PL213237B1 - Wodna kompozycja zelowa do stosowania miejscowego oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Wodna kompozycja zelowa do stosowania miejscowego oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL213237B1
PL213237B1 PL360589A PL36058901A PL213237B1 PL 213237 B1 PL213237 B1 PL 213237B1 PL 360589 A PL360589 A PL 360589A PL 36058901 A PL36058901 A PL 36058901A PL 213237 B1 PL213237 B1 PL 213237B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
composition according
gel composition
aqueous gel
tretinoin
Prior art date
Application number
PL360589A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360589A1 (pl
Inventor
Gordon J. Dow
Robert W. Lathrop
Debra A. Dow
Original Assignee
Dow Pharmaceutical Sceinces
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24535786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213237(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Pharmaceutical Sceinces filed Critical Dow Pharmaceutical Sceinces
Publication of PL360589A1 publication Critical patent/PL360589A1/pl
Publication of PL213237B1 publication Critical patent/PL213237B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy wodnej kompozycji żelowej do stosowania miejscowego przeznaczonej do leczenia chorób skóry u ludzi, a także sposobu wytwarzania tej kompozycji.
Stan techniki
Choroby skóry są powszechnym problemem w dzieciństwie, okresie dojrzewania jak również w dorosłym życiu. Choroby skóry mogą obejmować na przykład trądzik, zapalne schorzenia takie jak wypryski alergiczne lub trądzik różowaty.
Trądzik pospolity jest schorzeniem mieszków charakteryzującym się przywłosowymi stanami zapalnymi takimi jak zaskórniki, grudki, krosty, cysty i guzki. Trądzik młodzieńczy (często wywoływany również przez stany niepokoju emocjonalnego) najczęściej rozpoczyna się endogennie, zaś na jego rozwój ma wpływ wiele czynników. Najbardziej progresywnymi czynnikami wpływającymi na rozwój trądziku są: nadmierne rogowacenie nabłonka mieszkowego, wzmożone wydzielane łoju oraz rozmnażanie się Propionibacterium acnes. Głównie te czynniki odpowiedzialne są za nadmierne rogowacenie ścian mieszków, obejmującym zatrzymywanie keratyny i łoju, zaś wolne kwasy tłuszczowe będące produktami ubocznymi metabolizmu P.acnes mogą doprowadzić do powstania zapalnych grudek i krost trądzikowych.
Pomimo, że trądzik może być powodowany również przez czynniki zewnętrzne i hormonalne, prowadzone badania skupione były na wyeliminowaniu P.acnes, najczęstszej przyczyny powstawania stanów zapalnych. Do chwili obecnej patogeneza trądziku nie została całkowicie poznana i nie istnieje skuteczne lekarstwo na tą chorobę. Do leczenia i kontrolowania trądziku wykorzystywanych jest wiele ogólnoustrojowych i miejscowych środków leczniczych. Żaden z nich nie jest jednakże w pełni skuteczny.
Leczenie trądziku zaliczane jest do „polipragmazji”, czyli równoczesnego wykorzystywania przez lekarza różnych sposobów podawania leków. W ciągu kilku ubiegłych dziesięcioleci prowadzone były ciągłe szeroko zakrojone poszukiwania skuteczniejszej terapii trądziku. Najważniejszymi aspektami badań terapii trądziku jest poprawienie kosmetycznych właściwości leków w celu zachęcenia pacjentów do ich stosowania, wykorzystanie leczenia miejscowego w miejsce leków ogólnoustrojowych w celu ograniczenia ich toksycznego wpływu i powodowanych efektów ubocznych oraz wprowadzenie nowych leków i preparatów.
Pierwsze zastosowanie miejscowego antybiotyku (erytromycyny) w leczeniu trądziku zostało opisane przez Fultona (Fulton, J.E. Jr i Pablo, G. Topical antibacterial therapy for acne. Study of the family of erythomycins. Arch. Dermatol. 110:83-86, 1974). Miejscowe podawanie tych silnych środków umożliwiło ograniczenie efektów ubocznych, a zwłaszcza efektów powodowanych przez stosowanie środków ogólnoustrojowych, np. nudności, rozstroju żołądkowo-jelitowego, biegunki oraz przerostu drożdży pochwowych.
W miejscowym leczeniu trą dziku wykorzystano antybiotyk o nazwie Iinkomycyna (amerykań ski patent nr 3 969 516). Linkomycyna została wprowadzona na rynek przez firmę Upjohn Co. (obecnie Pharmacia & Upjohn) jako roztwór, żel, płyn do obmywań i okłady o nazwie Cleocin T. Żel Cleocin T miał przewagę nad roztworem Cleocin T polegającą na wyeliminowaniu alkoholu i łatwiejsze nakładanie na skórę twarzy podczas leczenia trądziku. Żel ten oparty był na karbomerze 934, NF.
Atopowe zapalenie skóry jest dziedzicznym wielogenowym schorzeniem mocno uzależnionym od czynników środowiskowych. Dotyka ono niemowląt, dzieci, osób w wieku dojrzewania oraz dorosłych i ma podłoże alergiczne. Rozmieszczenie jest symetryczne, zwykle objawia się na twarzy, szyi oraz obszarach zgięciowych. Atopowe zapalenie skóry jest chorobą chroniczną, nawracającą i świądową. Leczenie miejscowe często jest prowadzone z wykorzystaniem miejscowych kortykosteroidów takich jak dezonid, walerianian hydrokortyzonu, acetonid fluocynolonu, acetonid triamcynolonu, walerianian betametazonu, maślan hydrokortyzonu, propionian halobetazolu, dipropionian betametazonu, propionian klobetazolu, dioctan diflorazonu, propionian flutikazonu, budezonid itp.
Trądzik różowaty jest chroniczną zapalną wysypką pojawiającą się na nosie, twarzy i innych rumieniących się obszarów skóry. Choroba dotyka głównie kobiet w średnim wieku i objawia się rumieniem, grudkami, krostami, telangiektazją i powiększeniem gruczołów łojowych. Etiologia powstawania nie jest całkowicie poznana, jednakże czynnikami predysponującymi są labilność naczynioruchowa i menopauza. W zawartości zapalnych grudek krostowych można często znaleźć ustrojowy
PL 213 237 B1 nużeniec ludzki, który może mieć udział w tym zaburzeniu skóry. Leczenie obejmuje miejscowe stosowanie metronidazolu oraz ustne przyjmowanie antybiotyków z grupy tetracyklin.
W publikacji WO 88/06888 ujawniono preparat dermatologiczny do stosowania miejscowego w postaci ż elu wodnego zł o ż onego gł ównie z (a) metronidazolu jako substancji aktywnej leczniczo (przeznaczonej do zwalczania zakażeń wywołanych przez pewne drobnoustroje beztlenowe i pierwotniaki), (b) polikarboksylowanego polimeru winylowego o dużej masie cząsteczkowej polimeru winylowego i (c) rozpuszczalnika wodnego. Składnik (b) wspomaga rozpuszczalność substancji leczniczej w wodzie i uzyskanie pożądanej, lepkiej, ż elowej konsystencji kompozycji.
Z kolei w publikacji WO 99/22716 opisano kompozycję farmaceutyczną zawierającą NSAID (niesterydowy lek przeciwzapalny), polimer hydrofilowy zwiększający przenikanie substancji leczniczej przez skórę oraz rozpuszczalnik Iipofilowy w postaci mieszaniny alkoholu alifatycznego C2-8 i estru C2-8. Kompozycja ujawniona w tym dokumencie ma formę półstałą, a jako środek zwiększający przenikanie substancji leczniczej przez skórę zastosowano w niej polimer poli(kwasu akrylowego) o dużej lepkości, Carbopol 940. Ponadto, wspomniana kompozycja została określona jako zamiennik preparatu do podawania doustnego w leczeniu chorób ogólnoustrojowych.
Z treści EP 0832647 znana jest kompozycja w postaci pł ynnej emulsji typu olej-w-wodzie do stosowania miejscowego, zawierająca co najmniej jeden glikol w ilości od 30 do 50% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji oraz odpowiedni układ emulgujący i co najmniej jeden składnik czynny, przy czym lepkość kompozycji wynosi od 3 do 10 Pa-s, przy pomiarze aparatem Brookfield'a w temperaturze 25°C ± 3°C. Jako emulgator (środek powierzchniowo czynny) zastosowano materiał polimerowy taki, jak anionowy polimer amfifilowy, a zwłaszcza PEMULEN TR1, PEMULEN
TR2, CARBOPOL 1342 i CARBOPOL 1382.
W zgłoszeniu EP 0393904 ujawniono preparat zawierający 0,05% tretinoiny, 0,4% substancji żelującej, 9% surowca pochodzenia białkowego, 79% wody, 0,02% przeciwutleniacza, 0,6% środków konserwujących, 0,12% środków powierzchniowo czynnych i 10% glicerolu. Wspomniany dokument dotyczy jednak wodnego, półstałego preparatu zawierającego tretinoinę do stosowania miejscowego w sposób jednorodny. Ponadto, jedyny wskazany w przykładach w opisie EP 0393904 środek żelujący to Carbopol 940, zastosowany w ilości 0,4%.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wodna kompozycja żelowa do stosowania miejscowego o pH od 3 do 9 i lepkości poniżej 15 000 cP (15 Pa-s) przeznaczona do leczenia chorób skóry u ludzi, zawierająca:
(a) od 0,005% do 10% wagowych co najmniej jednego związku czynnego wybranego spośród fosforanu klindamycyny, dezonidu, walerianianu hydrokortyzonu, acetonidu fluocynolonu, acetonidu triamcynolonu, walerianianu betametazonu, maślanu hydrokortyzonu, propionianu halobetazolu, dipropionianu betametazonu, propionianu klobetazolu, dioctanu diflorazonu, propionianu flutikazonu, budezonidu, linkomycyny, erytromycyny, minocykliny, tetracykliny, tretynoiny, retinolu, retinalu, izotretynoiny, adapalenu, ibuprofenu, indometacyny, dikolofenaku, naproksenu i metronidazolu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich kombinacji, (b) od 0,05 do 3% wagowych hydrofilowego, dopuszczalnego farmaceutycznie, polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z tym związkiem czynnym, który to polimer jest wybrany spośród karbomerów 910, 941, 971, 981 i ETD 2050;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 0% do 40% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, wybranego spośród gliceryny, glikolu propylenowego, poli(glikolu etylenowego) 400 i etanolu, (e) od 0% do 3% wagowych środka konserwującego wybranego spośród metyloparabenu, butyloparabenu, propyloparabenu, alkoholu benzylowego, kwasu sorbinowego, imidomocznika, timerosalu, galusanu propylu, butylowanego hydroksyanizolu (BHA), butylowanego hydroksytoluenu (BHT), kwasu cytrynowego i wersenianu disodowego, oraz (f) wodę.
W jednym z korzystnych wariantów wykonania wodnej kompozycji żelowej według wynalazku zawartość związku czynnego wynosi od 0,01% do 5% wagowych. W innym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość fosforanu klindamycyny i tretynoiny, oraz farmaceutycznie dopuszczalny polimer poli(kwasu akrylowego) zgodny z fosforanem klindamycyny i tretynoiną. W jeszcze innym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku zawiera od 0,01% do 5,0% wagowych każdego z dwóch związków czynnych - fosforanu klindamycyny oraz tretynoiny; od 0,05% do 1,0% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru
PL 213 237 B1 poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny i tretynoiną; od 0,01% do 1,0% wagowych środka konserwującego. W kolejnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku zawiera od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny. W następnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku zawiera od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny. W szczególnie korzystnym przypadku wodna kompozycja żelowa według wynalazku zawiera od 0,025% do 0,05% wagowych tretynoiny.
W innym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja ż elowa wedł ug wynalazku zawiera trometaminę. W jeszcze innym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) (i) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (ii) od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny;
(b) od 0,1% do 0,5% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny i tretynoiną;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 10% do 30% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego; i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
W kolejnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja ż elowa wedł ug wynalazku ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 15,0% do 25% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego; i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
W dalszym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja ż elowa wedł ug wynalazku ma pH od 5 do 6 oraz zawiera:
(a) od 1,0% do 1,5% wagowych fosforanu klindamycyny, (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 3,0% do 10% wagowych poli(glikolu etylenowego) 400, (e) od 0,1% do 0,15% wagowych metyloparabenu, i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
W nastę pnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja ż elowa wedł ug wynalazku ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) od 0,01% do 0,1% wagowych dezonidu, (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z dezonidem;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 3,0% do 10% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, (e) mniej niż 0,25% wagowych środka konserwującego, i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
W kolejnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja ż elowa wedł ug wynalazku ma pH od 5 do 6 oraz zawiera:
(a) od 0,025% do 0,5% wagowych dezonidu, (b) 0,3% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z dezonidem;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) 5% wagowych glikolu propylenowego, (e) od 0,2% do 0,25% wagowych metyloparabenu i propyloparabenu, oraz (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
W dalszym korzystnym wariancie wykonania wodnej kompozycji żelowej wedł ug wynalazku zawartość środka konserwującego wynosi od 0,01 do 1,0% wagowych. W innym korzystnym wariancie wykonania wodnej kompozycji żelowej według wynalazku hydrofilowy, farmaceutycznie dopuszczalny
PL 213 237 B1 polimer poli(kwasu akrylowego) jest wybrany spośród karbomerów 910, 971 i ETD 2050. W szczególnie korzystnym przypadku polimerem jest karbomer 941 lub 981.
W dalszym korzystnym wariancie wykonania wodnej kompozycji żelowej według wynalazku zawartość hydrofilowego, dopuszczalnego farmaceutycznie, polimeru poli(kwasu akrylowego) wynosi od 0,05 do 1,0% wagowych. W kolejnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości do 5% wagowych. W szczególnym przypadku zawartość ś rodka powierzchniowo czynnego wynosi do 3,5% wagowych. W następnym korzystnym wariancie wykonania wodnej kompozycji ż elowej według wynalazku środek powierzchniowo czynny jest wybrany spośród monolaurynianu polioksyetylenosorbitolu, monopalmitynianu polioksyetylenosorbitolu, monostearynianu polioksyetylenosorbitolu, monooleinianu polioksyetylenosorbitolu, Iaurynianu sorbitanu, oleinianu sorbitanu, stearynianu sorbitanu, stearynianu polioksyetylenu, Iauryloeterosiarczanu sodu, eteru polioksyetylenowego alkoholu laurylowego, lub ich kombinacji. W szczególnie korzystnym przypadku środkiem powierzchniowo czynnym jest monooleinian polioksyetylenosorbitolu. W najkorzystniejszym przypadku stężenie monooleinianu polioksyetylenosorbitolu wynosi do 0,08% wagowych.
W kolejnym korzystnym wariancie wykonania wodna kompozycja żelowa według wynalazku jest w kombinacji z pojemnikiem do dokładnego odmierzania porcji kompozycji do podawania pacjentowi miejscowo. W innym korzystnym wariancie wykonania wodnej kompozycji żelowej według wynalazku leczoną chorobą jest trądzik lub trądzik różowaty.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji żelowej, obejmujący następujące etapy:
(a) połączenie wody z terapeutycznie skuteczną ilością co najmniej jednego związku czynnego wybranego spośród fosforanu klindamycyny, dezonidu, walerianianu hydrokortyzonu, acetonidu fluocynolonu, acetonidu triamcynolonu, walerianianu betametazonu, maślanu hydrokortyzonu, propionianu halobetazolu, dipropionianu betametazonu, propionianu klobetazolu, dioctanu diflorazonu, propionianu flutikazonu, budezonidu, linkomycyny, erytromycyny, minocykliny, tetracykliny, tretynoiny, retinolu, retinalu, izotretynoiny, adapalenu, ibuprofenu, indometacyny, dikolofenaku, naproksenu i metronidazolu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich kombinacji; oraz z hydrofilowym, farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem poli(kwasu akrylowego) zgodnym z tym związkiem czynnym, który to polimer jest wybrany spośród karbomerów 910, 941, 971, 981 i ETD 2050;
(b) dostosowanie pH do wartości pomiędzy 3 i 9;
(c) dodanie rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, wybranego spośród gliceryny, glikolu propylenowego, poli(glikolu etylenowego) 400 i etanolu; oraz środka konserwującego wybranego spośród metyloparabenu, butyloparabenu, propyloparabenu, alkoholu benzylowego, kwasu sorbinowego, imidomocznika, timerosalu, galusanu propylu, butylowanego hydroksyanizolu (BHA), butylowanego hydroksytoluenu (BHT), kwasu cytrynowego i wersenianu disodowego, do utworzenia kompozycji.
Szczegółowy opis
Charakterystyczną cechą kompozycji według wynalazku jest wykorzystanie materiału polimerowego, dzięki któremu materiał żelowy ma bardzo małą lepkość, lecz jest kosmetycznie elegancki i wspomaga proces podawania tworząc lejącą się kompozycję łatwo przepływającą przez końcówkę zakraplacza.
Kompozycja według wynalazku może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Płyn do obmywania zawiera również dopuszczalną farmaceutycznie fazę olejową tworzącą emulsję z jednym lub większą liczbą środków powierzchniowo czynnych. Kompozycja może być wykorzystywana w leczeniu chorób skóry, np. trądziku, trądziku róż owatego lub zapalnych schorzeń skórnych takich jak atopowe zapalenie skóry. Związek czynny zawarty w kompozycji według wynalazku, wybrany z listy konkretnych substancji zamieszczonej powyżej, należy do jednej z grup środków: antybiotyków, kortykosteroidów, retinoidów, niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NSAID).
Antybiotyk jest zwykle postrzegany jako lek powstrzymujący wzrost niepożądanych mikroorganizmów. Typowymi przedstawicielami miejscowych antybiotyków są Iinkomycyny (np. klindamycyna), ertytromycyna, minocyklina i tetracyklina oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole, estry i proleki wymienionych środków. Korzystnym środkiem jest fosforan klindamycyny.
„Retinoid jest spokrewnionym z kwasem retinowym lekiem keratolitycznym zawierającym zwykle chemiczne domieszki, takie jak witamina A, jej estry, blisko spokrewnione pochodne występujące w naturze oraz strukturalnie spokrewnione syntetyczne analogi. Obejmują one na przykład witaminę A,
PL 213 237 B1 retinal, tretynoiną (wszystko kwas trans retinowy), izotretynoina, adapalen (kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenyl]-2-naftoesowy) itp. Z powyższych korzystna jest tretynoina.
Kortykosteroid przeznaczony do stosowania miejscowego jest zwykle związkiem będącym strukturalną modyfikacją hydrokortyzonu (znanego również jako kortyzol) i wykazującym miejscowe działanie przeciwzapalne. Przedstawicieli tych związków przedstawiono w tabeli 65-1 znajdującej się na stronie 1575 „Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie ósme, McGraw-Hill, Inc. (1993). Nie stanowiące ograniczenia przykłady miejscowych kortykosteroidów przedstawione zostały w części „Stan techniki niniejszego zgłoszenia. W przypadku wykorzystywania ich jako pojedynczego środka aktywnego, korzystnymi kortykosteroidami są dioctan diflorazonu, dezonid, propionian flutikazonu, propionian halobetazolu lub budezonid. W przypadku wykorzystywania jako jedynego składnika aktywnego korzystny jest propionian halobetazolu lub dezonid.
Przeciwzapalne środki niesteroidowe (NSAID) są związkami tłumiącymi przy miejscowym podawaniu zapalną odpowiedź przez blokowanie syntezy prostagIandyny lub za pomocą innego rodzaju działania. Przykłady takich środków mogą być znalezione w wymienionej publikacji Goodmana i Gilmana. Reprezentatywnymi przykładami mogą być ibuprofen, indometacyna, diklofenak oraz naproksen i ich sole. Korzystny jest diklofenak.
Imidazol przeciwzapalny jest imidazolem tłumiącym miejscową odpowiedź zapalną. Reprezentatywnym imidazolem korzystnym w przypadku niniejszego wynalazku jest metronidazol.
Zawarte w szczegółowym opisie kompozycji przedziały liczbowe odpowiadają ilościom zapewniającym prawidłowe działanie kompozycji. Dopuszczalna tolerancja odchyleń od podanych wartości wynosi ±10%.
Jak wskazano powyżej, kompozycja według wynalazku może zawierać co najmniej jeden związek czynny, tj. pojedynczy związek czynny lub mieszaninę dwóch lub większej liczby takich związków. Przykładowo miejscowy antybiotyk taki jak fosforan klindamycyny może być połączony z miejscowym kortykosteroidem. Ponieważ preparat przeznaczony jest głównie do stosowania na twarzy, w celu leczenia na przykład trądziku, korzystne jest połączenie antybiotyku (np. fosforanu klindamycyny) ze słabiej działającym kortykosteroidem takim jak dezonid, walerianian hydrokotyzonu, acetonid fluocynolonu, maślan hydrokortyzonu lub acetonid triamcynolonu. Miejscowy antybiotyk może być również połączony z retinoidem, może to być np. fosforan klindamycyny w połączeniu z tretynoiną lub adapalenem.
Kompozycja według wynalazku zawiera materiał polimerowy w ilości wystarczającej dla zapewnienia kompozycji lepkości na poziomie nie przekraczającym 15 000 cP (15 Pa-s), korzystnie od 100 cP do 12 000 cP (od 0,1 do 12 Pa-s), najkorzystniej od 300 cP do 10 000 cP (od 0,3 do 10 Pa-s). Lepkość mierzona jest w temperaturze pokojowej (20 - 25°C) za pomocą lepkościomierza Brookfielda model DV-I+ z wykorzystaniem trzpienia #27 przy 12 obrotach na minutę (rpm). Jeżeli mierzona lepkość jest mniejsza niż 4 000 cP (4 Pa-s) zamiast trzpienia #27 powinien zostać użyty trzpień #21. Przez utrzymanie lepkości mniejszej niż 15 000 cP (15 Pa-s) można osiągnąć zalety w postaci lepszych właściwości kosmetycznych oraz łatwiejszego i dokładniejszego podawania, które jest skutkiem lepszej płynności i lejności.
Stwierdzono, że polimerami szczególnie nadającymi się do wykorzystania w kompozycji według wynalazku są w niewielkim stopniu usieciowane polimery poli(kwasu akrylowego), które wytwarzane są przez B.F. Goodrich pod handlową nazwą CARBOPOL®. Są one zwykle określane jako karbomery. Polimery CARBOPOL są hydrofilowymi polimerami opartymi na strukturze poli(kwasu akrylowego). Polimerami możliwymi do wykorzystania w niniejszym wynalazku są w niewielkim stopniu usieciowane polimery CARBOPOL 910, 941, 971 i 981 oraz CARBOPOL ETD 2050.
Zarówno CARBOPOL 941 jak i 981 są szczególnie korzystne w przypadku niniejszego wynalazku, ponieważ lepkość żelu opartego na polimerze CARBOPOL 941 lub 981 jest mała w porównaniu do jego stężenia. Ta cecha wynika z niewielkiego stopnia usieciowania struktury polimeru w zobojętnionym układzie wodnym. W przeciwieństwie do tego, polimery poli(kwasu akrylowego) wykazujące wysoki stopień usieciowania, takie jak CARBOPOL 980 lub 974P powodują wytworzenie żelu o większej lepkości przy porównywalnych stężeniach.
W przypadku 0,5% roztworu polimeru CARBOPOL 941 lub 981 o pH 7,5 zmierzona lepkość wynosi od 4 000 do 11 000 cP (od 4 do 11 Pa-s) (lepkościomierz Brookfielda przy 20 obrotach na minutę), natomiast zmierzona lepkość 0,5% roztworu polimeru CARBOPOL 940 lub 980 wynosi od 40 000 do 60 000 cP (od 40 do 60 Pa-s) (patrz: informator o produktach B.F. Goodrich, biuletyn 2).
Niewielka lepkość usieciowanych w niewielkim stopniu polimerów poli(kwasu akrylowego) np. CARBOPOL 941 i 981 zapewnia kompozycji według wynalazku dwie zalety. Żel wytworzony z jednePL 213 237 B1 go z tych usieciowanych w niewielkim stopniu polimerów zapewnia skórze lepsze wrażenia dotykowe i większą gładkość w porównaniu do żelu utworzonego z polimeru o wysokim stopniu usieciowania.
Po drugie, żel o małej lepkości może być bardzo dokładnie podawany za pomocą zakraplacza lub innego dozownika typu kroplowego, co nie jest możliwe w przypadku innych produktów handlowych w postaci żeli o większej gęstości, nie zapewniających takiego stopnia dokładności podawania.
Żywica CARBOPOL 941 NF i jej współrozpuszczalnikowa spolimeryzowana alternatywa, żywica CARBOPOL 981 NF, umożliwiają uzyskanie trwałych emulsji i zawiesin o małych lepkościach. Żele wyprodukowane w oparciu o te żywice osiadają doskonałą klarowność. W układach jonowych i w układach rozpuszczalnikowych o stężeniu mniejszym niż 1,5% wykazują one lepsze właściwości niż pozostałe żywice CARBOPOL. Polimery te są dostępne w firmie B.F. Goodrich Specialty Chemicals, 9911 Brecksville Road, Cleveland, OH 44414- 3247.
Żywice CARBOPOL są polimerami kwasu akrylowego usieciowanymi z estrami polialkenylowymi lub glikolem dwuwinylowym. Polimery te są strąconymi w postaci kłaczków proszkami pierwotnych cząstek o średniej średnicy wynoszącej 0,2 μm. Proszki strącone w postaci kłaczków mają postać skupień, których rozmiar określony za pomocą licznika Coultera wynosi średnio od 2 do 7 μm. Po utworzeniu skupienia te nie mogą zostać rozdrobnione do pierwotnych cząstek.
Każda z pierwotnych cząstek może być traktowana jako usieciowana struktura łańcuchów polimerowych połączonych poprzecznymi wiązaniami. Bez wiązań poprzecznych pierwotna cząstka byłaby zbiorem łańcuchów polimerów liniowych splecionych ze sobą, lecz nie związanych chemicznie. Takie polimery liniowe są rozpuszczalne w rozpuszczalniku polarnym takim jak woda. W wodzie pęcznieją powiększając początkową objętość do 1000 razy (i powiększając swoją początkową średnicę do 10 razy) tworząc żel, szczególnie w środowisku o pH większym niż 4-6. Ponieważ pKa tych polimerów wynosi 6,0±0,5, grupy karboksylowe głównych łańcuchów polimerów jonizują się, dzięki czemu ujemne cząstki odpychają się, co dodatkowo zwiększa pęcznienie polimerów. W wysokim stopniu usieciowane polimery tego rodzaju nie rozpuszczają się w wodzie, tworzą one raczej żele niż jednorodne dyspersje.
Temperatura zeszklenia żywicy CARBOPOL w postaci proszku wynosi 105°C (221°F). Temperatura zeszklenia obniża się jednak gwałtownie w przypadku zetknięcia się żywicy z wodą. Łańcuchy polimerowe zaczynają się obracać, przy czym promień obrotu stale się zwiększa. W skali makroskopowej zjawisko to objawia się pęcznieniem.
Wodna kompozycja według wynalazku obejmuje opcjonalnie rozpuszczalnik zdolny do mieszania się z wodą oraz środek konserwujący. Rozpuszczalnik zdolny do mieszania się z wodą (tj. współrozpuszczalnik) jest w razie potrzeby wykorzystywany w celu wspomagania rozpuszczania środka aktywnego. Współrozpuszczalnik może być pojedynczym składnikiem lub mieszaniną dwóch lub większej liczby takich składników. Do przykładowych współrozpuszczalników zdolnych do mieszania się z wodą należy etanol, glikol propylenowy, gliceryna, poli(glikol etylenowy) 400, itp. Niektóre rozpuszczalniki zdolne do mieszania się z wodą, takie jak gliceryna lub glikol propylenowy nadają również kompozycji właściwość zatrzymywania wilgoci. Kompozycja zawierająca współrozpuszczalnik zdolny do mieszania się z wodą może być wykorzystywana do zmiany sposobu podawania leku i jego przenikania w głąb skóry.
Możliwy do wykorzystania w kompozycji środek konserwujący jest substancją, która zapewnia trwałość kompozycji i/lub powstrzymuje wzrost bakterii. Środek konserwujący w kompozycji według wynalazku może mieć postać jednej lub kilku substancji wybranych spośród metyloparabenu, butyloparabenu, propyloparabenu, alkoholu benzylowego, kwasu sorbinowego, imidomocznika, timerosalu, galusanu propylu, butylowanego hydroksyanizolu (BHA), butylowanego hydroksytoluenu (BHT), kwasu cytrynowego i wersenianu disodowego, a zatem przedstawicieli przeciwutleniaczy, środków chelatujących i środków przeciwbakteryjnych.
Opcjonalnym dodatkiem jest substancja aromatyzująca. Zwykle jest ona obecna w ilościach śladowych i nie ma wpływu na działanie kompozycji.
Korzystna kompozycja, zwłaszcza wykorzystywana w leczeniu trądziku, ma pH od 3 do 9, korzystnie od 4 do 7, najkorzystniej od 5 do 6. Tak więc kompozycja według wynalazku zawiera również środek regulujący pH w ilości takiej, jaka jest wymagana do osiągnięcia pożądanego pH. Jak wskazano powyżej, takim środkiem w kompozycji według wynalazku jest wodorotlenek sodu lub trometamina. Wybrana wartość pH jest częściowo uzależniona od tolerancji na pH wykorzystywanego w kompozycji aktywnego środka. Pomoc w dobraniu niektórych związków i odpowiednich wartości pH kompozycji zapewniają przytoczone przykłady.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy wariantu wykonania zapewniającego zmiękczanie skóry, tj. płynnej emulsji lub płynu do obmywania. W tym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji obejmują8
PL 213 237 B1 cej wewnętrzną fazę olejową dyspergowaną w wodzie z dodatkiem przynajmniej jednego środka powierzchniowo czynnego, np. emulgatora. Możliwe do zastosowania środki powierzchniowo czynne są dobrze znane w obecnym stanie techniki, przy czym znajdują się wśród nich substancje nazywane środkami jonowymi i niejonowymi. Zostały one opisane w publikacji Remingtona „The Science and Practice of Pharmacy, wydanie dziewiętnaste, tom I, strona 251. Wśród reprezentatywnych środków powierzchniowo czynnych znajduje się monolaurynian polioksyetylenosorbitolu (polisorbat 20), monopalmitynian polioksyetylenosorbitolu (polisorbat 40), monostearynian polioksyetylenosorbitolu (polisorbat 60), monooleinian polioksyetylenosorbitolu (polisorbat 80), Iaurynian sorbitanu, oleinian sorbitanu, stearynian sorbitanu, stearynian polioksyetylenu, Iauryloeterosiarczan sodu oraz eter polioksyetylenowy alkoholu Iaurylowego (laureth-10).
Składnikami fazy olejowej są powszechnie używane substancje takie jak olej mineralny, wazelina, alkohol stearylowy, alkohol cetylowy, mirystynian izopropylu, adypinian izopropylu, kwas stearynowy, biały wosk, itp.
W poniż szej tabeli przedstawione są uż ytkowe i korzystne zakresy zawartoś ci róż nych skł adników kompozycji żelowej zawierającej składnik aktywny, który może mieć postać pojedynczego związku czynnego lub mieszaniny dwóch lub większej liczby związków czynnych. Określenie „środek powierzchniowo czynny odnosi się do jednego lub większej liczby środków powierzchniowo czynnych, wśród których znajdują środki zwilżające i środki emulgujące.
T a b e l a A
Składnik Zawartość w % wagowych
Użytkowa Korzystna Najkorzystniejsza
Środek aktywny 0,005-10,0 0,01-5,0 0,05-2,0
Polimer poli(kwasu akrylowego) 0,05-3,0 0,05-1,0 0,1-0,5
Współrozpuszczalnik 0,0-70,0 0,0-40,0 0,0-25,0
Środek konserwujący 0,0-3,0 0,01-1,0 0,05-0,25
Środek powierzchniowo czynny* 0,0-8,0 0,0-5,0 0,0-3,5
Faza olejowa* 0,0-50,0 0,0-25,0 0,0-15,0
Woda QSAD 100 QSAD 100 QSAD 100
Zasada QS pH QS pH Qs pH
* Obecny w przypadku pł ynu do obmywania skrót „QSAD 100” oznacza „tyle, ile potrzeba do uzupełnienia do 100” skrót „QS pH” oznacza „tyle, ile potrzeba do uzyskania danej wartości pH”
W zamieszczonej poniżej Tabeli B przedstawione są użytkowe, korzystne i najkorzystniejsze stężenia reprezentatywnych środków aktywnych, które mogą być korzystnie wykorzystane podczas stosowania wynalazku w praktyce, zarówno pojedynczo jak i w połączeniu ze sobą. Dokładne wartości mogą być łatwo określone przez specjalistów w tej dziedzinie na podstawie standardowych opracowań, takich jak „Physicians Desk Reference lub wspominana wcześniej publikacja Goodmana i Gilmanna.
T a b e l a B
Składnik Zawartość w % wagowych
Użytkowa Korzystna Najkorzystniejsza
Antybiotyk 0,1-5,0 0,5-2,0 0,5-1,0
Kortykosteroid 0,005-2,5 0,01-1,0 0,05-0,1
Retinoid 0,005-0,5 0,05-0,1 0,025-0,05
Imidazol 0,1-5,0 0,5-2,0 0,75-1,0
NSAID 0,1-3,0 0,2-2,0 0,2-1,0
W celu otrzymania kompozycji według wynalazku w postaci emulsji (tj. p łynu do obmywania), tak jak to zostało szeroko ujęte w Tabeli A, kompozycja musi obejmować środek powierzchniowo
PL 213 237 B1 czynny i składnik fazy olejowej. Sposób zmiany kompozycji w celu uzyskania płynu do obmywania został przedstawiony w poniższej tabeli.
T a b e l a C
Składnik Zawartość w % wagowych
Użytkowa Korzystna Najkorzystniejsza
Środek powierzchniowo czynny 0,1-8,0 0,5-5,0 1,0-3,5
Faza olejowa 1,0-50,0 2,5-25,0 5,0-15,0
W korzystnym składzie kompozycji nie znajdują się środki konserwujące lub zawartość środków konserwujących została obniżona w porównaniu do dostępnych na rynku preparatów. Jest to istotne, ponieważ obecność środków konserwujących w kompozycji może prowadzić do podrażnień lub alergicznych reakcji skóry. Dzięki ograniczeniu możliwości podrażnień lub alergicznych reakcji skóry otrzymany produkt jest lepszy. Jeżeli chodzi o kompozycje zawierające fosforan klindamycyny, wiodącym na rynku produktem jest żel Cleocin T. Jest to klarowny, lepki żel, którego badania wykazały, że jest on gorzej akceptowany niż mniej lepka substancja według wynalazku wytworzona w oparciu o polimer o mniejszym stopniu usieciowania. Utrzymując niski stopień lepkości żelu, można osiągnąć jego dokładniejsze dozowanie z przezroczystej butelki do wyciskania, wykonanej z tworzywa sztucznego, niż ma to miejsce w przypadku znajdującej się w tubce maści. Ma to dwie zalety. Pierwszą z nich jest możliwość dokładnego dozowania za pomocą końcówki o zmniejszonym otworze oraz lepszy wizerunek produktu wykorzystywany w celach marketingowych. Ponadto badania wykazały, że substancja o mniejszej lepkości jest bardziej elegancka kosmetycznie, co skutkuje bardziej regularnym stosowaniem leku.
Podczas przygotowywania kompozycji według wynalazku wykorzystuje się powszechnie znane w farmacji techniki wykonywania preparatów. Są one zawarte na przykład w publikacji Remingtona „The Science and Practice of Pharmacy, wydanie dziewiętnaste, Mack Publishing Company (1995). Sposób przygotowania poszczególnych preparatów opisany jest w przykładach.
W celu przygotowania żelu zawierającego dwa aktywne składniki, z których jeden ma postać zawiesiny, zaś drugi jest rozpuszczony, należy najpierw dodać nierozpuszczalny środek aktywny do składnika zdolnego do rozpuszczania się w wodzie lub wody ze środkiem powierzchniowo czynnym w celu otrzymania dyspersji. Osobno należy rozpuścić w oczyszczonej wodzie drugi środek aktywny oraz pozostałe składniki konserwujące. Przez odpowiednie mieszanie doprowadza się do otrzymania dyspersji środka żelującego w roztworze wodnym. Następnie należy dodać dyspersję pierwszego składnika aktywnego do żelu i dobrze je wymieszać aż do otrzymania mieszaniny. Na końcu należy dodać środek regulujący pH w celu osiągnięcia pożądanej wartości pH. Przygotowanie żelu zawierającego dwa rozpuszczalne składniki aktywne przebiega podobnie, zmienia się jedynie pierwszy etap procesu. Najpierw należy dodać środek aktywny o mniejszej rozpuszczalności w wodzie do rozpuszczalnika, mieszaniny rozpuszczalników lub wody, po czym mieszać aż do rozpuszczenia. Osobno należy rozpuścić w wodzie oczyszczonej drugi środek aktywny oraz pozostałe składniki konserwujące. Przez odpowiednie mieszanie doprowadza się do otrzymania dyspersji środka żelującego w roztworze wodnym. Następnie należy dodać roztwór pierwszego składnika aktywnego do żelu i dobrze je wymieszać aż do otrzymania mieszaniny. Na końcu należy dodać środek regulujący pH w celu osiągnięcia pożądanej wartości pH.
W przypadku połączenia antybiotyku, np. fosforanu klindamycyny, z retinoidem takim jak tretynoina, kompozycja według wynalazku może mieć postać następujących trzech preparatów: 1) wodnego żelu utworzonego ze środka żelującego w postaci w niewielkim stopniu usieciowanego polimeru, z rozpuszczonym fosforanem klindamycyny i zawieszoną tretynoiną; 2) emulsji typu „olej w wodzie z fosforanem klindamycyny rozpuszczonym w wodzie zagęszczonej środkiem żelującym w postaci w niewielkim stopniu usieciowanego polimeru oraz tretynoiną zawieszoną w wewnę trznej ciek ł ej fazie olejowej; i 3) roztworu składającego się z wody, organicznych rozpuszczalników zdolnych do mieszania się z wodą oraz fosforanu klindamycyny i tretynoiny, przy czym oba te składniki są rozpuszczone.
Poniżej opisane kompozycje stanowią przykłady poszczególnych rodzajów kompozycji według wynalazku.
W przypadku, gdy kompozycja zawiera tylko antybiotyk, np. fosforan klindamycyny, ma ona pH od 4 do 7 i zawiera (a) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, (b) od 0,1% do 0,4% wagowych polimeru, (c) zasadę regulującą pH,
PL 213 237 B1 (d) od 15,0% do 25,0% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, (e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego, i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
Korzystnie taka kompozycja ma pH od 5 do 6 i zawiera (a) od 1,0% do 1,5% wagowych fosforanu klindamycyny, (b) 0,2% wagowych polimeru, (c) zasadę regulującą pH, (d) 15,0% glikolu propylenowego oraz 5,0% wagowych poli(glikolu etylenowego) 400, (e) od 0,1% do 0,15% wagowych metyloparabenu, i (f) QSAD wody oczyszczonej do 100% wagowych.
Kompozycja żelowa, w której antybiotyk jest fosforanem klindamycyny, zaś retinoid jest tretynoiną może zawierać (a) (i) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (ii) od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny;
(b) od 0,1% do 0,5% wagowych polimeru;
(c) zasadę regulującą pH;
(d) od 10% do 30% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego; i (f) QSAD wody oczyszczonej do 100% wagowych.
Kompozycja w postaci płynu do obmywania zawierającego fosforan klindamycyny i tretynoinę zwykle zawiera (a) (i) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (ii) od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny;
(b) od 0,1% do 0,5% wagowych polimeru;
(c) zasadę regulującą pH;
(d) od 5% do 30% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego;
(f) fazę olejową połączoną z przynajmniej jednym środkiem powierzchniowo czynnym w celu utworzenia emulsji; i (g) QSAD wody oczyszczonej do 100% wagowych.
Leczenie
Kompozycja według wynalazku może być wykorzystywana w leczeniu chorób skóry u człowieka. Takie leczenie obejmuje podawanie kompozycji na dotknięty schorzeniem obszar skóry pacjenta cierpiącego na daną chorobę, przy czym ilość kompozycji i czas jej podawania są wystarczające dla osiągnięcia poprawy stanu skóry pacjenta. Korzystnie w okresie leczenia kompozycja jest podawana raz dziennie. W zależności od postępów leczenia, może ono trwać od mniej niż tydzień do dwóch miesięcy lub dłużej. Postępy leczenia mogą być nadzorowane przez pacjenta lub przez lekarza.
Do chorób, które mogą być leczone za pomocą kompozycji według wynalazku należy trądzik pospolity, trądzik różowaty oraz różne stany zapalne obejmujące również atopowe zapalenie skóry. Omówienie tych stanów znajduje się w dokumencie „Merck Manual. Przykładowo, trądzik pospolity jest zapalnym schorzeniem mieszków włosowych i gruczołów łojowych. Zmiany chorobowe najczęściej pojawiają się na twarzy, lecz mogą również występować na szyi, klatce piersiowej, górnej części pleców i ramionach.
Dotknięty schorzeniem obszar skóry może znajdować się w dowolnym miejscu ciała pacjenta cierpiącego na daną chorobę skóry. Ilość kompozycji i czas jej podawania wystarczające do uzyskania efektów leczniczych uzależnione są od danego pacjenta i stanu jego skóry. Zwykle dostateczna ilość kompozycji może być wyciskana na obszar skóry dotknięty schorzeniem za pomocą końcówki zakrapiającej elastycznej butelki lub zakraplacza do oczu, a następnie delikatnie wcierana w skórę. Przeważnie na zainfekowany obszar wystarczy podać nie więcej niż kilka kropel kompozycji.
Produkt handlowy
Kompozycja według wynalazku może być umieszczana w odpowiednim pojemniku, którym korzystnie jest butelka zakraplająca. Taki produkt handlowy może być dodatkowo zaopatrzony w etykietę zawierającą instrukcje dotyczące stosowania preparatu. Butelka zakraplająca może być wykonana z dowolnego materiał u, na przykł ad szkł a, sztywnego tworzywa sztucznego lub elastycznego tworzywa sztucznego. Inne sposoby podawania kompozycji obejmują wykorzystanie zakraplacza do oczu lub tubki z odpowiednio małym otworem, na przykład tubki z wydłużoną końcówką.
PL 213 237 B1
Kompozycja według wynalazku może być na przykład umieszczana w butelce do wyciskania z tworzywa sztucznego (tj. 42 g). Odpowiedni system zamknięcia pojemnika zawierającego kompozycję przedstawiono w Tabeli D.
T a b e l a D
Rozmiar nominalny Pojemność Opis materiału Producent
1 uncja 46 cm3 • Cylinder, okrągła butelka wykonana z polipropylenu, wykończenie 15/415, Wheaton B-21411 • Końcówka zakraplająca o średnicy 15 mm wykonana z białego polietylenu o niskiej gęstości, Wheaton B-11048 • Wydłużone zamknięcie końcówki Wheaton Plastic Products 1101 Wheaton Avenue Milville, NJ 08332
Instrukcje dotyczące stosowania preparatu mogą znajdować się w broszurze lub na etykiecie przymocowanej do produktu lub załączonej do opakowania zawierającego ten produkt.
Instrukcje dotyczące stosowania preparatu zalecają podawanie kompozycji według wynalazku na dotknięty chorobą obszar skóry pacjenta cierpiącego na daną chorobę, przy czym ilość kompozycji i czas jej podawania są wystarczające do wyleczenia choroby skóry pacjenta. Wydrukowane instrukcje dotyczące stosowania preparatu są funkcjonalnie związane z kompozycją według wynalazku, ponieważ opisują one sposób leczenia choroby skóry. Instrukcje dotyczące stosowania preparatu stanowią istotny aspekt stosowania wynalazku, gdyż przed zatwierdzeniem kompozycji do powszechnego użycia trzeba uzyskać pozwolenie wprowadzenia jej na rynek wydawane przez Wydział ds. Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych - United States Food and Drug Administration. Częścią procesu uzyskania pozwolenia jest dostarczenie odpowiedniej etykiety towarzyszącej wprowadzanej na rynek kompozycji leczniczej. Etykieta taka zawiera zarówno informacje o składzie kompozycji, jak i informacje o klinicznej charakterystyce farmakologicznej kompozycji, sposobie działania, lekooporności, farmakokinetyce, wchłanianiu, dostępności biologicznej, przeciwwskazaniach do stosowania itp., a także dozowaniu, sposobie podawania i stosowania. Tak więc połączenie kompozycji, butelki zakraplającej i odpowiednich instrukcji dotyczących stosowania jest istotne dla właściwego wykorzystywania leku po jego wprowadzeniu na rynek. Takie instrukcje dotyczące stosowania preparatu opisują jego wykorzystanie zgodnie z opisanym powyżej sposobem leczenia.
Po ogólnym opisaniu niniejszego wynalazku, zostaną przedstawione pewne konkretne przykłady jego wykonania umożliwiające lepsze zrozumienie wynalazku, przy czym należy zaznaczyć, że przykłady te zamieszczone są jedynie w celach ilustracyjnych i nie stanowią ograniczenia wynalazku lub jego wykonań, chyba że zostanie to wyraźnie zaznaczone.
W poniższych przykładach lepkość mierzona jest w temperaturze pokojowej (20 - 25°C) za pomocą lepkościomierza Brookfielda model DV-I+ z wykorzystaniem trzpienia #27 przy 12 obrotach na minutę (rpm). Jeżeli mierzona lepkość jest mniejsza niż 4 000 cP (4 Pa-s) zamiast trzpienia #27 powinien zostać użyty trzpień #21.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
W niniejszym przykładzie przedstawiono lejącą kompozycję żelową według wynalazku. Opisana w etapach a-f procedura umożliwia przygotowanie kompozycji według Tabeli I. Kompozycja ta określona jest nazwą „Clindagel. Złożono zgłoszenie nazwy Clindagel jako zarejestrowanego znaku towarowego.
T a b e l a 1
Składnik Zawartość w % wagowych
fosforan klindamycyny, USP (równoważne z 1% klindamycyny) 1,19
metyloparaben 0,15
CARBOPOL® 941 (lub 981) 0,20
glikol propylenowy 15,0
poli(glikol etylenowy) 400 5,0
wodorotlenek sodu (roztwór 10%) QS (tyle ile potrzeba do) pH od 5,3 do 5,7
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100,00
PL 213 237 B1
Lepkość tej kompozycji wynosi 1 000 cP (1 Pa-s).
a. Odważyć 90% wody oczyszczonej do kotła wykonanego ze stali nierdzewnej. Dodać glikol propylenowy i poli(glikol etylenowy) 400. Wymieszać za pomocą mieszadła śrubowego.
b. Ciągle mieszając dodać w temperaturze pokojowej metyloparaben do substancji uzyskanej w etapie a). Mieszać aż do rozpuszczenia.
c. Ciągle mieszając dodać do substancji uzyskanej w etapie b) fosforan klindamycyny. Mieszać aż do rozpuszczenia.
d. Ciągle mieszając powoli dodać do substancji uzyskanej w etapie c) CARBOPOL® 981 lub 941 unikając tworzenia się bryłek. Energicznie mieszać w temperaturze pokojowej aż do uzyskania nie zawierającej bryłek dyspersji.
e. Ciągle mieszając dodać taką ilość wodorotlenku sodu (roztwór 10%), by uzyskać pH od 5,3 do 5,7. Mieszać aż do uzyskania jednorodnej substancji.
f. Dodać pozostałą część wody do uzyskania 100% i mieszać aż do uzyskania jednorodnej substancji.
P r z y k ł a d 2
W niniejszym przykładzie przedstawiono dostępny na rynku produkt zawierający fosforan klindamycyny. Produkt jest sprzedawany przez firmę Pharmacia pod nazwą Cleocin-T® Gel. Stwierdzono, że zawiera on następujące składniki w podanych ilościach:
T a b e l a 2
Składnik Zawartość w % wagowych
fosforan klindamycyny 1,19
karbomer 934 P 0,8
glikol propylenowy 4,9
poli(glikol etylenowy) 400 10,2
wodorotlenek sodu QS (tyle ile potrzeba do) pH 5,4
metyloparaben 0,3
alantoina 0,2
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Lepkość tej kompozycji wynosi 20 000 cP (20 Pa-s).
P r z y k ł a d 3
Porównanie żelów Clindagel i Cleocin-T® Gel
W niniejszym przykładzie przedstawiono dane kliniczne pokazujące zalety kompozycji według wynalazku w porównaniu do znanej, dostępnej na rynku kompozycji.
Przeprowadzono wieloośrodkowe ślepe badanie, w którym porównano leczenie trądziku pospolitego za pomocą podawanej raz dziennie kompozycji według wynalazku (Clindagel - patrz przykład 1), oraz Cleocinu-T® Gel podawanego dwa razy dziennie (zgodnie z zaleceniami producenta. Trzystu dwudziestu czterech pacjentów podzielonych na dwie równe grupy było leczonych przez okres do 12 tygodni. Prowadzący badanie był „ślepy, ponieważ on/ona nie wiedział(a), jakie leczenie było zastosowane u pacjenta, u którego prowadzący badanie oceniał stan trądziku.
Ocena obejmowała liczenie zapalnych zmian chorobowych, wszystkich zmian chorobowych, ogólną ocenę stanu pacjenta przez lekarza oraz badanie związanych ze skórą pacjenta efektów ubocznych. Grudki i krosty zostały zaliczone do zapalnych zmian chorobowych. Ogólna ocena stanu pacjenta została ujęta w dziewięciopunktowej skali. Po zakończeniu badania (po 12 tygodniach lub po ostatnim badaniu) stwierdzono, że stosowany raz dziennie Clindagel wykazuje taką samą skuteczność jak stosowany dwa razy dziennie Cleocin-T®, przy czym Clindagel powodował znacząco mniej efektów ubocznych. Dane uzyskane przez liczenie zmian chorobowych zostały sumarycznie przedstawione w Tabeli 3.
PL 213 237 B1
T a b e l a 3: Poprawa stanu po zakończeniu badania oceniana na podstawie zmian chorobowych spowodowanych przez trądzik: Clindagel™ stosowany raz dziennie vs. Cleocin-T Gel stosowany dwa razy dziennie
Zmiany chorobowe spowodowane przez trądzik ClindagelTM stosowany raz dziennie Cleocin-T® Gel stosowany dwa razy dziennie 95% ograniczenie dolne poziomu zaufania
Wyrażona w procentach zmiana od linii podstawowej (odchylenie standardowe)
Zapalne -50,90 (2,62) -50,02 (2,62) 0,897
Wszystkie -37,27 (2,44) -39,52 (2,44) 0,801
Ogólna ocena stanu pacjentów przez lekarza przedstawiona została w Tabeli 4.
T a b e l a 4: Podsumowanie liczby pacjentów, u których po zakończeniu badania zaobserwowano poprawę o dwie kategorie od linii podstawowej w 9 stopniowej skali oceny ogólnego stanu pacjentów przez lekarza
Ocena ogólnego stanu pacjentów przez lekarza ClindagelTM stosowany raz dziennie Cleocin-T®Gel stosowany dwa razy dziennie 95% ograniczenie dolne poziomu zaufania
Liczba pacjentów
Poprawa o 2 kategorie 84 84 0,833
Bez zmian lub pogorszenie stanu 72 73
SUMA 156 157
Częstość występowania skórnych efektów ubocznych u pacjentów stosujących raz dziennie Clindagel™ i dwa razy dziennie Cleocin-T® Gel przedstawiono w Tabeli 5.
T a b e l a 5: Podsumowanie porównania częstości występowania niekorzystnych efektów u pacjentów stosujących raz dziennie Clindagel™ i dwa razy dziennie Cleocin-T®
Kategoria Niekorzystne efekty Dokładny test Fishera
ClindagelTM stosowany raz dziennie Cleocin-T®Gel stosowany dwa razy dziennie
Liczba pacjentów, u których stosowanie preparatu przebiegło bezpiecznie 168 165
Liczba pacjentów, u których stwierdzono przynajmniej jedno zaburzenie skóry/przydatków skóry 2 13 0,003
Częstość występowania miejscowych niekorzystnych reakcji 1,2% 7,9%
P r z y k ł a d 4
W przykładzie tym przedstawiono wyniki badania preferencji użytkowników (z wykorzystaniem zaróbki bez substancji aktywnych) stosujących kompozycję według wynalazku przedstawioną w przykładzie 1 (zawierającą CARBOPOL® 981) oraz dostępną na rynku kompozycję przedstawioną w przykładzie 2 (zawierającą karbomer 934 P). W Tabeli 6 przedstawiono składy preparatów.
Badanie zostało przeprowadzone na 10-osobowej populacji pacjentów w celu ocenienia funkcjonalnych i kosmetycznych właściwości wykorzystaniem połowy twarzy, parowania oraz modelu symetrycznego.
T a b e l a 6
Składnik Zawartość w % wagowych
Skład zaróbki: Clindagel Cleocin-T Gel
karbomer 934 P - 0,8
karbomer 981 0,2 -
PL 213 237 B1 cd. tabeli 6
glikol propylenowy 15,0 4,9
poli(glikol etylenowy) 400 5,0 10,2
wodorotlenek sodu QS (tyle ile potrzeba do) do pH 5,5 QS (tyle ile potrzeba do) do pH 5,4
metyloparaben 0,15 0,3
alantoina - 0,2
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100 QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Przedmioty badania (zaróbki żelu) rozpoznawane były za pomocą „ślepego kodu identyfikacyjnego, dzięki czemu badane osoby nie wiedziały, który przedmiot badania stosują. Każda z badanych par obejmowała przedmioty badania L i R, które stosowane były odpowiednio na prawej i lewej stronie twarzy. Przedmioty badania przypisane kodom L i R były różne, dzięki czemu każdy z przedmiotów badania był oceniany w losowych położeniach badawczych R i L i w losowej kolejności.
Wśród badanych osób znajdowała się taka sama liczba osób obydwu płci. Średni wiek populacji wynosił 34 lata, przy czym badane osoby miały od 25 do 44 lat.
Podczas i po zastosowaniu preparatu oceniane były następujące właściwości: smarowność, odczucia/struktura podczas stosowania, łatwość stosowania, zdolność do wcierania żelu w skórę, czas wysychania skóry, odczucia skóry po zastosowaniu, ogólne preferencje kosmetyczne i użyteczność produktu. Funkcjonalne i kosmetyczne właściwości obydwu żeli oceniane były w skali 1-6, przy czym ocena 1 oznaczała Nie do przyjęcia zaś 6 Doskonały.
Z dziewięciu badanych osób preferujących jeden z przedmiotów badania 67% wolało zaróbkę Clindagelu niż zaróbkę Cleocinu-T. Stopień preferencji Clindagelu względem Cleocinu-T oceniony został u 100 % badanych od „umiarkowanego do „dużego. Dane przedstawione zostały w Tabeli 7.
T a b e l a 7. Preferencje zaróbki u badanych osób
Badana osoba 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 SUMA
Wiek 26 39 44 42 25 28 42 35 33 26
Płeć F F M M F F M F M M
Cleocin-T P P P NP 3
Clindagel P P P P P P 6
P = Preferowany NP = Brak preferencji F = Kobieta M = Mężczyzna
W przypadku czterech określonych właściwości wyniki Clindagelu były znacząco lepsze od wyników żelu Cleocin-T, zaś w przypadku dwóch właściwości nie stwierdzono znaczących różnic (Tabela 8). Zaróbka Clindagelu otrzymała ocenę bardzo dobrą w trzech z sześciu kategorii właściwości oraz ocenę dobrą w trzech innych. Zaróbka Cleocinu-T otrzymała ocenę bardzo dobrą w jednej kategorii, dobrą w czterech kategoriach oraz dostateczną w jednej kategorii.
T a b e l a 8. Częstość otrzymywania lepszej oceny przez zaróbkę Clindagelu i zaróbkę Cleocinu-T
Częstość otrzymywania lepszej oceny (%) Liczba preferencji
Właściwość funkcjonalna i kosmetyczna: CLINDAGEL CLEOCIN-T
smarowność 30% 30% 40%
odczucia/struktura podczas stosowania 50% 30% 20%
łatwość stosowania 20% 30% 50%
zdolność do wcierania żelu w skórę 50% 20% 30%
czas wysychania skóry 70% 20% 10%
odczucia skóry po zastosowaniu 50% 30% 20%
PL 213 237 B1
Czterdzieści procent badanych osób niezależnie od siebie stwierdziło, że zaróbka Clinadgelu w czasie stosowania była „lejąca się lub „wodnista. Znalazło to również odbicie we właściwości „łatwość stosowania, w której Cleocin-T otrzymał nieznacznie lepsze oceny. 50% badanych osób niezależnie od siebie stwierdziło, że po zastosowaniu zaróbki Cleocinu-T ich twarze stały się „lepkie. 80% badanych osób stwierdziło, że mogłyby używać zaróbki Clindagelu jako stosowanego na twarzy produktu leczniczego. Jedynie 30% badanych osób stwierdziło, że mogłyby używać zaróbki Cleocinu-T jako stosowanego na twarzy produktu leczniczego.
P r z y k ł a d 5
Badania trwałości Clindagelu™ zawierającego fosforan klindamycyny jako środek aktywny
W tym przykł adzie przedstawiono laboratoryjne dane potwierdzają ce trwał o ść Clindagelu (przykład 1) przez przynajmniej 18 miesięcy w temperaturze 25°C. Badana była trwałość składnika aktywnego (fosforanu klindamycyny) w Clindagelu, przy czym w czasie badania utrzymywana była kontrolowana temperatura pokojowa (tj. 25°C przy wilgotności względnej wynoszącej 60%). Do oznaczenia trwałości wykorzystano wysokiej klasy urządzenie do chromatografii cieczowej, które umożliwiło ustalenie siły działania pozostałego podczas badania fosforanu klindamycyny, w przeliczeniu na klinamycynę. W oparciu o dane przedstawione w Tabeli 9, przewidywany dopuszczalny czas przechowywania Clindagelu wynosi 24 miesiące.
Przewidywany dopuszczalny czas przechowywania obliczony został przez 95% poziom ufności przy przynajmniej kwadratowej zgodności z dostępnymi danymi. Przewidywany dopuszczalny czas przechowywania jest to czas, w którym siła działania leku sięga 90% deklarowanej na etykiecie (tak jak dopuszcza USP). Oprogramowanie wykorzystane do analizy statystycznej nosiło nazwę „SLIMStat+ i zostało wyprodukowane przez firmę Metrics, Inc., P.O. Box 4035, Greenville, NC 27836, telefon 252-752-3800.
T a b e l a 9: Oszacowanie trwałości siły działania klindamycyny w Clindagelu™, 1% w temperaturze pokojowej
Zawartość klindamycyny w procentach wagowych
Początkowo 1 miesiąc 2 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 18 miesięcy
Oznaczenie fosforanu klindamycyny 1,028 1,017 1,009 1,004 0,983 0,959
P r z y k ł a d 6
Kompozycja zawierająca połączenie fosforanu klindamycyny i tretynoiny.
Część 1
W tej części przykładu przedstawiono dwie kompozycje żelowe według wynalazku, w których składnikami aktywnymi są fosforan klindamycyny i tretynoina.
Dwie lejące kompozycje żelowe zawierające połączenie fosforanu klindamycyny i tretynoiny zostały przygotowane sposobem według wynalazku. W preparacie A żel ma pH 5,5 i lepkość 6 100 cP (6,1 Pa-s). W preparacie B żel ma pH 4,7 i lepkość 6 000 cP (Pa-s). Składy ilościowe przedstawione są w Tabeli 10. Niniejszy przykład ilustruje wykorzystanie wynalazku do przygotowywania fizycznie i chemicznie stabilnych preparatów żelowych.
T a b e l a 10: Ilościowe składy dwóch preparatów żelowych zawierających połączenie fosforanu klindamycyny i tretynoiny:
Składnik A Zawartość w % wagowych B Zawartość w % wagowych
tretynoina 0,025 0,025
fosforan klindamycyny 1,21 1,21
galusan propylu --- 0,02
BHA 0,02 ---
kwas cytrynowy --- 0,05
wersenian disodowy 0,05 0,05
PL 213 237 B1 cd. tabeli 10
Polisorbat 80 5,0 0,08
glikol propylenowy 5,0 —
PEG 400 20,0 —
gliceryna — 10,0
metyloparaben 0,1 0,15
CARBOPOL 981 0,5 0,5
trometamina (10% w wodzie) QS (tyle ile potrzeba) do pH 5,5 QS (tyle ile potrzeba) do pH 4,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100 QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Sposób przygotowania: preparat A
a. Połączyć glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy) 400 i polisorbat 80. Dodać tretynoinę i mieszać aż do rozpuszczenia.
b. W osobnym pojemniku rozpuścić w oczyszczonej wodzie wersenian disodowy, metyloparaben i butylowany hydroksyanizol.
c. Dodać fosforan klindamycyny do wodnego roztworu otrzymanego w etapie (b) i mieszać aż do rozpuszczenia.
d. Sporządzić dyspersję CARBOPOL'u 981 w wodnym roztworze szybko mieszając.
e. Mieszając dodać leczniczą fazę tretynoiny do wodnej dyspersji CARBOPOLu, a następnie dodać trometaminę i mieszać aż do uzyskania jednorodnego żelu.
Sposób przygotowania preparatu B
a. Połączyć glicerynę i polisorbat 80. Dodać tretynoinę i mieszać aż do zwilżenia i uzyskania dyspersji.
b. W osobnym pojemniku rozpuścić w oczyszczonej wodzie galusan propylu, kwas cytrynowy, wersenian disodowy, metyloparaben i butylowany hydroksyanizol.
c. Dodać fosforan klindamycyny do wodnego roztworu otrzymanego w etapie (b) i mieszać aż do rozpuszczenia.
d. Zdyspergować CARBOPOL 981 w wodnym roztworze szybko mieszając.
e. Mieszając dodać leczniczą fazę tretynoiny do wodnej dyspersji CARBOPOLU, a następnie dodać trometaminę i mieszać aż do uzyskania jednorodnego żelu.
Część 2
W tej części przykł adu przedstawiono dwie kompozycje, w których wprowadzono niewielkie zmiany w stosunku do preparatów A i B, przy czym zmieniono też środki konserwujące i ich ilość. Preparaty przedstawione są poniżej. Preparat C jest podobny do preparatu A, zaś preparat D jest podobny do preparatu B.
T a b e l a 11
Składnik C Zawartość w % wagowych D Zawartość w % wagowych
fosforan klindamycyny 1,24 1,24
tretynoina 0,025 0,025
galusan propylu --- 0,02
BHA 0,02 ---
kwas cytrynowy --- 0,05
wersenian disodowy 0,05 0,05
metyloparaben --- 0,15
propyloparaben --- 0,03
alkohol benzylowy 1 ---
Polisorbat 80 5,0 0,08
PL 213 237 B1 cd. tabeli 11
glikol propylenowy 5,0 —
PEG 400 20,0 —
gliceryna — 10,0
trometamina (10% w wodzie) QS (tyle ile potrzeba) do pH 5,5 QS (tyle ile potrzeba) do pH 4,5
CARBOPOL 981 0,5 0,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100 QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
W przygotowaniu preparatu C, 0,1% środka konserwującego w postaci metyloparabenu obecnego w preparacie A zastąpiono 1,0% alkoholu benzylowego. W preparacie D dodano 0,03% propyloparabenu stanowiącego dodatkowy środek konserwujący (ponieważ połączenie metyloparabenu i propyloparabenu czasami stanowi lepszy układ konserwujący). Sposoby przygotowania są następujące:
• Preparat C przygotowywano podobnie jak preparat A, poza tym, że w etapie „b usunięto metyloparaben, zaś w etapie „a dodano alkohol benzylowy.
• Preparat D przygotowywano podobnie jak preparat B, przy czym w etapie „b dodano propyloparaben.
W preparacie C żel ma pH 5,5 i lepkość 9 000 cP (9 Pa-s). W preparacie D żel ma pH 4,6 i lepkość 4 100 cP (4,1 Pa-s).
P r z y k ł a d 7
Oszacowanie chemicznej trwałości tretynoiny w preparatach A i B przedstawionych w przykładzie 6.
W tym przykładzie przedstawiono laboratoryjne dane potwierdzające trwałość tretynoiny w dwóch kompozycjach według wynalazku w warunkach testu przyspieszonego.
Powszechnie wiadomo, że tretynoina jest substancją względnie nietrwałą, więc chemiczną trwałość tych łączonych preparatów oszacowano w 12 tygodniowym, przyspieszonym badaniu trwałości. Żele zostały umieszczone w fiolkach wykonanych z brunatnego szkła, przy czym w każdej fiolce umieszczono 8 g preparatu, po czym fiolki przechowywane były w temperaturze 40°C. Na początku, po 2, 4 i 12 miesiącach przeprowadzono badania za pomocą wysokiej klasy urządzenia do chromatografii cieczowej, przy czym wykorzystano sposób stosowany dla kremu zawierającego tretynoinę (USP 24, strona 1684). W opisanym przyspieszonym badaniu stwierdzono, że obydwie kompozycje zachowują swoją siłę działania. W Tabeli 12 przedstawiono wyniki badania trwałości.
T a b e l a 12: Badanie trwałości siły działania tretynoiny w preparatach A i B przedstawionych w przykładzie 6 przeprowadzone w podwyższonej temperaturze (40°C)
Czas w tygodniach
Stężenie tretynoiny (udział wagowy w %) 0 2 4 12
Preparat A 0,0210 0,0228 0,0236 0,0231
Preparat B 0,0236 0,0231 0,0234 0,0234
P r z y k ł a d 8
Kompozycja zawierająca połączone preparaty żelowe
W przykładzie tym pokazano jak zmodyfikować przedstawione w przykładzie 2 dostępne na rynku kompozycje, tak by zawierały one tretynoinę.
Połączony preparat żelowy zawierający tretynoinę (0,025%) i klindamycynę (1%) przygotowano przez wprowadzenie za pomocą łopatki tretynoiny w proszku i galusanu propylu (przeciwutleniacza pozwalającego zmniejszyć ubytki tretynoiny spowodowane utlenianiem) do żelu Cleocin®T (przykład 2). Skład ilościowy preparatu przedstawiono w Tabeli 13.
T a b e l a 13
Składnik Ilość
tretynoina 0,0074 g
galusan propylu 0,0145 g
żel Cleocin®T 28,0000 g
SUMA 28,0219 g
PL 213 237 B1
Tretynoina i galusan propylu zostały dokładnie odważone, umieszczone na szklanej płytce i wprowadzone za pomocą łopatki do żelu Cleocin®T. Podczas wprowadzania składników za pomocą łopatki produkt był chroniony przed dostępem światła. Produkt końcowy był gładkim, przezroczystym, jasnożółtym żelem o pH 5,7 i lepkości 20 000 cP (20 Pa-s).
P r z y k ł a d 9
Badania fizycznej trwałości kompozycji przedstawionych w przykładzie 6 (preparat A) i przykładzie 8
W przykładzie tym porównano wytwarzanie kryształów przez kompozycję według wynalazku (przykład 6, preparat A) oraz zmodyfikowaną kompozycję dostępną na rynku (przykład 8).
Fizyczna trwałość kompozycji przedstawionych w przykładzie 6 (preparat A) i przykładzie 8 została oszacowana podczas 4 tygodniowego badania przy temperaturach 5°C, 40°C i 50°C. Ocena trwałości oparta była na opisowym, dokładnym fizycznym badaniu na początku, po dwóch i po czterech tygodniach. Po zakończeniu badania przeprowadzono badanie mikroskopowe umożliwiające sprawdzenie stopnia strącania się tretynoiny i wytwarzania kryształów. Tak jak to jest widoczne na podstawie poniższych danych (Tabela 14) zmodyfikowana kompozycja dostępna na rynku, żel Cleocin®T okazał się fizycznie nietrwały w porównaniu do kompozycji według wynalazku, przykład 6 preparat A.
T a b e l a 14
Opis: przezroczysty, jasnożółty żel
Przykład 6 (preparat A) Początek 2 tygodnie 4 tygodnie
5°C Przezroczysty Przezroczysty Przezroczysty - brak kryształów
40°C Przezroczysty Przezroczysty Przezroczysty - brak kryształów
50°C Przezroczysty Przezroczysty Przezroczysty - brak kryształów
Przykład 8 Początek 2 tygodnie 4 tygodnie
5°C Przezroczysty Mętny Mętny - kryształy do 1200 μιτι
40°C Przezroczysty Półprzezroczysty Mętny - kryształy do 1200 μιτι
50°C Przezroczysty Półprzezroczysty Mętny - kryształy do 1200 μιτι
P r z y k ł a d 10
W przykładzie tym przedstawiono kompozycje płynu do obmywania według wynalazku zawierającą dwa środki aktywne: antybiotyk, tj. fosforan klindamycyny i retinoid, tj. tretynoinę. Składniki tego płynu do obmywania przedstawiono w Tabeli 14.
T a b e l a 14
Składnik Zawartość w % wagowych
fosforan klindamycyny 1,21
tretynoina 0,025
alkohol stearylowy 5,00
adypinian izopropylu 6,00
stearynian PEG 40 (Myrj 52) 2,00
stearynian sorbitanu (Span 60) 2,00
butylowany hydroksytoluen 0,02
glikol propylenowy 5,00
metyloparaben 0,15
PL 213 237 B1 cd. tabeli 14
propyloparaben 0,03
kwas cytrynowy 0,05
wersenian disodowy 0,10
Carbopol 981 0,10
trometamina (10%) QS (tyle ile potrzeba) do pH 5,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Lepkość tej kompozycji wynosi 7 000 cP (7 Pa-s).
Sposób przygotowania:
a. Połączyć glikol propylenowy i wodę oczyszczoną. Dodać metyloparaben, propyloparaben, kwas cytrynowy oraz wersenian disodowy i mieszać aż do rozpuszczenia.
b. Dodać fosforan klindamycyny do substancji uzyskanej w etapie „a i mieszać aż do rozpuszczenia.
c. Dodać CARBOPOL 981 do substancji uzyskanej w etapie „b i mieszać aż do uzyskania jednorodnej dyspersji.
d. Ogrzać fazę wodną substancji uzyskanej w etapie „c do temperatury pomiędzy 60°C i 70°C.
e. Połączyć alkohol stearylowy, stearynian PEG 40, stearynian sorbitanu oraz butylowany hydroksytoluen i ogrzewać aż do roztopienia w temperaturze pomiędzy 60°C i 70°C.
f. Dodać tretynoinę do adypinianu izopropylu i mieszać aż do rozpuszczenia.
g. Energicznie mieszając dodać kolejno fazę olejową substancji uzyskanej w etapie „e i fazę leczniczą substancji uzyskanej w etapie „f do fazy wodnej substancji uzyskanej w etapie „d i dobrze wymieszać.
h. Ciągle mieszając schłodzić emulsję.
i. Dodać roztwór trometaminy i mieszać aż do uzyskania jednorodnej emulsji. Ciągle mieszając schłodzić do temperatury pokojowej.
P r z y k ł a d 11
W przykładzie tym przedstawiono lejącą kompozycję żelową według wynalazku, w której żel zawiera kortykosteroid. Taki preparat nadaje się do leczenia stanów zapalnych skóry takich jak atopowe zapalenie skóry.
T a b e l a 15
Składnik Zawartość w % wagowych
rozdrobniony propionian halobetazolu 0,05
dokuzan sodowy 0,10
Carbopol® 981 0,3
glikol propylenowy 12
metyloparaben 0,1
propyloparaben 0,02
trometamina QS (tyle ile potrzeba) do pH 6,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Lepkość tej kompozycji wynosi 6 200 cP (6,2 Pa-s).
a. Rozpuścić w temperaturze pokojowej metyloparaben i propyloparaben w glikolu propylenowym za pomocą mieszadła śrubowego.
b. Odważyć wodę oczyszczoną w ilości 70% wagi preparatu i powoli dodać do roztworu uzyskanego w etapie „a ciągle mieszając za pomocą mieszadła śrubowego.
c. Ciągle mieszając powoli dodać CARBOPOL® 981 do substancji uzyskanej w etapie „b. Mieszać w temperaturze pokojowej aż do uzyskania równej i jednorodnej dyspersji.
d. Do wody w ilości 10% wagi preparatu dodać dokozan sodowy i mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia. W celu przyspieszenia rozpuszczania mieszanina może zostać podgrzana do temperatury 40°C - 50°C, a następnie po zakończeniu rozpuszczania ochłodzona do temperatury pokojowej.
PL 213 237 B1
e. Zdyspergować rozdrobniony propionian halobetazolu w substancji uzyskanej w kroku „d za pomocą mieszadła śrubowego lub korzystnie homogenizatora typu „rotor-stator.
f. Dodać substancję uzyskaną w kroku „e do substancji uzyskanej w etapie „c używając mieszadła śrubowego w celu uzyskania jednorodnej dyspersji materiału leczniczego.
g. Rozpuścić trometaminę w ważącej 10 razy więcej ilości wody oczyszczonej. Podczas mieszania wykorzystać roztwór trometaminy do uzyskania pożądanego pH i zagęszczenia żelu. Kontynuować stopniowe dodawanie aż do osiągnięcia pH 6,5.
h. Dodać wodę w ilości dopełniającej do 100% objętości i mieszać mieszadłem śrubowym aż do uzyskania jednorodnej substancji.
P r z y k ł a d 12
W przykładzie tym przedstawiono jeszcze jedną lejącą kompozycję żelową według wynalazku. Preparat zawiera metronidazol przeznaczony do miejscowego stosowania na obszarach skóry dotkniętych na przykład trądzikiem różowatym.
T a b e l a 16
Składnik Zawartość w % wagowych
metronidazol 0,75
metyloparaben 0,12
propyloparaben 0,03
Carbopol® 981 0,25
gliceryna 5,00
trolamina QS (tyle ile potrzeba) do pH 8
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100
Lepkość tej kompozycji wynosi 4 700 cP (4,7 Pa-s).
a. Odważyć wodę oczyszczoną w ilości 70% wagi preparatu, metronidazol, glicerynę, metyloparaben i propyloparaben do odpowiedniego pojemnika wykonanego ze stali nierdzewnej. Mieszać energicznie w temperaturze pokojowej aż do rozpuszczenia wszystkich składników. Szczególnie korzystne jest wykorzystanie w tym celu mieszadła śrubowego.
b. Ciągle mieszając powoli dodać CARBOPOL®. Mieszać aż do uzyskania nie zawierającej bryłek dyspersji.
c. Wymieszać trolaminę z taką samą ilością wody oczyszczonej. Wykorzystać uzyskany roztwór do uzyskania pH równego 8 przez stopniowe dodawanie i mieszanie.
d. Dodać wodę oczyszczoną w ilości dopełniającej do 100% i mieszać aż do uzyskania jednorodnego żelu.
P r z y k ł a d 13
W przykładzie tym przedstawiono lejącą kompozycję żelową według wynalazku zawierającą środek NSAID.
T a b e l a 17
Składnik Zawartość w % wagowych
naproksen 1,00
Octoxynol 9 0,10
CARBOPOL® 981 0,30
glikol propylenowy 5,00
gliceryna 5,00
alkohol benzylowy 1,00
wodorotlenek sodowy (10% roztwór) QS (tyle ile potrzeba) do pH 3,0 do 3,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100,00
PL 213 237 B1
Lepkość tej kompozycji wynosi 4 200 cP (4,2 Pa-s).
a. Wymieszać w temperaturze pokojowej alkohol benzylowy, glicerynę i glikol propylenowy za pomocą mieszadła śrubowego.
b. Odważyć wodę oczyszczoną w ilości 70% wagi preparatu i powoli dodać do roztworu uzyskanego w etapie „a ciągle mieszając za pomocą mieszadła śrubowego.
c. Ciągle mieszając powoli dodać CARBOPOL® 981 do substancji uzyskanej w etapie „b. Mieszać w temperaturze pokojowej aż do uzyskania równej i jednorodnej dyspersji.
d. Do wody w ilości stanowiącej 2 - 5% wagi preparatu dodać Octoxynol 9 i mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia.
e. Zdyspergować naproksen w substancji uzyskanej w etapie „d za pomocą mieszadła śrubowego lub homogenizatora.
f. Dodać substancję uzyskaną w etapie „e do substancji uzyskanej w etapie „c wykorzystując mieszadło śrubowe do uzyskania jednorodnej dyspersji materiału leczniczego.
g. Ciągle mieszając wykorzystać wodorotlenek sodowy do uzyskania pożądanego pH. Stopniowo dodawać do osiągnięcia pH od 3,0 do 3,5.
h. Dodać wodę w ilości dopełniającej do 100% i mieszać aż do uzyskania jednorodnej substancji za pomocą mieszadła śrubowego.
P r z y k ł a d 14
W przykładzie tym przedstawiono lejącą kompozycję żelową według wynalazku. Sposób przygotowania przedstawiony w etapach a-f umożliwia uzyskanie kompozycji według Tabeli I. Kompozycja jest przeznaczona do stosowania w przypadku skóry wrażliwej i zawiera fosforan klindamycyny jako środek aktywny.
T a b e l a 18
Składnik Zawartość w % wagowych
fosforan klindamycyny, USP (równoważne z 1% klindamycyny) 1,19
metyloparaben 0,15
CARBOPOL® 941 (lub 981) 0,20
poli(glikol etylenowy) 400 5,0
wodorotlenek sodu (roztwór 10%) QS (tyle ile potrzeba) pH od 5,3 do 5,7
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100,00
Lepkość tej kompozycji wynosi 1 000 cP (1 Pa-s).
a. Odważyć 90% wody oczyszczonej do pojemnika wykonanego ze stali nierdzewnej. Dodać poli(glikol etylenowy) 400. Wymieszać mieszadłem śrubowym.
b. Ciągle mieszając dodać w temperaturze pokojowej metyloparaben do substancji uzyskanej w etapie a). Mieszać aż do rozpuszczenia.
c. Ciągle mieszając dodać fosforan klindamycyny do substancji uzyskanej w etapie b). Mieszać aż do rozpuszczenia.
d. Ciągle mieszając powoli dodać do substancji uzyskanej w etapie c) CARBOPOL® 981 lub 941 unikając tworzenia się bryłek. Energicznie mieszać w temperaturze pokojowej aż do uzyskania nie zawierającej bryłek dyspersji.
e. Ciągle mieszając dodać taką ilość wodorotlenku sodu (roztwór 10%), aby uzyskać pH od 5,3 do 5,7. Mieszać aż do uzyskania jednorodnej substancji.
f. Dodać pozostałą część wody do uzyskania 100% i mieszać aż do uzyskania jednorodnej substancji.
P r z y k ł a d 15
W przykładzie tym przedstawiono lejącą kompozycję żelową według wynalazku, przy czym żel zawiera kortykosteroid (dezonid) jako jedyny składnik aktywny. Taki preparat nadaje się do leczenia stanów zapalnych skóry takich jak atopowe zapalenie skóry.
PL 213 237 B1
T a b e l a 19
Składnik Zawartość w % wagowych
rozdrobniony dezonid 0,05
dokuzan sodowy 0,10
CARBOPOL® 981 0,3
glikol propylenowy 50,0
metyloparaben 0,2
propyloparaben 0,3
trometamina QS (tyle ile potrzeba) pH 5,5
woda oczyszczona QSAD (tyle ile potrzeba do) 100,00
Lepkość tej kompozycji wynosi 6 200 cP (6,2 Pa-s).
a. Rozpuścić w temperaturze pokojowej metyloparaben i propyloparaben w glikolu propylenowym za pomocą mieszadła śrubowego.
b. Odważyć wodę oczyszczoną w ilości 70% wagi preparatu i powoli dodać do roztworu uzyskanego w etapie „a ciągle mieszając za pomocą mieszadła śrubowego.
c. Ciągle mieszając powoli dodać CARBOPOL® 981 do substancji uzyskanej w etapie „b. Mieszać w temperaturze pokojowej aż do uzyskania równej i jednorodnej dyspersji.
d. Do wody w ilości 10% wagi preparatu dodać dokuzan sodowy i mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia. W celu przyspieszenia rozpuszczania mieszanina może zostać podgrzana do temperatury 40°C - 50°C, a następnie po zakończeniu rozpuszczania ochłodzona do temperatury pokojowej.
e. Zdyspergować rozdrobniony dezonid w substancji uzyskanej w etapie „d za pomocą mieszadła śrubowego lub korzystnie homogenizatora typu „rotor-stator.
f. Dodać substancję uzyskaną w etapie „e do substancji uzyskanej w etapie „c używając mieszadła śrubowego w celu uzyskania jednorodnej dyspersji materiału leczniczego.
g. Rozpuścić trometaminę w ważącej 10 razy więcej ilości wody oczyszczonej. Podczas mieszania wykorzystać roztwór trometaminy do uzyskania pożądanego pH i zagęszczenia żelu. Kontynuować stopniowe dodawanie aż do osiągnięcia pH równego 5,5.
h. Dodać wodę w ilości dopełniającej do 100% objętości i mieszać mieszadłem śrubowym aż do uzyskania jednorodnej substancji.

Claims (25)

1. Wodna kompozycja żelowa do stosowania miejscowego o pH od 3 do 9 i lepkości poniżej 15 000 cP (15 Pa-s) przeznaczona do leczenia chorób skóry u ludzi, znamienna tym, że zawiera:
(a) od 0,005% do 10% wagowych co najmniej jednego związku czynnego wybranego spośród fosforanu klindamycyny, dezonidu, walerianianu hydrokortyzonu, acetonidu fluocynolonu, acetonidu triamcynolonu, walerianianu betametazonu, maślanu hydrokortyzonu, propionianu halobetazolu, dipropionianu betametazonu, propionianu klobetazolu, dioctanu diflorazonu, propionianu flutikazonu, budezonidu, linkomycyny, erytromycyny, minocykliny, tetracykliny, tretynoiny, retinolu, retinalu, izotretynoiny, adapalenu, ibuprofenu, indometacyny, dikolofenaku, naproksenu i metronidazolu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich kombinacji, (b) od 0,05 do 3% wagowych hydrofilowego, dopuszczalnego farmaceutycznie, polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z tym związkiem czynnym, który to polimer jest wybrany spośród karbomerów 910, 941, 971, 981 i ETD 2050;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 0% do 40% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, wybranego spośród gliceryny, glikolu propylenowego, poli(glikolu etylenowego) 400 i etanolu, (e) od 0% do 3% wagowych środka konserwującego wybranego spośród metyloparabenu, butyloparabenu, propyloparabenu, alkoholu benzylowego, kwasu sorbinowego, imidomocznika, timerosaPL 213 237 B1 lu, galusanu propylu, butylowanego hydroksyanizolu (BHA), butylowanego hydroksytoluenu (BHT), kwasu cytrynowego i wersenianu disodowego, oraz (f) wodę.
2. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość związku czynnego wynosi od 0,01% do 5% wagowych.
3. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość fosforanu klindamycyny i tretynoiny, oraz farmaceutycznie dopuszczalny polimer poli(kwasu akrylowego) zgodny z fosforanem klindamycyny i tretynoiną.
4. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,01% do 5,0% wagowych każdego z dwóch związków czynnych - fosforanu klindamycyny oraz tretynoiny; od 0,05% do 1,0% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny i tretynoiną; od 0,01% do 1,0% wagowych środka konserwującego.
5. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że zawiera od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny.
6. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 3 do 5, znamienna tym, że zawiera od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny.
7. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera od 0,025% do 0,05% wagowych tretynoiny.
8. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 3 do 6, znamienna tym, że zawiera trometaminę.
9. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) (i) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (ii) od 0,01% do 0,05% wagowych tretynoiny;
(b) od 0,1% do 0,5% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny i tretynoiną;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 10% do 30% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego; i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
10. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) od 0,5% do 2,0% wagowych fosforanu klindamycyny, i (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 15,0% do 25% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą;
(e) mniej niż 0,2% wagowych środka konserwującego; i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
11. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma pH od 5 do 6 oraz zawiera:
(a) od 1,0% do 1,5% wagowych fosforanu klindamycyny, (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z fosforanem klindamycyny;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 3,0% do 10% wagowych poli(glikolu etylenowego) 400, (e) od 0,1% do 0,15% wagowych metyloparabenu, i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
12. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma pH od 4 do 7 oraz zawiera:
(a) od 0,01% do 0,1% wagowych dezonidu, (b) od 0,1% do 0,4% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z dezonidem;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) od 3,0% do 10% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, (e) mniej niż 0,25% wagowych środka konserwującego, i (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
PL 213 237 B1
13. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma pH od 5 do 6 oraz zawiera:
(a) od 0,025% do 0,5% wagowych dezonidu, (b) 0,3% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru poli(kwasu akrylowego) zgodnego z dezonidem;
(c) wodorotlenek sodu lub trometaminę do regulacji pH;
(d) 5% wagowych glikolu propylenowego, (e) od 0,2% do 0,25% wagowych metyloparabenu i propyloparabenu, oraz (f) QSAD (tyle ile potrzeba do) wody oczyszczonej do 100% wagowych.
14. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienna tym, że zawartość środka konserwującego wynosi od 0,01 do 1,0% wagowych.
15. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 14, znamienna tym, że hydrofilowy, farmaceutycznie dopuszczalny polimer poli(kwasu akrylowego) jest wybrany spośród karbomerów 910, 971 i ETD 2050.
16. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 15, znamienna tym, że polimerem jest karbomer 941 lub 981.
17. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 3 i od 14 do 16, znamienna tym, że zawartość hydrofilowego, dopuszczalnego farmaceutycznie, polimeru poli(kwasu akrylowego) wynosi od 0,05 do 1,0% wagowych.
18. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 17, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości do 5% wagowych.
19. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 18, znamienna tym, że zawartość środka powierzchniowo czynnego wynosi do 3,5% wagowych.
20. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany spośród monolaurynianu polioksyetylenosorbitolu, monopalmitynianu polioksyetylenosorbitolu, monostearynianu polioksyetylenosorbitolu, monooleinianu polioksyetylenosorbitolu, Iaurynianu sorbitanu, oleinianu sorbitanu, stearynianu sorbitanu, stearynianu polioksyetylenu, Iauryloeterosiarczanu sodu, eteru poiioksyetytonowego alkoholu laurylowego, lub ich kombinacji.
21. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 20, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest monooleinian polioksyetylenosorbitolu.
22. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 21, znamienna tym, że stężenie monooleinianu polioksyetylenosorbitolu wynosi do 0,08% wagowych.
23. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 22 w kombinacji z pojemnikiem do dokładnego odmierzania porcji kompozycji do podawania pacjentowi miejscowo.
24. Wodna kompozycja żelowa według jednego z zastrz. od 1 do 22, gdzie leczoną chorobą jest trądzik lub trądzik różowaty.
25. Sposób wytwarzania kompozycji żelowej określonej w jednym z zastrz. od 1 do 22, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(a) połączenie wody z terapeutycznie skuteczną ilością co najmniej jednego związku czynnego wybranego spośród fosforanu klindamycyny, dezonidu, walerianianu hydrokortyzonu, acetonidu fluocynolonu, acetonidu triamcynolonu, walerianianu betametazonu, maślanu hydrokortyzonu, propionianu halobetazolu, dipropionianu betametazonu, propionianu klobetazolu, dioctanu diflorazonu, propionianu flutikazonu, budezonidu, linkomycyny, erytromycyny, minocykliny, tetracykliny, tretynoiny, retinolu, retinalu, izotretynoiny, adapalenu, ibuprofenu, indometacyny, dikolofenaku, naproksenu i metronidazolu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich kombinacji; oraz z hydrofilowym, farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem poli(kwasu akrylowego) zgodnym z tym związkiem czynnym, który to polimer jest wybrany spośród karbomerów 910, 941, 971, 981 i ETD 2050;
(b) dostosowanie pH do wartości pomiędzy 3 i 9;
(c) dodanie rozpuszczalnika zdolnego do mieszania się z wodą, wybranego spośród gliceryny, glikolu propylenowego, poli(glikolu etylenowego) 400 i etanolu; oraz środka konserwującego wybranego spośród metyloparabenu, butyloparabenu, propyloparabenu, alkoholu benzylowego, kwasu sorbinowego, imidomocznika, timerosalu, galusanu propylu, butylowanego hydroksyanizolu (BHA), butylowanego hydroksytoluenu (BHT), kwasu cytrynowego i wersenianu disodowego, do utworzenia kompozycji.
PL360589A 2000-08-03 2001-07-24 Wodna kompozycja zelowa do stosowania miejscowego oraz sposób jej wytwarzania PL213237B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/632,508 US6387383B1 (en) 2000-08-03 2000-08-03 Topical low-viscosity gel composition
PCT/US2001/023341 WO2002011683A1 (en) 2000-08-03 2001-07-24 Topical gel delivery system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360589A1 PL360589A1 (pl) 2004-09-06
PL213237B1 true PL213237B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=24535786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360589A PL213237B1 (pl) 2000-08-03 2001-07-24 Wodna kompozycja zelowa do stosowania miejscowego oraz sposób jej wytwarzania

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6387383B1 (pl)
EP (2) EP2052714B1 (pl)
JP (1) JP4988129B2 (pl)
KR (2) KR20080036246A (pl)
CN (2) CN1460013B (pl)
AR (1) AR030093A1 (pl)
AT (1) ATE429922T1 (pl)
AU (2) AU7900201A (pl)
BE (1) BE2013C060I2 (pl)
BR (1) BR0113247A (pl)
CA (1) CA2417646C (pl)
CY (3) CY1109189T1 (pl)
DE (1) DE60138549D1 (pl)
DK (2) DK1304992T3 (pl)
ES (2) ES2437321T3 (pl)
FR (1) FR14C0053I1 (pl)
LU (1) LU92401I2 (pl)
MX (1) MXPA03001006A (pl)
PL (1) PL213237B1 (pl)
PT (2) PT2052714E (pl)
RU (1) RU2251410C2 (pl)
SI (2) SI1304992T1 (pl)
WO (1) WO2002011683A1 (pl)
ZA (1) ZA200301037B (pl)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
HRP20010309B1 (en) 1998-12-23 2005-06-30 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
ATE216223T1 (de) 1999-01-27 2002-05-15 Idea Ag Transnasaler transport bzw. impfung mit hochadaptierbaren trägern
DE69901377T2 (de) 1999-01-27 2003-01-02 Idea Ag Nichtinvasive Impfung durch die Haut
WO2001001962A1 (en) * 1999-07-05 2001-01-11 Idea Ag. A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US7060732B2 (en) * 2000-12-12 2006-06-13 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
US20060189552A1 (en) * 2000-12-12 2006-08-24 Mohan Vishnupad Dispenser for dispensing three or more actives
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
WO2002089743A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea
US7368122B1 (en) * 2002-03-08 2008-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences Skin cream
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
KR20050045946A (ko) * 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
US20050186141A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-25 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal aerosol compositions
US20040171561A1 (en) * 2002-09-03 2004-09-02 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of rosacea
US20040167223A1 (en) * 2002-09-03 2004-08-26 Popp Karl F. Topical antibacterial formulations
US6906014B2 (en) * 2002-09-10 2005-06-14 Permatex, Inc. Stabilized topical composition
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
US7208485B2 (en) * 2003-01-13 2007-04-24 Chemagis Ltd. Crystalline forms of halobetasol propionate
RS20050557A (sr) 2003-01-24 2007-09-21 Connetics Australia Pty Ltd., Klindamicin fosfat u obliku pene
US20060135607A1 (en) * 2003-02-07 2006-06-22 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving prognosis for subarachnoid hemorrhage
US20040202726A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Deshay Samuel L. Topical blood pressure composition
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
AU2004266658A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
CA2537080A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-31 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
BRPI0413998A (pt) 2003-08-27 2006-11-07 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas arilóxi e arilalquilenóxi substituìdas
US20050054665A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US20060140990A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
EP1667619A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Drugtech Corp PHARMACEUTICAL FEEDING SYSTEM
AU2003302479A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-11 Akciju Sabiedriba "Olainfarm " 3,5-dimethyl-1-adamantyl-ammonium polymeric salts and the use thereof in the form of antiviral agents
BRPI0414856A (pt) 2003-10-03 2006-11-21 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050095215A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Popp Karl F. Antimicrobial shampoo compositions
CA2545825A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
WO2005048933A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
MXPA05009960A (es) * 2003-12-30 2006-05-25 Oculus Innovative Sciences Inc Solucion de agua con potencial de oxidacion-reduccion, proceso para producirla y metodos de usarla.
AU2004312508A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050139808A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Oculus Innovative Sciences, Inc. Oxidative reductive potential water solution and process for producing same
US20050147570A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-07 Nordsiek Michael T. Methods of administering diclofenac compositions for treating photodamaged skin, rosacea and/or acne
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20060014834A1 (en) * 2004-05-11 2006-01-19 Mohan Vishnupad Retinoid solutions and formulations made therefrom
US20050255131A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Mohan Vishnupad Clindamycin compositions and delivery system therefor
US7662855B2 (en) * 2004-05-11 2010-02-16 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
CN101426502A (zh) 2004-05-25 2009-05-06 桑斯罗萨医药发展公司 治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
FR2887149B1 (fr) * 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Sa Procede de solubilisation du metronidazole
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
ITMI20041376A1 (it) * 2004-07-09 2004-10-09 Uni Campus Bio Medico Di Roma Metodo di preparazione di un sistema polimerico biocompatibile per il rilascio farmacologico in uso topico e impieghi di detto sistema
US20060093675A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Mathew Ebmeier Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions
EP1809244B1 (en) * 2004-11-09 2010-05-12 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
KR20070086045A (ko) * 2004-11-12 2007-08-27 이데아 아게 피부 상태 치료에서의 확대된 표면 집합체
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006121429A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Imaginative Research Associates, Inc. Clindamycin compositions and delivery system therefor
JP2008540534A (ja) * 2005-05-09 2008-11-20 ドラッグテック コーポレイション 放出調節薬学組成物
BRPI0611134A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-17 Acrux Dds Pty Ltd método e composição para liberação transdérmica de fármaco
AR054805A1 (es) * 2005-06-29 2007-07-18 Stiefel Laboratories Composiciones topicas para el tratamiento de la piel
JPWO2007023729A1 (ja) * 2005-08-23 2009-02-26 日産化学工業株式会社 徐放性製剤
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
WO2007079389A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Drugtech Corporation Composition and method of use thereof
EP1968544A2 (en) * 2006-01-05 2008-09-17 Drugtech Corporation Drug delivery system for bioadhesion to a vulvovaginal surface
US9107844B2 (en) * 2006-02-03 2015-08-18 Stiefel Laboratories Inc. Topical skin treating compositions
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
CA2647127C (en) 2006-03-31 2015-10-06 Stiefel Research Australia Pty Ltd Foamable suspension gel
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
RU2309738C1 (ru) * 2006-08-28 2007-11-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения
ZA200903135B (en) 2006-10-17 2010-08-25 Nuvo Res Inc Diclofenac gel
WO2008094910A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Cypress Pharmaceutical, Inc. Hyaluronate compositions
US20080287373A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Popp Karl F Topical skin treating kits
US20080312245A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Longyan Xiao Methods and compositions for treating acne and other infectious diseases
WO2009036368A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers
US20090098191A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-16 Anderson Christopher G Use of bases to stabilize transdermal formulations
JP2011500687A (ja) * 2007-10-18 2011-01-06 メディシス・ファーマシューティカル・コーポレーション 水性レチノイドおよび過酸化ベンゾイルゲル
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
CA2705681C (en) * 2007-11-13 2013-06-18 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20090123390A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20110224215A1 (en) 2007-12-21 2011-09-15 Galderma Laboratories, Inc. Pre-surgical treatment
US20090176719A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-09 Liolabs Llc Compositions and methods for treating perioral dermatitis
WO2009116086A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable fixed dose topical formulation
US20090264392A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2288349A1 (en) * 2008-05-16 2011-03-02 Galderma Research & Development Therapy regimen for treating acne related diseases
WO2009148584A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Topical pharmaceutical formulations containing a low concentration of benzoyl peroxide in suspension in water and a water-miscible organic solvent
BRPI0914687A2 (pt) * 2008-06-24 2015-10-20 Intervet Int Bv preparação veterinária por derramamento, métodos para tratar condições inflamatórias e para administrar a preparação veterinária por derramamento, e, uso da preparação veterinária por derramamento
WO2010047831A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
US9775802B2 (en) 2009-03-24 2017-10-03 Bausch & Lomb Incorporated Method for preparing suspensions of low-solubility materials
US20100247666A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Macleod Steven K Method for Preparing Suspensions of Low-Solubility Materials
US8618164B2 (en) 2009-03-31 2013-12-31 Nuvo Research Inc. Treatment of pain with topical diclofenac compounds
EP2440210A4 (en) * 2009-06-12 2014-01-29 Meritage Pharma Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES
JP5833007B2 (ja) 2009-08-31 2015-12-16 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ステロイドを含む局所製剤
EP2329849B1 (en) * 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
JP5747392B2 (ja) 2010-03-26 2015-07-15 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 毛細血管拡張症の安全かつ有効な治療のための改善された方法および組成物
AU2011231543B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
ES2585847T3 (es) 2010-06-30 2016-10-10 Galderma Research & Development Utilización de un agonista del receptor adrenérgico alfa para prevenir o tratar un tumor de la piel
CA2810746A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
DK2444068T4 (en) 2010-10-21 2018-03-05 Galderma Sa Brimonide sub-composition
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US8809307B2 (en) 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
WO2013016072A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases
WO2013019974A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions comprising a retinoid and a lincosamide antibiotic for use in treating rosacea
AU2012324543B2 (en) 2011-10-19 2017-08-10 Galderma S.A. Method of reducing facial flushing associated with systemic use of phosphodiesterase type 5 inhibitors
US20150044148A1 (en) 2011-10-19 2015-02-12 Galderma Laboratories, Inc. Method for Treating Capillary Hemangiomas
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
UA109359C2 (xx) 2011-11-10 2015-08-10 Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном
RU2548714C2 (ru) * 2012-05-03 2015-04-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения угревой болезни и способ ее получения
US20140112959A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 MiCal Pharmaceuticals LLC - H Series, a Series of MiCal Pharmaceuticals LLC, a Multi-Division Limite Topical steroid composition and method
RU2530644C2 (ru) * 2012-11-01 2014-10-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Противоугревая фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN113005148A (zh) 2013-01-16 2021-06-22 爱默蕾大学 Cas9-核酸复合物及其相关用途
EP3049088B1 (en) 2013-09-26 2021-02-17 Galderma S.A. Prostaglandin f2alpha and analogues thereof for treating atrophic cutaneous scarring
US10201481B2 (en) * 2014-03-07 2019-02-12 The Procter & Gamble Company Personal care compositions and methods of making same
US20160184431A1 (en) 2014-03-11 2016-06-30 Promius Pharma Llc Topical compositions comprising a corticosteroid
US9012402B1 (en) * 2014-06-11 2015-04-21 James Blanchard Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation
CN104473865A (zh) * 2014-11-17 2015-04-01 重庆华邦制药有限公司 地奈德凝胶剂及其制备方法
KR20170110083A (ko) 2014-12-23 2017-10-10 인털렉츄얼 프라퍼티 어쏘시에이츠, 엘엘씨 경피 투여를 위한 방법 및 제형
US10117911B2 (en) 2015-05-29 2018-11-06 Agenovir Corporation Compositions and methods to treat herpes simplex virus infections
KR102779108B1 (ko) 2015-06-18 2025-03-07 밸리언트 파마슈티컬즈 노오쓰 아메리카 엘엘씨 건선을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 및 레티노이드를 포함하는 국소 조성물
NZ738815A (en) 2015-07-13 2019-10-25 Dr Reddy’s Laboratories Ltd Topical retinoid compositions
CN106474059A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 重庆华邦制药有限公司 一种质量更加稳定的地奈德洗剂
CN106474048A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 重庆华邦制药有限公司 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂
CN106474047A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 重庆华邦制药有限公司 一种对光稳定的地奈德制剂
CA3017967A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
US11311482B2 (en) 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases
US11812939B2 (en) 2017-05-15 2023-11-14 Cornell University Device and system for repairing intervertebral disc herniation and methods of use
US10779525B2 (en) 2018-01-16 2020-09-22 Zin Research LLC Treatment compound and method of application for hoof or foot disease in animals
US10653656B2 (en) 2018-04-05 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Topical pharmaceutical compositions for treating skin conditions
US20220000875A1 (en) * 2018-11-06 2022-01-06 Tim COTE Topical compositions comprising pentoxifylline and methods of treatment using the same
FR3090385B1 (fr) * 2018-12-21 2021-01-08 Pf Medicament Composition émolliente sous forme d’émulsion
CN111743853A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 天津金耀集团有限公司 一种近中性丁酸氢化可的松的外用药物组合物
CA3187759A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Agis Kydonieus Formulations of phosphoinositide 3-kinase inhibitors
US20240074973A1 (en) * 2020-12-24 2024-03-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical administration containing epi-nastine or salt thereof
US20220202841A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Erine A. Kupetsky Dermatological formulations for treatment of dermatitis
AU2022429340A1 (en) * 2021-12-28 2024-08-01 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
EP4525862A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Dermbiont, Inc. Compositions and formulations for use of a pk inhibitor for the prevention, treatment, and improvement of skin diseases, conditions, and disorders

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US4497794A (en) 1980-12-08 1985-02-05 Dermik Laboratories, Inc. Erythromycin/benzoyl peroxide composition for the treatment of acne
US4361584A (en) 1977-10-07 1982-11-30 A.H.C. Pharmacal, Inc. Composition and method for the treatment of acne
US4247547A (en) 1979-03-19 1981-01-27 Johnson & Johnson Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment
US4387107A (en) 1979-07-25 1983-06-07 Dermik Laboratories, Inc. Stable benzoyl peroxide composition
US4692329A (en) 1980-12-08 1987-09-08 William H. Rorer, Inc. Erythromycin/benzoyl peroxide antiacne compositions
LU83173A1 (fr) 1981-02-27 1981-06-05 Oreal Nouvelles compositions cosmetiques pour le traitement des cheveux et de la peau contenant une poudre resultant de la pulverisation d'au moins une plante et un agent de cohesion
US4514385A (en) 1981-10-05 1985-04-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-acne compositions
CH643138A5 (de) * 1983-08-29 1984-05-30 Mepha Ag Indomethacin enthaltende, gelartige salbe.
LU85111A1 (fr) 1983-12-01 1985-09-12 Oreal Composition anti-acnetique a base de peroxyde de benzoyle et d'au moins un filtre solaire
US4670254A (en) * 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
US5446028A (en) 1985-12-12 1995-08-29 Dermik Laboratories, Inc. Anti-acne method and composition
FR2604357B1 (fr) 1986-09-30 1988-12-02 Oreal Composition pharmaceutique et cosmetique anti-acneique
AU618517B2 (en) 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
AU610495B2 (en) * 1987-03-20 1991-05-23 Galderma S.A Novel topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
US5721275A (en) 1989-06-07 1998-02-24 Bazzano; Gail S. Slow release vehicles for minimizing skin irritancy of topical compositions
US5122519A (en) * 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
GB9021320D0 (en) 1990-10-01 1990-11-14 Diomed Dev Ltd Compositions for topical application
US5380528A (en) 1990-11-30 1995-01-10 Richardson-Vicks Inc. Silicone containing skin care compositions having improved oil control
EP0608353B1 (en) * 1991-10-16 1996-01-31 Richardson-Vicks, Inc. LOW pH AQUEOUS COSMETIC GEL CONTAINING NON-IONIC POLYACRYLAMIDE DERIVATIVES
JP3190441B2 (ja) * 1992-07-20 2001-07-23 エーザイ株式会社 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
US5549914A (en) * 1992-12-14 1996-08-27 Sween Corporation Heat stable wound care gel
RU2134101C1 (ru) 1993-07-01 1999-08-10 Яманаухи Эуропе Б.В. Стабильные местнодействующие ретиноидные композиции
US5482710A (en) 1993-07-30 1996-01-09 Chesebrough-Pond'usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic composition for treatment of pimples and redness
US5382432A (en) 1993-11-15 1995-01-17 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic method for treatment of skin
US5466446A (en) 1994-02-16 1995-11-14 Stiefel Laboratories, Inc. Topical compositions containing bensoyl peroxide and clindamycin and method of use thereof
CZ286758B6 (en) * 1994-03-21 2000-06-14 Thomsen John Brown Pharmaceutical preparation in the form of a gel for treating skin diseases
US5538732A (en) 1994-04-12 1996-07-23 Creative Products Resource, Inc. Medicated applicator sheet for topical drug delivery
US5451405A (en) 1994-04-25 1995-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co. Skin treatment composition
US5445823A (en) 1994-10-20 1995-08-29 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions and method of treatment of skin lesions therewith
US5562917A (en) * 1994-12-23 1996-10-08 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of apomorphine
AT408067B (de) 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
US5750122A (en) 1996-01-16 1998-05-12 The Procter & Gamble Company Compositions for treating hair or skin
JP3193617B2 (ja) * 1996-01-29 2001-07-30 カネボウ株式会社 清涼感付与剤および人体用組成物
US5891451A (en) 1996-06-25 1999-04-06 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Skin treatment with salicylic acid esters
RU2119329C1 (ru) * 1996-06-26 1998-09-27 Акционерное общество открытого типа "Щелковское предприятие Агрохим" Основа для репеллентных кремов
FR2753626B1 (fr) * 1996-09-20 1998-11-06 Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant
JPH1179948A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Noevir Co Ltd 養毛剤及び毛髪用化粧料、並びに皮脂分泌抑制用皮膚外用剤
US6083996A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP2052714A1 (en) 2009-04-29
BR0113247A (pt) 2003-06-24
SI1304992T1 (sl) 2009-10-31
DE60138549D1 (de) 2009-06-10
US6387383B1 (en) 2002-05-14
AU7900201A (en) 2002-02-18
PT2052714E (pt) 2013-10-17
WO2002011683A1 (en) 2002-02-14
DK2052714T3 (da) 2013-10-14
BE2013C060I2 (pl) 2020-12-15
EP1304992A1 (en) 2003-05-02
CN1460013A (zh) 2003-12-03
CN101305982B (zh) 2011-12-14
KR20080036246A (ko) 2008-04-25
AR030093A1 (es) 2003-08-13
ZA200301037B (en) 2004-02-09
CN1460013B (zh) 2011-12-14
US20020176891A1 (en) 2002-11-28
HK1125847A1 (en) 2009-08-21
PT1304992E (pt) 2009-07-20
CY1114646T1 (el) 2016-12-14
CA2417646A1 (en) 2002-02-14
CY2014005I2 (el) 2015-12-09
ATE429922T1 (de) 2009-05-15
JP4988129B2 (ja) 2012-08-01
SI2052714T1 (sl) 2013-11-29
CA2417646C (en) 2010-05-04
FR14C0053I1 (fr) 2014-08-08
EP1304992B1 (en) 2009-04-29
AU2001279002B2 (en) 2006-04-27
CY1109189T1 (el) 2014-07-02
EP1304992A4 (en) 2006-11-02
EP2052714B1 (en) 2013-09-04
ES2437321T3 (es) 2014-01-10
MXPA03001006A (es) 2005-02-25
CN101305982A (zh) 2008-11-19
LU92401I2 (fr) 2014-05-19
DK1304992T3 (da) 2009-08-10
RU2251410C2 (ru) 2005-05-10
KR20030057526A (ko) 2003-07-04
PL360589A1 (pl) 2004-09-06
CY2014005I1 (el) 2014-07-02
ES2326955T3 (es) 2009-10-22
KR100840169B1 (ko) 2008-06-23
JP2004505900A (ja) 2004-02-26
US6517847B2 (en) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213237B1 (pl) Wodna kompozycja zelowa do stosowania miejscowego oraz sposób jej wytwarzania
AU2001279002A1 (en) Topical gel delivery system
US4247547A (en) Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment
IE920245A1 (en) Analgesic compositions
JP2005239705A (ja) 局所的抗菌性製剤
Rao et al. Dapsone-loaded mixed micellar gel for treatment of acne vulgaris
BRPI0617045A2 (pt) composição, processo para preparar uma composição, uso de uma composição e uso cosmético de uma composição
BR112020020431A2 (pt) Composições farmacêuticas tópicas para tratamento de condições de pele
CN104918605B (zh) 凝胶组合物
US20140234430A1 (en) Pharmaceutical methods and topical compositions containing acitretin
HK1125847B (en) Topical gel delivery system
RU2548714C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения угревой болезни и способ ее получения
JP7512365B2 (ja) 油性外用液
Singh Development and evaluation of ketoprofen solid dispersion incorporated topical gels
HK1059218A1 (en) Dermatological aqueous formulations containing clindamycin and a water soluble zinc salt