 масс.% третьей дисперсной фазы, содержащей минеральное масло,

где, по меньшей мере, 60 масс.% кальципотриола находится в первой дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 60 масс.% бетаметазона дипропионата находится во второй дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 60 масс.% альфа-токоферола и бутилированного гидроксианизола находятся в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе,

где диспергирующая водная фаза содержит от 4 до 10 масс.% изопропанола от массы композиции,

где альфа-токоферол присутствует в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе в массовом соотношении от 1:2 до 2:1,

где бутилированный гидроксианизол присутствует в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе в массовом соотношении от 1:2 до 2:1, и

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия, содержит диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

при этом указанная дисперсная масляная фаза (фаза) содержит по массе композиции:

от 25 до 35 масс.% третьей дисперсной фазы, содержащей минеральное масло,

от 0,002 до 0,008 масс.% кальципотриола;

от 0,04 до 0,08 масс.% бетаметазона;

от 0,0015 до 0,003 масс.% альфа-токоферола; и

где, по меньшей мере, 60 масс.% кальципотриола присутствует в первой дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 60 масс.% бетаметазона дипропионата присутствует во второй дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 60 масс.% альфа-токоферола и бутилированный гидроксианизола находятся в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе,

при этом диспергирующая водная фаза содержит от 4 до 10 масс.% изопропанола от массы композиции,

где композиция имеет pH 7,75 ± 0,5,

от 20 до 35 масс.% третьей дисперсной фазы, содержащей минеральное масло,

от 0,002 до 0,008 масс.% кальципотриола;

от 0,04 до 0,08 масс.% бетаметазона;

от 0,0015 до 0,003 масс.% альфа-токоферола; и

где, по меньшей мере, 95 масс.% кальципотриола присутствует в первой дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 95 масс.% бетаметазона дипропионата присутствует во второй дисперсной фазе,

где, по меньшей мере, 95 масс.% альфа-токоферола и бутилированного гидроксианизола находятся в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе,

где диспергирующая водная фаза содержит от 15 до 25 мас.% воды и от 4 до 10 масс.% изопропанола от массы композиции,

где бутилированный гидроксианизол присутствует в первой дисперсной фазе и второй дисперсной фазе в массовом соотношении от 1:2 до 2:1,

где композиция находится в форме лосьона или крема, и

при этом композиция химически и физически стабильна в течение не менее 6 месяцев при 25°C ± 2°C, что определено при относительной влажности 60% ± 5%.

Вышеуприведенные особенно предпочтительные варианты осуществления можно свободно комбинировать с предпочтительными вариантами осуществления, описанными в другом месте описания.

Согласно второму аспекту, предусмотрена композиция для местного применения, содержащая полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия, содержит диспергирующую водную фаза и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

причем полиафроновая дисперсия включает кальципотриол, бетаметазона дипропионат, альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол,

где, по меньшей мере, одна из указанных дисперсных масляных фаз содержит среднецепочечные триглицериды и изопропилмиристат, и

где изопропилмиристат и среднецепочечные триглицериды присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1.

Композиция по второму аспекту может свободно сочетаться с предпочтительными признаками композиции по первому аспекту.

В соответствии с третьим аспектом, предусмотрена композиция для местного применения, содержащая полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия включает:

(i) кальципотриол;

(ii) бетаметазон или его сложный эфир;

(iii) альфа-токоферол; и

(iv) бутилированный гидроксианизол.

Композиция по третьему аспекту может свободно сочетаться с предпочтительными признаками композиций первого и второго аспектов.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрена композиция, описанная в настоящем документе, для применения в лечении организма человека или животного посредством терапии.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрен способ лечения организма человека или животного посредством терапии, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, как описано в настоящем документе.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрено применение описанной в настоящем документе композиции для производства лекарственного средства для лечения человека или животного посредством терапии.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрена композиция, описанная в настоящем документе, для применения в лечении псориаза.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрен способ лечения псориаза у человека или животного, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, как описано в настоящем документе.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрено применение описанной в настоящем документе композиции для производства лекарственного средства для лечения псориаза у человека или животного.

Композиция, описанная в настоящем документе, может наноситься на кожу головы или другую кожную поверхность через волосы. В этом варианте осуществления волосы предпочтительно увлажняются (например, используя воду с шампунем или без него, а затем сушат полотенцем). Потом продукт можно нанести на кожу головы в подходящем количестве, и затем втирать в кожу головы через волосы. Далее волосы можно оставить сушиться естественным образом или высушить феном. Предпочтительно, диспергируемая в воде форма препарата позволяет равномерно распределять активные вещества на коже с использованием этого процесса. Альтернативно или дополнительно, композицию можно втирать в кожу головы через сухие волосы и оставлять на соответствующий период времени (который может составлять от 8 до 12 часов), после чего избыточное количество или остаток можно смыть водой с шампунем или без него.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрена упаковка, содержащая описанную в настоящем документе композицию. Предпочтительно упаковка представляет собой тюбик или вакуумный насос. Например, тюбик можно сжимать для местного применения композиции.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрен способ изготовления композиции для местного применения, включающий:

(а) получение первой полиафроновой дисперсии, содержащей кальципотриол, альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол;

(b) получение второй полиафроновой дисперсии, содержащей бетаметазона дипропионат и предпочтительно дополнительно содержащей альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол; и

смешивание вместе первой и второй полиафроновой дисперсии с образованием композиции.

Предпочтительно композиция, полученная данным способом, представляет собой композицию, определенную выше.

Следует принять во внимание, что, хотя кальципотриол и бетаметазона дипропионат предусматриваются в отдельных полиафроновых дисперсиях в процессе производства, при смешивании этих форм образуется единая полиафроновая дисперсия, содержащая две дисперсные фазы: одну дисперсную фазу, содержащую кальципотриол, и другую дисперсную фазу, содержащую бетаметазона дипропионат. Соответственно, следует понимать, что при смешивании первой и второй полиафроновых дисперсий, масляные фазы останутся раздельными, но диспергирующие фазы будут сливаться, то есть будет одна диспергирующая фаза, внутри которой отдельные капли масла из первой и второй полиафроновых дисперсий будут диспергированы.

Предпочтительно, способ дополнительно включает получение третьей полиафроновой дисперсии, содержащей минеральное масло, и смешивание третьей полиафроновой дисперсии с первой и второй полиафроновыми дисперсиями с образованием композиции. Кроме того, хотя этот вариант осуществления включает использование третьей полиафроновой дисперсии, при смешивании с первой и второй полиафроновыми дисперсиями образуется одна полиафроновая дисперсия, содержащая три дисперсные фазы: одна дисперсная фаза, содержащая кальципотриол, вторая дисперсная фаза, содержащая бетаметазона дипропионат, и третья дисперсная фаза, содержащая минеральное масло. Следовательно, следует понимать, что при смешивании первой, второй и третьей полиафроновых дисперсий, масляные фазы останутся отдельными, но диспергирующие фазы будут сливаться, то есть будет одна диспергирующая фаза, внутри которой отдельные масляные капли, полученные из первой, второй и третьей полиафроновых дисперсий будут диспергированы.

Предпочтительно способ дополнительно включает упаковку композиции.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрена композиция, которую можно получить способом, определенным в настоящем документе.

В соответствии с дополнительным аспектом, предусмотрено использование сочетания альфа-токоферола и бутилированного гидроксианизола в композиции для местного применения для стабилизации:

(i) кальципотриол; и/или

(ii) бетаметазона дипропионат.

Настоящее изобретение теперь будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие фигуры:

На фигуре 1 изображена химическая структура кальципотриола.

На фигуре 2 изображена химическая структура бетаметазона дипропионата.

На фигуре 3 показано изменение количества основных продуктов разложения кальципотриола (24-эпи кальципотриол, более светлые закрашенные кружки) и бетаметазона дипропионата (21-пропионат бетаметазона, более темные закрашенные круги) в зависимости от pH в полиафроновых композициях, содержащих два активных вещества, при измерении после хранения в течение 9 месяцев при 5°C. Ось Y представляет уровень продукта разложения, определенный с помощью хроматограммы ВЭЖХ с включением соответствующих пиков, в процентах от общего количества активного фармацевтического ингредиента, из которого он получен.

На фигуре 4 показана химическая стабильность кальципотриола в полиафроновых композициях, определенная описанным в настоящем документе методом определения чистоты для различных сочетаний антиоксидантов. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение.

На фигуре 5 показано кумулятивное количество кальципотриола, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из трех препаратов, исследованных в примере 9. Ось Х представляет время в часах, а ось Y представляет собой среднее общее количество кальципотриола, диффундировавшего через кожу, в нг/см². Наиболее темные закрашенные кружки представляют MC01-53, закрашенные кружки со средней интенсивностью цвета представляют MC01-42, и самые светлые закрашенные кружки представляют MC01-54. Планки погрешностей указывают на стандартную ошибку среднего значения.

На фигуре 6 показано общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из трех препаратов, исследованных в примере 9. Ось Х представляет время в часах, а ось Y представляет собой среднее общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшее через кожу, в нг/см². Самые темные закрашенные кружки представляют MC01-53, закрашенные кружки со средней интенсивностью цвета представляют MC01-42, а самые светлые закрашенные кружки представляют MC01-54. Планки погрешностей указывают стандартное отклонение.

На фигуре 7 показано общее количество кальципотриола, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из препаратов, содержащих полиафроновую дисперсию, исследованных в примере 10. Ось Х представляет время в часах, а ось Y представляет среднее общее количество кальципотриола, диффундировавшего через кожу, в нг/см². Маленькие темные треугольники представляют 7% CCT, более крупные светлые треугольники представляют только IPM, а квадраты представляют 13% CCT. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение.

На фигуре 8 показано общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из препаратов, содержащих полиафроновую дисперсию, исследованных в примере 10. Ось Х представляет время в часах, а ось Y представляет среднее общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшего через кожу, в нг/см². Маленькие темные треугольники представляют 7% CCT, более крупные светлые треугольники представляют только IPM, а квадраты представляют 13% CCT. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение.

На фигуре 9 показано кумулятивное количество кальципотриола, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из препарата в соответствии с изобретением (MC01-17, треугольники), по сравнению с коммерчески доступной мазью Dovobet® (ромбики). Ось X представляет время в часах, а ось Y представляет среднее общее количество кальципотриола, диффундировавшее через кожу, в нг/см². Планки погрешностей показывают стандартное отклонение.

На фигуре 10 показано общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшее через кожу человека за 72 часа из препарата в соответствии с изобретением (MC01-17, треугольники), по сравнению с коммерчески доступной мазью Dovobet® (ромбики). Ось X представляет время в часах, а ось Y представляет среднее общее количество бетаметазона дипропионата, диффундировавшее через кожу, в нг/см². Планки погрешностей показывают стандартное отклонение.

Настоящее изобретение теперь будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

Композиция в соответствии с настоящим изобретением была получен путем объединения следующих компонентов.

Компонент		Ингредиент	% масс./масс.	% масс./масс.
A (кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,005	28,12466
		Изопропилмиристат	16,668
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	5,556
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,00
		Вода	4,315


B (бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0644	28,12506
		Изопропилмиристат	16,625
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	5,54
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,00
		Вода	4,315

C (минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Минеральное масло	26,70	33,75
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,30

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,337
		Изопропиловый спирт	2,025
		Вода	4,388

D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665

E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
E (Гелевая фаза)		Вода	6,80	7,00

F		Вода	0,30	0,30

G (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
G (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Полиафроновый подкомпонент A получали путем смешивания компонентов масляной фазы вместе при 40°C до полного растворения, а затем оставляли охлаждаться. Компоненты водной фазы также смешивали при соответствующем перемешивании до полного растворения. Затем масляную фазу медленно добавляли к водной фазе при непрерывном умеренном перемешивании. После полного добавления масла дисперсию перемешивали в течение еще 30 минут. Полиафроновые подкомпоненты B и C получали аналогичным методом. Буферную фазу D перемешивали в отдельном сосуде. В другом подходящем сосуде гелевую фазу (E) получали путем добавления карбомера к воде при энергичном перемешивании до полного диспергирования и гидратации.

Затем конечный препарат получали путем смешивания полиафроновых субкомпонентов (A, B и C) вместе в сосуде посредством умеренного перемешивания. Затем к этой смеси добавляли гелевую фазу (E) и перемешивали с последующим добавлением буферной фазы (D) и дополнительного количества изопропанола (F). Затем значение pH препарата доводили до 7,75, используя необходимое количество 50 масс.% водного раствора триэтаноламина, а затем доводили до 100 масс.% путем добавления воды. Смесь получали в количестве 1 кг.

Пример 2

Дополнительную композицию в соответствии с настоящим изобретением получали путем объединения следующих компонентов:

Компонент		Ингредиент	% масс./масс.	% масс./масс.
A (кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,005	28,12466
		Изопропилмиристат	20,204
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	2,02
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	2,00
		Вода	3,315
B (бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0644	28,12506
		Изопропилмиристат	20,15
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	2,015
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	2,00
		Вода	3,315
C (минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Минеральное масло	26,70	33,75
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,30

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,337
		Изопропиловый спирт	2,50
		Вода	3,913
D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665

E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
E (Гелевая фаза)		Вода	6,80	7,00
F		Изопропиловый спирт	0,30	0,30
G (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
G (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Компоненты объединяли способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пример 3

Композицию в соответствии с настоящим изобретением получали путем объединения следующих компонентов:

Компонент		Ингредиент	% масс./масс.	% масс./масс.
A (кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,005	28,12466
		Изопропилмиристат	20,514
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	1,71
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	2,00
		Вода	3,315
B (бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0644	28,12506
		Изопропилмиристат	20,46
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	1,705
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	2,00
		Вода	3,315
C (минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Минеральное масло	13,35	16,875
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,15

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,1685
		Изопропиловый спирт	1,25
		Вода	1,9565
D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665
E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
E (Гелевая фаза)		Вода	6,80	7,00
F		Вода	17,00	18,25
		Изопропиловый спирт	1,25	18,25

G (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
G (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Пример 4

Компонент		Ингредиент	% масс./масс.	% масс./масс.
A (кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,005	28,12466
		Изопропилмиристат	18,849
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,615
B (бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0644	28,12506
		Изопропилмиристат	18,79
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,615
C (Минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Диметикон (фирма Dow Сorning Q7-9120 силиконовая жидкость, 350cst)	26,70	33,75
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,30

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,337
		Изопропиловый спирт	2,025
		Вода	4,388
D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665

E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
E (Гелевая фаза)		Вода	6,8	7,00

F		Изопропиловый спирт	0,30	0,30
G (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
G (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Пример 5

Композицию в соответствии с настоящим изобретением (MC01-42) получали путем объединения следующих компонентов:

Компонент		Ингредиент	% масс./масс.	% масс./масс
A (Кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,005	28,12466
		Изопропилмиристат	18,849
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,615
B (Бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0644	28,12506
		Изопропилмиристат	18,79
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,0006625

	Водная фаза	Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,615
C (Минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Минеральное масло	26,70	33,75
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,30

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,337
		Изопропиловый спирт	2,025
		Вода	4,388
D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665
E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
E (Гелевая фаза)		Вода	6,8	7,00

F		Изопропиловый спирт	0,30	0,30
G (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
G (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Пример 6

Дополнительную композицию в соответствии с настоящим изобретением (MC01-17) получали путем объединения следующих компонентов:

Компонент		Ингредиент	% масс./масс	% масс./масс.
A (кальципотриол содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Основание кальципотриол	0,00447	28,125
		Изопропилмиристат	18,82
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,250
		Бутилированный гидроксианизол	0,050
		α-токоферол	0,001

	Водная фаза	Кальципотриол	0,00053
		Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,644

B (бетаметазона дипропионат содержащий полиафрон)	Масляная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,0604	28,125
		Изопропилмиристат	18,82
		Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	3,375
		Лаурет-4	0,25
		Бутилированный гидроксианизол	0,05
		α-токоферол	0,001

	Водная фаза	Бетаметазона дипропионат	0,004
		Полоксамер 407	0,28
		Изопропиловый спирт	1,70
		Вода	3,5846

C (Минеральное масло полиафрон)	Масляная фаза	Минеральное масло	26,70	34,000
	Масляная фаза	Лаурет-4	0,30

	Водная фаза	Кремофор RH40	0,34
		Метилпарабены	0,025
		Пропилпарабены	0,025
		Изопропиловый спирт	2,000
		Вода	4,610

D (Буферная фаза)		Гептагидрат динатрия фосфата	0,0291	1,00
		Моногидрат мононатрий фосфат	0,0044
		Вода	0,9665

E (Гелевая фаза)		Карбомер (Ultrez 10)	0,20	7,00
		Изопропиловый спирт	0,30
		Вода	6,50
		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве для доведения pH до 7
		Вода	в достаточном количестве

F (значение pH и его регулирование)		Триэтаноламин (50% масс./масс. водный раствор)	в достаточном количестве	в достаточном количестве
F (значение pH и его регулирование)		Вода	в достаточном количестве	в достаточном количестве
				100,00

Полиафроновый подкомпонент A получали путем смешивания компонентов масляной фазы вместе при 40°C до полного растворения, и последующего оставления охлаждаться. Компоненты водной фазы также смешивали при соответствующем перешивании до полного растворения. Затем масляную фазу медленно добавляли к водной фазе при непрерывном умеренном перемешивании. После полного добавления масла дисперсию перемешивали в течении еще 30 минут. Полиафроновые подкомпоненты B и C получали аналогичным методом. Буферную фазу D перемешивали в отдельном сосуде. В другом подходящем сосуде гелевую фазу E получали путем добавления карбомера к объемной воде при энергичном перемешивании до полного диспергирования и гидратации. Потом добавляли изопропанол и добавляли достаточное количество триэтаноламина (50 масс.%-ный водный раствор) для доведения pH до значения, равного 7,0. Затем добавляли воду для доведения субкомпонента до необходимой массы.

Затем конечный препарат получали путем смешивания полиафроновых субкомпонентов (A, B и C) с гелевой фазой (E) при умеренном перемешивании. Далее добавляли буферную фазу (D). Потом pH препарата доводили до 7,75, используя необходимое количество 50 масс.%-ного водного раствора триэтаноламина, и затем доводили до 100 масс.% путем добавления воды. Смесь получали в количестве 1 кг.

Пример 7

Варианты MC01-17 получали методом, аналогичным описанному в примере 6. Композиции были идентичными, за исключением того, что в компонент F были включены разные количества TEA для достижения различных значений pH препарата. В частности, получалины препараты с pH 7, 7,25, 7,5, 7,75 и 8,0.

Образцы хранили в течение 9 месяцев при температуре 5°C в герметичных сосудах из темного стекла со свободным пространством над образцами, составляющим не больше, чем 5%. Контейнеры герметически закрывали на воздухе. Значение чистоты (% площади) определяли по графику ВЭЖХ как отношение пика API к другим пикам, связанным с API, присутствующим в анализе. Результаты показаны на фигуре 3.

На фигуре 3 показано, что уровень основного продукта распада кальципотриола (24-эпи кальципотриол) снижается с увеличением pH, в то время как уровень основного продукта распада BDP (бетаметазона 21-пропионат) повышается с увеличением pH. Было обнаружено, что распад кальципотриола значительно увеличивается при значениях pH ниже 7,25. Поэтому предпочтительным был диапазон pH 7,75 ± 0,5 и предпочтительно 7,75 ± 0,25.

Пример 8

Был разработан набор из шести препаратов, включая контрольный, с различными индивидуальными антиоксидантами и их сочетаниями. Образцы хранили в течение 6 месяцев при 40°C в герметичных контейнерах из темного стекла со свободным пространством над этими образцами, составляющим не больше, чем 5%. Контейнеры герметично закрывали, но перед герметизацией не продували азот.

Антиоксидант равномерно распределяли между двумя масляными фазами API. Используемыми антиоксидантами были α-токоферол, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), динатрий эдетат (EDTA) и лимонная кислота. Уровни, использованные для BHA и BHT, составляли 0,1%. ЭДТА использовали в концентрации 0,05%, а лимонную кислоту использовали в концентрации 0,1%.

Препарат
MC01-39	Только BHA
MC01-40	Только α-токоферол
MC01-41	Только BHT
MC01-42	BHA+α-токоферол
MC01-43	Отсутствие антиоксиданта (контроль)
MC01-46	BHT+α-токоферол

MC01-42 описан в примере 5. Остальные препараты в таблице идентичны MC01-42, за исключением выбора антиоксиданта и как указано выше.

Для определения pH и API чистоты образцы контролировали и исследовали через определенные промежутки времени.

Чистоту кальципотриола определяли следующим методом:

Хроматографические условия

Система ВЭЖХ	Детектор на фотодиодной матрице Waters Сепарационный модуль Waters Программное обеспечение для обработки данных Waters Empower2 или Empower3
Колонка	Phenomenex Kinetex XB C18, 100 × 4,6 мм, 2,6 мкм, 00D-4496-E0
Предколонка	Картриджи SecurityGuard Ultra, XB-C18, AJ0-8768
Детектирование	266 нм
Температура образца	25°C
Температура колонки	25°C
Скорость потока	1,0 мл/мин
Подвижная фаза	Подвижная фаза A: Вода Подвижная фаза B: Ацетонитрил
Объем вводимой пробы	30 мкл
Время анализа	35 мин

Получение образца

Ацетонитрил используется в качестве разбавителя образца.

Процедура:

1. Точное дозирование 0,5 г (± 0,025 г) образца в мерный 10 мл сосуд, минимизируя образец на горлышке колбы.

2. Добавление примерно 5 мл разбавителя образца в мерную колбу и перемешивание с завихрением в течение 2 минут.

3. Обеспечение доведения температуры образца до значения комнатной температуры.

4. Доведение до соответствующего объема мерной колбы разбавителем образца, перемешивание посредством магнитной мешалки в течение 2 часов.

5. Перенос раствора в 20 мл-овую мерную колбу, промывка гептаном и доведение до соответствующего объема.

6. Встряхивайте в течение 1 минуты и перемешивание в течение 5 минут.

7. Перенос аликвоты нижнего слоя в 2 мл-овую центрифужную пробирку и центрифугировние в течение 10 минут со скоростью 13000 об/мин (16060 г-сила).

Стандартный препарат

Получение раствора кальципотриола в ацетонитриле с концентрацией 2,5 мкг/мл.

1. Приготовление исходного раствора кальципотриола путем точного дозирования 25 мг образца кальципотриола в 250 мл-овую мерную колбу, доведение до соответствующего объема разбавителем.

2. Приготовление промежуточного раствора путем пипетирования 5,0 мл исходного раствора в 20 мл-овую мерную колбу и доведения до соответствующего объема разбавителем.

3. Приготовление конечного стандартного раствора путем пипетирования 1,0 мл промежуточного раствора кальципотриола в 10 мл-овую мерную колбу и доведения до соответствующего объема разбавителем.

Также можно использовать подходящий эквивалентный препарат.

Анализ

Приблизительное время удерживания:

Пре-кальципотриол	15,9 мин
Транс-Кальципотриол (чистота C)	16,1 мин
Кальципотриол	16,7 мин
24-эпи-кальципотриол (чистота D)	17,2 мин

Определение чистоты пика кальципотриола в процентах, используя следующее уравнение:

Чистота пика (%) = (площадь пика кальципотриола+площадь пика пре-кальципотриола)/(площадь пика кальципотриола+площадь пика пре-кальципотриола+общая площадь пиков примесей, связанных с кальципотриолом)

Примечание: для расчетов исследования, коэффициент отклика, составляющий 1,9, применяется к площади пика пре-кальципотриола.

Чистоту BDP определяли с использованием следующего метода:

Хроматографические условия

Система ВЭЖХ	Детектор на фотодиодной матрице Waters Сепарационный модуль Waters Программное обеспечение для обработки данных Waters Empower2 или Empower3
Колонка	Waters Cortecs UPLC C18, 150 × 2 мм, 1,6 мкм
Предколонка	предколонка Vanguard, Acquity UPLC BEH C18, 2,1 × 5 мм, 1,7 мкм (PN 186007096)
Детектирование	240 нм
Температура образца	25°C (±2°C)
Температура колонки	40°C (±2°C)
Скорость потока	0,28 мл/мин
Подвижная фаза	Подвижная фаза A: Вода Подвижная фаза B: 40/60 Метанол/Ацетонитрил Промывка колонки: Промывка колонки в течение 30 минут в смеси ацетонитрил/вода 75/25% после использования и хранение в аналогичном растворителе
Слабый растворитель для промывки	Ацетонитрил/Вода 50/50% (промывка иглы)
Сильный растворитель для промывки	Ацетонитрил
Растворитель для промывки уплотнений	Метанол/Вода 10/90%
Объем вводимой пробы	4 мкл
Время анализа	35 мин

Подвижные фазы

Подвижная фаза A: Промывка сосуда ацетонитрилом перед добавлением воды. Рекомендуется использовать сосуд из темного стекла и менять воду каждые 5 дней для снижения роста бактерий.

Подвижная фаза B: Смешивание метанола и ацетонитрила в соотношении 40/60% и обработка ультразвуком в течение 10 минут. Смесь стабильна в течение 30 дней при хранении при температуре окружающей среды.

Получение образца

Ацетонитрил используется в качестве разбавителя образца. Получение в посуде из темного стекла, промывка ацетонитрилом перед использованием. Образцы стабильны в течение 4 дней в условиях окружающей среды.

Процедура:

1. Точное дозирование 1,25 г образца в 25 мл-овую мерную колбу, минимизируя пробу на горлышке колбы.

2. Добавление примерно 10 мл разбавителя образца и перемешивание с завихрением в течение 1 минуты.

3. Обработка ультразвуком в течение 5 минут.

4. Обеспечение охлаждения до температуры окружающей среды и доведение разбавителем до соответствующего объема.

5. Перемешивание на магнитной мешалке в течение 2 часов.

6. Отстаивание в течение 15 минут.

7. Центрифугирование в течение 10 минут при скорости 13000 об/мин. Подготовка достаточного количества сосудов для обеспечения фильтрации.

8. Перенос раствора в шприц, фильтрование через шприцевой фильтр из тефлона с диаметром пор 0,2 мкм, отбраковывание первого 1 мл.

Стандартный препарат

Ацетонитрил используется в качестве разбавителя образца. Получают в посуде из темного стекла, промывают перед использованием ацетонитрилом. Образцы стабильны в течение 15 дней при хранении при температуре окружающей среды.

Получение дубликатных растворов BDP в ацетонитриле с концентрацией 32 мкг/мл.

Пример процедуры:

1. Точное дозирование 25,0 мг (± 2 мг) эталонного вещества BDP в 25 мл-овую колбу. Растворение и доведение до соответствующего объема ацетонитрилом (исходный раствор при концентрации 100 мкг/мл).

2. Пипетирование 0,8 мл исходного раствора в 25 мл-овую мерную колбу и доведение соответствующего объема разбавителем (рабочий стандартный раствор при концентрации 32 мкг/мл).

3. Пипетирование 1,0 мл исходного раствора в 100 мл-овую мерную колбу и доведение до соответствующего объема разбавителем (исходный раствор для определения чувствительности при концентрации 0,32 мкг/мл).

4. Пипетирование 1,0 мл исходного раствора для определения чувствительности в 10 мл-овую мерную колбу и доведение до соответствующего объема разбавителем (рабочий раствор для определения чувствительности при концентрации 0,032 мкг/мл, LOQ).

5. Пипетирование 1,0 мл исходного раствора чувствительности в 20 мл-овую мерную колбу и доведение до соответствующего объема разбавителем (0,016 мкг/мл рабочий раствор для определения чувствительности при концентрации 0,016 мкг/мл, LOD).

Анализ

Относительное время удерживания (RRT) и коэффициент относительной чувствительности (RRF):

	RRT	RRF
Бетаметазона 17-пропионат (примесь B)	0,65	1,03
E изомер енол-21-альдегида (примесь E)	0,76	1,05
Бетаметазона 21-пропионат (примесь C)	0,79	1,14
Бетаметазона 21-ацетат 17-пропионат (примесь D):	0,95	0,98
BHA 1 (не сообщается)	0,63
BHA 2 (не сообщается)	0,65
Транс-кальципотриен (не сообщается)	1,03
Кальципотриен (не сообщается)	1,05

Время BDP удерживания составляет примерно 18 минут.

Вычисления:

Запрет интегрирования в диапазоне от 0-5 минут до 25-35 минут. Исключение пиков, связанных с плацебо, BHA и кальципотриеном.

Определение процентного содержания BDP и примесей, используя следующее уравнение:

Анализ (%) = (площадь образца × стандартная масса (мг) × чистота (в виде десятичного числа) × коэффициент разведения (3,2))/(стандартная площадь × масса образца (мг) × RRF)

Предполагается, что RRF любого неизвестного пика равна 1,0.

Результаты для бетаметазона дипропионат представлены в следующей таблице.

Препарат		Чистота BDP 6 месяцев при 40°C
MC01-46	BHT+α-токоферол	95,13
MC01-43	Отсутствие антиоксиданта (контроль)	95,16
MC01-41	Только BHT	95,14
MC01-42	BHA+α-токоферол	95,04
MC01-40	Только α-токоферол	95,37
MC01-39	Только BHA	95,81

Обнаруживается, что отсутствуют существенные тенденции или различия в отношении чистоты BDP, которые нельзя было бы объяснить небольшими изменениями pH.

Результаты для кальципотриола показаны в таблице ниже и на фигуре 4.

Препарат		Чистота кальципотриола через 6 месяцев при 40°C
MC01-42	BHA+α-токоферол	95,17
MC01-46	BHT+α-токоферол	93,87
MC01-39	Только BHA	93,31
MC01-41	Только BHT	92,81
MC01-43	Отсутствие антиоксиданта (контроль)	87,2
MC01-40	Только α-токоферол	93,53

Было обнаружено, что сочетание BHA и альфа-токоферола обеспечивает значительно улучшенную стабильность кальципотриола. В тоже время, было обнаружено, что взятый отдельно BHA, взятый отдельно BHT, взятый отдельно альфа-токоферол и BHT и альфа-токоферол в сочетании оказывают аналогичное влияние на стабильность кальципотриола.

Пример 9

Были проведены эксперименты по диффузии, изучающие влияние уровня изопропанола (IPA) на количество кальципотриола и BDP, проникающих через кожу человека.

Были исследованы три препарата, как показано в следующей таблице.

FN ID	Уровень IPA
MC01-42	5,7%
MC01-53	0,5%
MC01-54	0%

MC01-42 описан в примере 5. Остальные препараты в таблице идентичны MC01-42, за исключением уровня IPA, как указано выше.

Исследования кожной диффузии/проникновения проводились в течение 72 часов. Для каждого из трех препаратов девять клеток заполняли рецепторной фазой (70% фосфатный буфер, 30% изопропиловый спирт) и загружали 30 мг препарата. Фазу рецепторов собирали через 16, 24, 40, 48, 64 и 72 часа. Перед введением в ВЭЖХ все образцы и стандарты фильтровали через фильтр из фторопласта (диаметр 13 мм, размер пор 0,45 мкм, гидрофильный фторопласт, Millipore, Великобритания) для удаления бумажных волокон и других частиц из образца.

Для анализа ВЭЖХ использовали систему Waters H-Class UPLC. Используемая колонка представляла собой колонку BEH C18 50 × 2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм (Waters, Великобритания), снабженную предколоночным фильтром VanGuard (Waters, UK). Колонку содержали при температуре 40°C в течение всего анализа. Во время анализа образцы выдерживали при температуре окружающей среды. Не рекомендовалось охлаждать образцы во время анализа, поскольку буферные соли будут выпадать в осадок из матрицы рецепторной фазы.

Использовали метод изократической ВЭЖХ. Подвижную фазу 35/45/20 об/об/об вода/ацетонитрил/метанол перекачивали со скоростью 0,5 мл/мин. Во всех случаях использовали объем вводимой пробы, составляющий 10 мкл. Осуществляли детектирование с использованием детектора УФ-видимого диапазона с фотодиодной матрицей с хроматограммами, полученными при 240 нм (BDP) и 263 нм (кальципотриен). Время анализа составляло 3 мин. Наблюдаемое время удерживания составляло 0,9 мин (BDP) и 1,3 мин (кальципотриен).

Общее количество двух активных веществ, определенных на каждый момент времени, приведено в таблицы ниже.

Суммарное количество кальципотриола, проникающего через кожу человека.

Время(ч)	MC01-42 (нг/см²)	MC01-53 (нг/см²)	MC01-54 (нг/см²)
16	17,5 ± 5,8	17,8 ± 1,6	32,3 ± 8,7
24	30,6 ± 5,9	24,6 ± 5,2	20,1 ± 8,2
40	90,2 ± 11,6	69,5 ± 12,3	57,7 ± 15,6
48	136,4 ± 17,1	112,1 ± 15,2	86,3 ± 18,4
64	320,2 ± 49,9	203,6 ± 30,0	149,1 ± 24,3
72	510,3 ± 96,8	377,2 ± 44,3	203,6 ± 32,0

Суммарное количество BDP, проникающего через кожу человека.

Время (ч)	MC01-42 (нг/см ² )	MC01-53 (нг/см ² )	MC01-54 (нг/см ² )
16	123 ± 74	47 ± 8	136 ± 84
24	253 ± 91	142 ± 20	203 ± 105
40	758 ± 163	368 ± 56	521 ± 215
48	1070 ± 202	667 ± 66	737 ± 227
64	1884 ± 333	1132 ± 142	1116 ± 270
72	2649 ± 393	1569 ± 241	1358 ± 289

Результаты представлены графически на фигурах 5 и 6.

Как для бетаметазона дипропионат, так и для кальципотриола, суммарная диффузия через 72 часа была значительно выше при включении 5,7% изопропанола по сравнению с 0,5% и 0%.

Пример 10

Подготавливали два варианта MC01-17 (см. пример 6): один, в котором часть IPM из каждого из компонентов A и B была заменена CCT (для получения общего содержания CCT 13%), и один, в котором CCT был полностью заменен на IPM. Сам MC01-17 в целом содержал 7% CCT.

Проникновение каждого из трех препаратов в кожу человека измеряли с использованием метода, аналогичного описанному в примере 9. Средний суммарный поток кальципотриола и BDP в нг/см² показан в разные моменты времени на фигурах 7 и 8 соответственно.

Как показано на фиг.7 и 8, количество CCT, составляющее 7%, показывает значительно больший поток (ANOVA) как для кальципотриола (p=0,0015), так и для BDP (p=0,0162) по сравнению с чистым IPM (0% CCT) или 13% ЕТТ. Результат является неожиданным, поскольку можно было бы предположить, что дополнительное количество IPM, известный усилитель проницаемости, был бы более эффективным, но оказывается, что в данном случае больше не значит лучше.

Был проведен еще один эксперимент, в котором MC01-17 сравнивали с коммерчески доступной мазью Dovobet® с использованием аналогичных описанных выше исследований проникновения через кожу. Средний суммарный поток кальципотриола и BDP в нг/см² показан в разные моменты времени на фигурах 9 и 10 соответственно. Как показано на фигурах 9 и 10, проникновение через кожу кальципотриола и BDP неожиданно лучше для MC01-17, чем для Dovobet®.

Вышеприведенное подробное описание было предоставлено для объяснения и иллюстрации и не предназначено для ограничения объема прилагаемой формулы изобретения. Различные варианты в предпочтительных в данном случае вариантах осуществления, проиллюстрированных в настоящем документе, будут очевидны рядовому специалисту в данной области техники и остаются в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

1. Композиция для лечения псориаза для местного применения, которая содержит полиафроновую дисперсию, содержащую диспергирующую водную фазу и, по меньшей мере, одну дисперсную масляную фазу,

где полиафроновая дисперсия включает кальципотриол, бетаметазон дипропионат, и от 0,001 до 0,005 масс.% альфа-токоферола и от 0,05 до 0,5 масс.% бутилированного гидроксианизола по массе композиции, и

где композиция имеет pH 7,75±0,5, и

где, по меньшей мере, одна из указанных дисперсных масляных фаз содержит триглицериды каприловой/каприновой кислоты и изопропилмиристат, где изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1.

2. Композиция по п.1, где композиция имеет pH 7,75±0,25.

3. Композиция по п.1, где композиция содержит по массе композиции:

от 0,001 до 0,01 масс.% кальципотриола; и/или

от 0,02 до 0,1 масс.% бетаметазона.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где

по меньшей мере 60 масс.% кальципотриола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз; и/или

по меньшей мере 60 масс.% бетаметазона дипропионата присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз; и/или

по меньшей мере 60 масс.% альфа-токоферола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз; и/или

по меньшей мере 60 масс.% бутилированного гидроксианизола присутствует, по меньшей мере, в одной из указанных дисперсных масляных фаз.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где полиафроновая дисперсия дополнительно содержит дисперсную фазу, содержащую нерастворяющее масло.

6. Композиция по п.5, где нерастворяющее масло представляет собой минеральное масло.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанная дисперсная масляная фаза(фазы) содержит первую дисперсную фазу, вторую дисперсную фазу и, необязательно, третью дисперсную фазу, содержащую минеральное масло,

где по меньшей мере 60 масс.% кальципотриола находится в первой дисперсной фазе,

где по меньшей мере 60 масс.% бета-метазона дипропионата находится во второй дисперсной фазе, и

где по меньшей мере 60 масс.% альфа-токоферола и бутилированного гидроксианизола находятся в первой дисперсной фазе или первой и второй дисперсных фазах совместно.

8. Композиция по п.7, где первая дисперсная фаза и вторая дисперсная фаза включают одинаковое фармацевтически приемлемое масло,

где фармацевтически приемлемое масло представляет собой смесь триглицеридов каприловой/каприновой кислоты (CCT) и изопропилмиристата, и

где изопропилмиристат и триглицериды каприловой/каприновой кислоты присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 12:1.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где диспергирующая водная фаза содержит, по меньшей мере, 4 масс.% изопропанола по массе композиции.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция является химически стабильной в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при 25±2°C при измерении при относительной влажности 60±5%; и/или

при этом композиция химически стабильна в течение, по меньшей мере, 12 месяцев при 5±3°C при измерении при относительной влажности 60±5%.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в способе лечения организма человека или животного путем терапии.

12. Композиция по любому из пп.1-10 для применения в лечении псориаза.

13. Способ изготовления композиции для местного применения по п.1, включающий:

(a) получение первой полиафроновой дисперсии, содержащей кальципотриол, альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол;

(b) получение второй полиафроновой дисперсии, содержащей бетаметазона дипропионат и дополнительно содержащей альфа-токоферол и бутилированный гидроксианизол; и

смешивание вместе первой и второй полиафроновых дисперсий с образованием композиции.

14. Способ по п.13, дополнительно включающий:

получение третьей полиафроновой дисперсии, содержащей нерастворяющее масло; и

смешивание третьей полиафроновой дисперсии с первой и второй полиафроновой дисперсии с образованием композиции.

15. Способ по п.14, где нерастворяющее масло представляет собой минеральное масло.