RU2309738C1 - Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения - Google Patents
Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2309738C1 RU2309738C1 RU2006130757/15A RU2006130757A RU2309738C1 RU 2309738 C1 RU2309738 C1 RU 2309738C1 RU 2006130757/15 A RU2006130757/15 A RU 2006130757/15A RU 2006130757 A RU2006130757 A RU 2006130757A RU 2309738 C1 RU2309738 C1 RU 2309738C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- carbomer
- oil
- inflammatory
- composition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно к фармацевтическому составу с противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащему диклофенак натрия, в качестве органического растворителя сочетание пропиленгликоля и этилового спирта в массовом соотношении 1:4,05-6,15, в качестве вспомогательных веществ карбомер, диэтаноламин, вазелиновое масло, кокоил каприлат, цетостеариловый эфир макрогола, ароматическое масло и воду, и способу его получения. Состав стабилен при хранении, не оказывает раздражающего действия, проявляет высокую противовоспалительную и анальгетическую активность. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к фармацевтическому составу, который может быть использован для лечения локализованных форм ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, бурситы, тендовагиниты), острых подагрических, инфекционных, псориатических и травматических артритов, остеоартрозов периферических суставов и суставов позвоночника, радикулитов, невралгий, миалгий, посттравматических воспалений сухожилий, связок, мышц и суставов (растяжение, перегрузка, ушибы), тромбофлебитов, постоперационного отечно-болевого синдрома, а также в качестве симптоматической терапии заболеваний, сопровождающихся воспалением и болью.
Во всем мире отмечается четкая тенденция к росту количества больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и травмами мягких тканей. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально провозгласила всемирную декаду, посвященную костно-мышечной патологии (The Bond and Joint Decade 2000-2010). Поэтому разработка и внедрение в отечественную медицинскую практику эффективных лекарственных средств, влияющих на опорно-двигательный аппарат, в частности, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), применяемых при суставной и мышечной боли, является актуальной.
Препараты, содержащие в качестве действующего вещества соли диклофенака, являются одними из наиболее активных в группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Диклофенак оказывает анальгетическое, противовоспалительное, жаропонижающее и антиагрегационное действие в результате угнетения биосинтеза простагландинов, кининов и других медиаторов воспаления и боли, снижения активности нейтрофилов, стабилизации лизосомальных мембран, уменьшения проницаемости капилляров
В медицинской практике диклофенак применяется в виде различных лекарственных форм для орального, инъекционного, ректального и накожного применения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.172]. Накожные лекарственные формы диклофенака особенно показаны как средства местной терапии при локализованных ревматических заболеваниях (артрозы периферических суставов и позвоночника, периартропатии), посттравматические воспаления сухожилий, связок, мышц и суставов.
Известен фармацевтический состав для наружного применения, содержащий в качестве действующего вещества диклофенак натрия и основу - эмульсию типа масло/вода (м/в), в которой липофильной фазой является сочетание глицерилового эфира каприловой кислоты и пчелиного воска в соотношении 50:50, и эмульгатором является эфир жирной кислоты и сахарозы [Takira et al. "J. Pharm. Sci", 1984, 73, N 5, p.676-681]. Однако состав неудобен в применении для больного (плохо смывается, оставляет следы на одежде) и нестабилен при хранении.
Известен фармацевтический состав на основе диклофенака натрия в виде геля, который содержит в качестве вспомогательных веществ полимер акриловой кислоты, алифатический амин, выбранный из группы, включающей первичные, вторичные или третичные алканоламины или алкиламины, органический растворитель (предпочтительно этанол и гликоль) и воду [пат. США №4545251]. Для достижения стабильности препарата в качестве органического растворителя применяют комбинацию этанола и гликоля в определенном соотношении между собой (3:1) и с водой. Суммарное количество органического растворителя, указанное в примерах, составляет от 40 до 50 мас.% от общей массы композиции.
В патенте США №4917886 предлагается состав, который выполнен на гелевой основе, одновременно являющейся эмульсионной типа масло/вода. Состав содержит в качестве действующего вещества нестероидное противовоспалительное средство, в том числе диклофенак и его соли, и вспомогательные ингредиенты: структурообразователь геля, например полимер акриловой кислоты, компоненты липидной фазы, органический растворитель (низший спирт, предпочтительно, изопропанол и полиатомный спирт-сорастворитель, предпочтительно, полиэтиленгликоль), вода и, при необходимости, эмульгатор. Композиция может также включать основание для нейтрализации карбомера и регулирования рН и антиоксидант. В известном составе предпочтительно применять диклофенак в виде диэтиламмонийной соли, а использование диклофенака натрия вызывает ряд проблем. В представленном примере состав с диклофенаком натрия включает в качестве вспомогательных веществ полимер акриловой кислоты марки Carbopol, вазелиновое масло, эфир каприлокапрата, органические растворители (изопропанол и полиэтиленгликоль 300), эмульгатор - цетилстеариловый эфир полигидроксиэтилена 1000, диэтаноламин и воду, а также сульфит натрия. Однако без последнего ингредиента данный состав имеет ограниченный срок годности. Кроме того, известные составы проявляют побочное раздражающее действие на кожу, а введение в состав антиоксиданта-сульфита натрия дополнительно способствует такому побочному эффекту. Недостатками данных композиций также являются неудовлетворительные органолептические свойства.
Предпочтительный способ получения известного состава (патент США №4917886) включает на первом этапе образование дисперсии гелеобразователя (карбомера) в части воды и, необязательно, ее нейтрализация основанием, после чего вводится раствор действующего вещества в органическом растворителе и некоторой порции воды, и эмульгатор, если он необходим, затем прибавляют смесь или расплав компонентов липидной фазы и необязательные ингредиенты, например, антиоксиданты. Основание также может быть введено на заключительном этапе получения состава.
Задача настоящего изобретения заключается в создании высокоэффективного противовоспалительного и обезболивающего фармацевтического состава в виде мягкой лекарственной формы, содержащего в качестве действующего вещества диклофенак натрия, стабильного при хранении и у которого отсутствует побочное раздражающее действие.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащий в качестве действующего вещества диклофенак натрия и в качестве вспомогательных веществ - органический растворитель, карбомер, диэтаноламин, вазелиновое масло, кокоил каприлкапрат, эмульгатор и воду, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя содержит сочетание пропиленгликоля и этилового спирта в массовом соотношении 1:4,05-6,15, в качестве эмульгатора цетостеариловый эфир макрогола 20 и дополнительно ароматическое масло при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Диклофенак натрия | 0,9-1,1 |
Органический растворитель | 26,0-33,0 |
Карбомер | 0,7-1,2 |
Диэтаноламин | до рН 7,0-8,0 |
Вазелиновое масло | 1,0-5,0 |
Кокоил каприлкапрат | 1,0-5,0 |
Цетостеариловый эфир макрогола 20 | 1,0-4,0 |
Ароматическое масло | 0,03-0,20 |
Вода | до 100 |
Заявленное соотношение ингредиентов получено опытным путем и является оптимальным.
Новый состав стабилен при хранении, имеет срок годности более 27 месяцев и обладает приятными органолептическими свойствами.
Полученные в эксперименте результаты свидетельствуют о том, что накожное нанесение заявленного состава крысам в течение 1 месяца в дозе 0,373 г/кг (1/10 от ЛД30, полученной в острых опытах) не оказывает токсического влияния на общее состояние животных, поведение и прирост массы животных. Аппликации препарата в течение длительного времени не изменяют функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда. Препарат не вызывает патологических сдвигов в основных биохимических показателях крови, характеризующих метаболические процессы в печени и почках крыс. Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют, что при накожном нанесении в течение 1 месяца новая композиция не изменяет такой показатель, как относительная масса внутренних органов крыс, не вызывает морфофункциональных изменений в исследованных внутренних органах.
Предлагаемый состав не проявляет местнораздражающего действия, что подтверждено гистологически.
Заключение о возможном раздражающем действии состава или его отсутствии делали по результатам визуальной оценки кожных покровов в местах нанесения в период воздействия и по данным гистологического изучения биоптатов кожи после окончания эксперимента. В качестве контроля использовали кожу интактных крыс. Во время эксперимента животные не испытывали беспокойства ни во время, ни после нанесения препарата. Визуализированных изменений кожи не отмечалось. При аутопсии выявлено, что целостность кожного покрова на участках нанесения геля сохранена. На выстриженной поверхности отсутствовали признаки шелушения, гиперкератоза, эритематозные высыпания, геморрагии, припухлости, явления депигментации и другие видимые следы поражения. При микроскопическом исследовании препаратов кожи наблюдается четкое деление на эпидермис и дерму. Эпителиальный покров обозначен достаточно хорошо и достигает нормальной толщины. Слои выражены ясно и имеют характерное для каждого из них строение. Наблюдаются все переходы от жизнеспособных клеток к ороговевающим. Степень десквамации умеренная и совпадает у контрольных и опытных животных. В подлежащей дерме содержится значительное количество волосяных фолликулов и связанных с ними сальных желез. Клеточная насыщенность обычная. Волокна дермы умеренно оксифильны, без признаков отека. Изменений со стороны микроциркуляторного русла не обнаружено.
Таким образом, учитывая данные визуального наблюдения во время эксперимента, данные макро- и микроскопического посмертного исследования кожи в местах нанесения, можно сделать вывод об отсутствии у заявленного состава местнораздражающих свойств.
В эксперименте на кроликах установлено, что заявленный состав обеспечивает быстрое начальное трансдермальное всасывание с последующей более медленной и продолжительной абсорбцией действующего вещества.
Определение концентрации действующего вещества в плазме крови кроликов (на 10 особях) при накожном нанесении в дозе 10 мг/кг по действующему веществу показало, что через 1 час концентрация составила 0,63 мкг/кг, что превышает аналогичный показатель у препарата сравнения на 40%, и эти показатели становятся практически равными через 2 часа (1,2 мкг/кг). Это свидетельствует о достаточно быстром трансдермальном транспорте действующего вещества из заявленного состава.
Эксперимент по изучению высвобождения действующего вещества в камеру с водой (рН 7,4) для заявленного состава показал, что через 1 час высвобождается 15% диклофенака натрия (для препарата сравнения 9%); через 4 часа - 40% и через 8 часов - 80%, и последние показатели совпадают с данными для референс-препарата.
Присущий заявленному составу профиль высвобождения диклофенака натрия из лекарственной формы обеспечивает поддержание концентрации действующего вещества в воспаленных тканях в пределах терапевтического уровня в течение длительного времени, чем достигается высокая эффективность препарата и сводятся к минимуму побочные действия.
Изучение специфической фармакологической активности показало, что предлагаемый состав при однократном накожном нанесении на стопу крыс с каррагениновым воспалением в дозе 100 мг геля/стопу (=4,3 мг/кг по диклофенаку натрия) оказывает выраженный антиэкссудативный эффект, составляющий (здесь и далее относительно контрольных нелеченных животных), соответственно: через 1 ч - 37,7%, через 3 ч - 40,2%, через 5 ч - 48,3%. Анальгетический эффект состава через 3 ч (пик воспаления) после инъекции флогистика и начала лечения составил 32,1%.
При повторном (10-дневном) применении заявленного состава в той же дозе у крыс с травматическим воспалением стопы противовоспалительный эффект регистрируется уже через сутки после начала лечения (16,9%), возрастая в дальнейшем к 5 суткам до 33,3%, 7 суткам - 50,0%, 9 суткам - 91,4%, что соответствует эффектам препарата сравнения.
Обезболивающее действие заявляемого состава проявляется уже на 1 сутки лечения (24,3%), постепенно нарастая в процессе лечения к 5 суткам до 30,2%, 7 суткам - 43,2%, 9 суткам - 49,5%.
Предложенная композиция способствует более быстрому рассасыванию посттравматической гематомы по сравнению с крысами, не получавшими лечения.
В качестве гелеобразователя (карбомера) в составе рационально использовать карбомер 940 или карбомер 980, представляющие собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, сшитые аллиловыми эфирами пентаэритрита. Карбомеры марок 940 и 980 имеют одинаковую среднюю молекулярную массу и вязкость растворов, но отличаются технологией получения.
В качестве ароматического масла целесообразно применять масло лавандовое и/или масло неролиевое (масло из цветков горького апельсина), которые эффективно маскируют резкий запах органических растворителей, предпочтительно в массовом соотношении 1:1.
Заявленный состав представляет собой сложную дисперсную систему, являющуюся одновременно эмульсией, истинным и коллоидным раствором. Технология заявленного состава разработана с учетом компонентов и свойств дисперсной системы в целом и включает следующие этапы. К эмульсии вазелинового масла, цетостеарилового эфира макрогола 20 в пропиленгликоле прибавляют дисперсию карбомера в воде, после чего прибавляют отдельно приготовленный раствор диклофенака натрия, кокоила каприлкапрата и ароматического масла в этиловом спирте, и диэтаноламин до рН 7-8. Целесообразно частично или полностью вводить диэтаноламин до прибавления действующего вещества. Предпочтительно получать эмульсию вазелинового масла и цетостеарилового эфира макрогола 20 в пропиленгликоле при нагревании смеси до 50-70°С.
Полученный согласно данному способу состав соответствует нормативным требованиям на однородность, не имеет включений, видимых невооруженным глазом, имеет удовлетворительные реологические характеристики, необходимые для фасовки и применения больными, и у состава отсутствует коалесценция масляной фазы, что улучшает внешний вид геля.
Более подробно изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу).
Пример 1. Эмульсию 120 г вазелинового масла, 150 г эмульгатора - цетостеарилового эфира макрогола 20 и 290 г пропиленгликоля прибавляют к однородной дисперсии 54 г карбомера 980 в воде и перемешивают при нагревании до однородного состояния. К полученной основе приливают отдельно приготовленный раствор 60 г диклофенака натрия, 180 г кокоила каприлокапрата и 6 г ароматических масел (неролиевого и лавандового в соотношении 1:1) в 96%-м этиловом спирте. Полученную массу выдерживают при перемешивании до достижения равномерного распределения раствора в основе, прибавляют порциями диэтаноламин и продолжают перемешивать до получения однородного геля. Получают гель белого цвета с приятным специфическим запахом и рН 7,2, массовое соотношение пропиленгликоля и этилового спирта 1:5.
Примеры 2-4 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 применяют карбомер 940 и массовое соотношение пропиленгликоля и этилового спирта составляет 1:4,05, в примере 3 - массовое соотношение пропиленгликоля и этилового спирта составляет 1:6,15 и в примере 4 в качестве ароматического масла применяют лавандовое масло и диэтаноламин вводят до прибавления раствора диклофенака. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство и имеют сроки годности более 27 месяцев. Результаты изготовления составов представлены в таблице.
Ингредиенты | Содержание, мас.% | |||
Примеры | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | |
Диклофенак натрия | 1,0 | 0,9 | 1,1 | 1,0 |
Органический растворитель | 29,0 | 26,0 | 33,0 | 29,0 |
Карбомер | 0,9 | 1,2 | 0,7 | 0,9 |
Диэтаноламин | до рН 7,2 | до рН 7,0 | до рН 8,0 | до рН 7,5 |
Вазелиновое масло | 2,0 | 5,0 | 1,0 | 3,0 |
Кокоил каприлкапрата | 3,0 | 1,0 | 5,0 | 2,0 |
Цетостеариловый эфир макрогола 20 | 2,5 | 4,0 | 1,0 | 2,5 |
Ароматическое масло | 0,1 | 0,03 | 0,2 | 0,1 |
Вода | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 |
Claims (7)
1. Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащий в качестве действующего вещества диклофенак натрия и в качестве вспомогательных веществ - органический растворитель, карбомер, диэтаноламин, вазелиновое масло, кокоил каприлкапрат, эмульгатор и воду, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя содержит сочетание пропиленгликоля и этилового спирта в массовом соотношении 1:4,05-6,15, в качестве эмульгатора - цетостеариловый эфир макрогола 20, и дополнительно содержит ароматическое масло при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве карбомера он содержит карбомер 940 или карбомер 980.
3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве ароматического масла он содержит масло лавандовое и/или неролиевое.
4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что массовое соотношение масла лавандового и неролиевого составляет 1:1.
5. Способ получения состава, охарактеризованного в пп.1-4, который включает последовательное прибавление к смеси карбомера с водой (а) отдельно приготовленных эмульсии вазелинового масла и цетостеарилового эфира макрогола 20 в пропиленгликоле (б) и раствора диклофенака натрия, кокоила каприлкапрата и ароматического масла в 96%-ном этиловом спирте (в), и введение в смесь диэтаноламина до рН 7-8.
6. Способ получения по п.5, отличающийся тем, что эмульсию (б) готовят при температуре 50-70°С и прибавляют к дисперсии (а) при этой температуре.
7. Способ получения по п.6, отличающийся тем, что диэтаноламин полностью или частично вводят до прибавления в состав раствора (в).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006130757/15A RU2309738C1 (ru) | 2006-08-28 | 2006-08-28 | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006130757/15A RU2309738C1 (ru) | 2006-08-28 | 2006-08-28 | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2309738C1 true RU2309738C1 (ru) | 2007-11-10 |
Family
ID=38958155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006130757/15A RU2309738C1 (ru) | 2006-08-28 | 2006-08-28 | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2309738C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102526100A (zh) * | 2011-01-12 | 2012-07-04 | 北京人福军威医药技术开发有限公司 | 包含高乌甲素和碘的药物组合物 |
RU2509076C2 (ru) * | 2007-06-04 | 2014-03-10 | Текфилдз Инк | Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств |
-
2006
- 2006-08-28 RU RU2006130757/15A patent/RU2309738C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2509076C2 (ru) * | 2007-06-04 | 2014-03-10 | Текфилдз Инк | Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств |
CN102526100A (zh) * | 2011-01-12 | 2012-07-04 | 北京人福军威医药技术开发有限公司 | 包含高乌甲素和碘的药物组合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7138394B2 (en) | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds | |
JP5734479B2 (ja) | ジクロフェナクの新規な非水性外用溶液およびそれを調製するためのプロセス | |
US6239177B1 (en) | Tranilast-containing preparation for external application and method of producing the same | |
JP2009543857A (ja) | イブプロフェンの正荷電水溶性プロドラッグ | |
US20120157536A1 (en) | Composition for transdermal administration of non-steroidal anti-flammatory drug | |
JP2011500863A (ja) | 局所用組成物 | |
CA2814103A1 (en) | Pharmaceutical topical composition of mupirocin | |
RU2309738C1 (ru) | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения | |
JP5033381B2 (ja) | 外用医薬組成物 | |
RU2408380C1 (ru) | Лекарственная композиция для лечения болезней суставов (варианты) | |
JPH04193826A (ja) | ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤 | |
RU2582278C2 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей | |
WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
EP2968124A1 (en) | Transdermal formulations of fluticasone | |
RU2595799C1 (ru) | Композиция для лечения анальных трещин в форме крема | |
WO2007099559A2 (en) | Method of preparation for novel composition of 2-{(2,6 dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester or 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid and method of its use | |
JP2764261B2 (ja) | 外用消炎鎮痛剤 | |
EP2563351A1 (de) | Adhesive retardformulierungen zur lokalen verabreichung von curcumin | |
RU2667465C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения | |
RU2326677C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антикоагуляционным и антиагрегационным действием, и способ ее получения | |
WO2020086038A2 (en) | Topical compositions comprising tolperisone and selective cox-2 inhibitor combination | |
RU2173145C2 (ru) | Препарат для наружного применения, содержащий локсопрофен | |
TR2022007389A2 (tr) | Topi̇kal formülasyonlar | |
RU2152205C1 (ru) | Лекарственный препарат для лечения проктологических заболеваний | |
CN117396196A (zh) | 局部萘普生制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180829 |