CN102526100A - 包含高乌甲素和碘的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含高乌甲素和碘的药物组合物。本发明涉及治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物的组合在制备用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的药物中的用途。本发明还涉及一种药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐、碘或其包合物或络合物、以及药学可接受的载体。本发明方法和组合物具有杀菌、抗炎、止痛的效果。

Description

包含高乌甲素和碘的药物组合物

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种治疗口腔和/或咽喉疾病的药物，特别涉及包含高乌甲素和碘的药物组合物，以及高乌甲素和碘的组合在制备用于口腔和/或咽喉疾病的药物中的用途。

背景技术

各种口腔溃疡、牙周炎症、急慢性咽喉炎和扁桃体炎等都是口腔、咽喉部位的常见多发疾病。这些疾病不同程度的影响人们的生活、学习和身心健康。西医认为，引起口腔、咽喉疾病的病因无不直接或间接的与致病菌有关，而口腔溃疡本身也可继发口腔内细菌感染，这是口腔溃疡难以愈合的主要原因，所以治疗此类疾病的关键在于杀菌，防止微生物的继发感染。目前，口腔、咽喉疾病的西药治疗多采用局部治疗，虽然可以在一定程度迅速减轻症状，但他们不可避免的存在药物或药效单一等缺点，甚至有的药物杀菌抑菌效果并不明确，在症状的缓解及溃疡治疗上的综合表现并不尽人意。此外，这些疾病症状的一种典型特征是疼痛症状明显，而现有的药物难以在消炎的基础上同时缓解疼痛。

碘作为一种临床和生活中广泛应用的杀菌剂，由于碘分子直接卤化菌体蛋白的杀菌机理，使其对各种微生物(包括细菌、真菌、病毒等)均有无选择性的高效杀灭作用，并且不产生耐药菌株。目前治疗口腔溃疡的常用药物华素片以西地碘(即碘的环糊精包合物)作为处方中的主要杀菌成分，相对其它口腔、咽喉部杀菌药物，其杀菌效果确实更为明确和显著，而且应用范围更广，对于常见口腔致病菌均有良好的灭杀作用。采用分子态的碘作为口腔复方中的杀菌成分可以有效解决现有药物杀菌效果不明显的问题。氢溴酸高乌甲素是我国首创的非成瘾性镇痛药，已在临床上获得广泛应用。

为此，寻找既可以消炎又能缓解疼痛以进行口腔、咽喉炎性疾病治疗的药物就显得非常重要。

发明内容

本发明的目的在于寻找既可以消炎又能缓解疼痛以进行口腔、咽喉炎性疾病治疗的药物。本发明人令人惊奇地发现，使治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合的或络合物组合，不但可以起到消炎并且消除疼痛的作用，而且消炎作用比单用碘时的效果更好。

发明概述：

本发明第一方面提供了治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物的组合在制备用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的药物中的用途。

本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐、碘或其包合物或络合物、以及药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗和/或预防口咽炎性疾病。

发明详述：

本发明第一方面提供了治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物的组合在制备用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的药物中的用途。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述高乌甲素的药学可接受的盐是氢溴酸高乌甲素。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述碘是碘(即I，如中国药典2005年版二部第803页“碘”一项所记载的)、碘盐(例如碘化钠、碘化钾)、或其组合。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述碘的络合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚维酮碘。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述碘的包合物是碘的环糊精包合物。在一个实施方案中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精，它们的衍生物，或其组合。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是碘化钾与碘以重量比1∶0.1到1∶10(优选1∶0.2到1∶5，优选1∶0.5到1∶2.5，更优选1∶1到1∶2，例如约1∶1.5)的比例用环糊精包合制得的包合物。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是以如下配比投料制得的包合物：碘约1.5～20％、碘化钾约3.0～20％、环糊精约60～95.5％。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是β-环糊精的包合物。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是西地碘。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是西地碘，并且其如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述高乌甲素或其药学可接受的盐以碱型高乌甲素计，所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，其中碱型高乌甲素与碘(即I)的重量比为1∶0.1到1∶10(优选1∶0.2到1∶5，优选1∶0.5到1∶2.5，更优选1∶0.5到1∶2，例如约1∶0.5、约1∶1、约1∶1.5、或约1∶2)。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是碘的环糊精包合物，其中所述氢溴酸高乌甲素与碘的环糊精包合物的重量比为1∶1到1∶100(优选1∶2到1∶50，优选1∶2到1∶25，更优选1∶5到1∶20，例如约1∶5、约1∶10、约1∶15、或约1∶20)。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是西地碘(例如如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得的西地碘)，其中所述氢溴酸高乌甲素与西地碘的重量比为1∶1到1∶100(优选1∶2到1∶50，优选1∶2到1∶25，更优选1∶5到1∶20，例如约1∶5、约1∶10、约1∶15、或约1∶20)。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，其中所述药物是单位剂量药物制剂，并且所述高乌甲素在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。在一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，其在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，其中所述药物是单位剂量药物制剂，并且所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，碘(即I)在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg。在一个实施方案中，所述碘是西地碘(例如如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得的西地碘)，其在单位剂量药物制剂中的量以碘(即I)计为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，其中所述药物中还包含薄荷脑或其包合物(例如环糊精包合物)。

在本发明第二方面所述用途的一个实施方案中，所述药物具有“A、制备实施例部分”任一项实施例的配方组成。

在本发明第一方面所述用途的一个实施方案中，其中所述口咽炎性疾病是在口腔、咽、和/或喉部罹患的炎症性疾病。在一个实施方案中，所述口咽炎性疾病包括但不限于口腔溃疡、牙周炎症、急慢性咽喉炎和扁桃体炎以及这些疾病的并发症例如疼痛。

本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐、碘或其包合物或络合物、以及药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗和/或预防口咽炎性疾病。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述高乌甲素的药学可接受的盐是氢溴酸高乌甲素。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述碘是碘(即I，如中国药典2005年版二部第803页“碘”一项所记载的)、碘盐(例如碘化钠、碘化钾)、或其组合。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述碘的络合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚维酮碘。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述碘的包合物是碘的环糊精包合物。在一个实施方案中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精，它们的衍生物，或其组合。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是碘化钾与碘以重量比1∶0.1到1∶10(优选1∶0.2到1∶5，优选1∶0.5到1∶2.5，更优选1∶1到1∶2，例如约1∶1.5)的比例用环糊精包合制得的包合物。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是以如下配比投料制得的包合物：碘约1.5～20％、碘化钾约3.0～20％、环糊精约60～95.5％。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是β-环糊精的包合物。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是西地碘。在一个实施方案中，所述碘的环糊精包合物是西地碘，并且其如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述高乌甲素或其药学可接受的盐以碱型高乌甲素计，所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，其中碱型高乌甲素与碘(即I)的重量比为1∶0.1到1∶10(优选1∶0.2到1∶5，优选1∶0.5到1∶2.5，更优选1∶0.5到1∶2，例如约1∶0.5、约1∶1、约1∶1.5、或约1∶2)。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是碘的环糊精包合物，其中所述氢溴酸高乌甲素与碘的环糊精包合物的重量比为1∶1到1∶100(优选1∶2到1∶50，优选1∶2到1∶25，更优选1∶5到1∶20，例如约1∶5、约1∶10、约1∶15、或约1∶20)。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是西地碘(例如如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得的西地碘)，其中所述氢溴酸高乌甲素与西地碘的重量比为1∶1到1∶100(优选1∶2到1∶50，优选1∶2到1∶25，更优选1∶5到1∶20，例如约1∶5、约1∶10、约1∶15、或约1∶20)。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，其中所述药物组合物是单位剂量药物制剂，并且所述高乌甲素在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。在一个实施方案中，所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，其在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，其中所述药物组合物是单位剂量药物制剂，并且所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，碘(即I)在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg。在一个实施方案中，所述碘是西地碘(例如如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得的西地碘)，其在单位剂量药物制剂中的量以碘(即I)计为0.1-20mg，优选0.2-15mg，优选0.25-10mg，优选0.5-5mg，优选0.5-2.5mg。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，其中还包含薄荷脑或其包合物(例如环糊精包合物)。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物具有“A、制备实施例部分”任一项实施例的配方组成。

在本发明第二方面所述药物组合物的一个实施方案中，其中所述药物组合物是口含片、口腔粘附片、膜剂、丸剂。

本发明第三方面提供用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的本发明第二方面任一项所述的药物组合物。

本发明第四方面提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防口咽炎性疾病的方法，其包括给所述受试者施用治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物，或者其包括给所述受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第二方面任一项所述的药物组合物。

在本发明的任一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

如本文所述的，术语“受试者”，亦可指“患者”、服用该药物的“使用者”等，可以指接受本发明药物或组合物以预防其可能因缺氧导致心功能损伤或该损伤的继发性病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。

如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中有效实现治疗、预防、缓解、减轻、消除口咽炎性疾病及其并发症例如疼痛的剂量。

如本文所述的，短语“碘或其包合物或络合物”，其中所述的“碘”是泛指各种形式的碘，例如其可以是指碘(即I，如中国药典2005年版二部第803页“碘”一项所记载的)、碘盐(例如碘化钠、碘化钾)、或其组合。

如本文所述的，术语“络合物”，其亦可称为“复合物”，例如在提及聚乙烯吡咯烷酮碘或聚维酮碘时，其是聚乙烯吡咯烷酮与碘形成的络合物或复合物，例如1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物与碘的复合物，即如中国药典2005年版二部第823页“聚维酮碘”一项所记载的。

在一个实施方案中，所述西地碘是如下所述方法制备的：(1)取碘化钾5-25克(优选8-20克，优选10-15克，例如约12克)、碘5-30克(优选8-25克，优选10-25克，优选15-20克，例如约18克)，加水适量(例如20-100ml，优选25-80ml，优选30-60ml，例如约40ml)使其溶解，制成碘液，备用；(2)取环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精，它们的衍生物，或其组合，优选β-环糊精及其衍生物，优选β-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精)25-250克(优选30-200克，优选50-150克，优选50-100克，例如约75克)，加水适量，任选的在加热下使环糊精溶解；(3)使步骤(1)的碘液加入到步骤(2)的环糊精溶液中，在适宜温度下(例如40-95℃，例如50-95℃，例如60-90℃)下搅拌(例如30min-10小时，例如1-5小时，例如约2小时)，冷却(例如冷却至室温)，过滤，干燥，即得。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供了复方氢溴酸高乌甲素与西地碘的口含片，其由活性成分和可接受的辅料组成，活性成分为西地碘和氢溴酸高乌甲素，西地碘和氢溴酸高乌甲素的重量份数比为5-13∶0.1-5；活性成分占该口含片剂的质量百分比为1-35％。

在本发明的一个实施方案中，所述的西地碘是指碘的环糊精包合物或络合物，选自α-环糊精包合物、β-环糊精包合物、γ-环糊精包合物、二甲基β-环糊精包合物、三甲基β-环糊精包合物、HP-β-环糊精包合物、SBE-β-环糊精包合物、聚乙烯比咯烷酮碘中的一种或几种。西地碘制备方法参考“复方西地碘口含片的制备方法”(专利90106682.6)中西地碘的制备。在一个实施方案中，所述西地碘各成分和配比如下：碘约1.5～20％，碘化钾约3.0～20％，环糊精约60～95.5％。在一个实施方案中，所述西地碘是由以下成分和重量配比制成：碘约1.5～20份、碘化钾约3.0～20份、环糊精约60～95.5份。

在本发明的一个实施方案中，所述的药学可接受的辅料选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、糖精、甜蜜素、安赛蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷脑、环糊精包合的薄荷脑(其包合方法是本领域技术人员公知的，或者可参考本发明所述西地碘制备方法获得)、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸；聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮；聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、聚乙二醇、低取代羟丙基纤维素；滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚酰胺；丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、吐温80、司盘中的一种或几种。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为片剂，该复方片剂的制备工艺如下：除需要外加的药物或辅料外的其它原辅料均过80或100目筛，按等量递增法混合均匀后制软材，20目筛制粒，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，剩余的原辅料同样过80目筛，加入整好的颗粒中，混合均匀后压片，即得。

本发明选择西地碘作为复方中的除菌成分，配以氢溴酸高乌甲素为止痛成分，杀菌、抗炎、止痛三效合一，可以有效治疗各种口腔溃疡、咽喉疾病并可有效消除疼痛症状。此外，本发明发现，高乌甲素与碘组合的杀菌作用比二者单用的强。

本发明的优点是：选择西地碘作为杀菌剂，可以直接卤化菌体蛋白，使其对各种微生物(包括细菌、真菌、病毒等)均有无选择性的高效杀灭作用，并且不产生耐药菌株；并且本发明能从治疗口腔、咽喉疾病的多个方面发挥作用，同时能缓解或消除疼痛、抗炎、防止继发感染，有效促进症状的消除和溃疡面的愈合。而且工艺简单适合工业化生产。本发明将碘和高乌甲素两者结合，制备一种局部杀菌、抗炎、止痛三效合一的创新性复方制剂，可以有效地促进口咽部疾病症状的消除和创面的愈合，且无粘膜刺激性、性能稳定、制备工艺简单、适合工业化生产。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。在以下制备实施例部分或实验例部分中，如未另外提及，所述的西地碘是如CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例一中的“(一)西地碘的制备”项下制得的西地碘，并且经测定该西地碘中碘单质(I)的含量为10％。

A、制备实施例部分

实施例1：高乌甲素-碘口含片的制备

处方：

制剂工艺：处方中所用西地碘为HP-β-环糊精包合物，将处方量溶于5ml无水乙醇中，并均匀喷洒于已过80目筛的乳糖粉中，60℃烘干再过80目筛，按处方比例称取主药与辅料，均过80目筛，将硬脂酸镁外的其它原辅料按等量递增法混合均匀，用3％羟丙甲纤维素水溶液制软材，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，将硬脂酸镁加入所制颗粒中，混合均匀后压片，即得。在本实施例以及下文实施例中，提及氢溴酸高乌甲素的量是指以其碱性即高乌甲素计算的。

实施例2：高乌甲素-碘口含片的制备

处方：

制剂工艺：处方中所用西地碘为HP-β-环糊精包合物，将处方量溶于5ml无水乙醇中，并均匀喷洒于已过80目筛的乳糖粉中，60℃烘干再过80目筛，按处方比例称取主药与辅料，均过80目筛，将硬脂酸镁外的其它原辅料按等量递增法混合均匀，加3％羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，将硬脂酸镁加入所制颗粒中，混合均匀后压片，即得。

实施例3：高乌甲素-碘口含片的制备

处方：

制剂工艺：处方中所用西地碘为γ-环糊精包合物，西地薄荷脑为HP-β-环糊精包合物，按处方比例称取主药与辅料，均过80目筛，将硬脂酸镁外的其它原辅料按等量递增法混合均匀，用4％羟丙甲纤维素水溶液制软材，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，将硬脂酸镁加入所制颗粒中，混合均匀后压片，即得。

所述西地薄荷脑由HP-β-环糊精(以下步骤中称为β-CD)与薄荷脑的重量比125∶20的比率制备的，其详细制备步骤如下：

(1)称取β-环糊精125克，置于1000ml三口瓶中，加纯化水500ml，于50-90℃水浴加热，搅拌使其全部溶解；

(2)将薄荷脑研碎后，直接加入上述β-环糊精饱和液中，保温反应30分钟，自然降温，静置24小时；

(3)用布氏漏斗抽滤至干，并用纯化水洗涤三次，在40-80℃下鼓风干燥，即得。

实施例4：高乌甲素-碘混合物的制备

取碘15克、氢溴酸高乌甲素15克，充分混合成重量比1∶1的均匀混合物。

实施例5：高乌甲素-碘溶液的制备

取碘1克、碘化钾1克、氢溴酸高乌甲素1克，加水至50ml，充分搅拌使溶解，得溶液，称为“高-碘溶液”。其可用作下文的试验例部分的试药。

另取碘1克、碘化钾1克，加水至50ml，充分搅拌使溶解，得对照液A。

另取氢溴酸高乌甲素1克，加水至50ml，充分搅拌使溶解，得对照液B。

实施例6：高乌甲素-碘络合物的口含片

处方：

制剂工艺：将处方量聚维酮碘溶于5ml无水乙醇中，并均匀喷洒于已过80目筛的乳糖粉中，60℃烘干再过80目筛，按处方比例称取主药与辅料，均过80目筛，将硬脂酸镁外的其它原辅料按等量递增法混合均匀，用3％羟丙甲纤维素水溶液制软材，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，将硬脂酸镁加入所制颗粒中，混合均匀后压片，即得。

实施例7：高乌甲素-碘口含片的制备

处方：

制剂工艺：将处方量聚维酮碘溶于5ml无水乙醇中，并均匀喷洒于已过80目筛的乳糖粉中，60℃烘干再过80目筛，按处方比例称取主药与辅料，均过80目筛，将硬脂酸镁外的其它原辅料按等量递增法混合均匀，加3％羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，经60℃烘箱烘干后，18目筛整粒，将硬脂酸镁加入所制颗粒中，混合均匀后压片，即得。

B、实验例部分

实验例1：杀菌试验

试药分别为：(a)西地碘-氢溴酸高乌甲素混合物(碘单质与氢溴酸高乌甲素的重量比为1∶1)、(b)西地碘、(c)氢溴酸高乌甲素、(d)溶媒(其中含有(a)或(b)项相应量的环糊精)。

参考CN1028485C(发明专利说明书，专利号ZL90106682.6)说明书实施例二中的“1.西地碘含片杀菌效力”项下的方法考察上述各试药的杀菌效力。选取的口腔代表性致病菌有：乙型溶血链球菌、不解糖拟杆菌、厌氧消化链球菌、坏死酸杆菌四种。各试药的使用量折合成碘单质计为50ppm。例如对于试药(a)，碘单质与氢溴酸高乌甲素的量均为50ppm，而并行的试验中，(b)的碘单质为50ppm，(c)的氢溴酸高乌甲素为50ppm，(d)中含有与(a)或(b)项相应量的环糊精。结果见表1

表1、杀菌试验结果

可见，不具杀菌活性的氢溴酸高乌甲素与碘组合后可提高碘的杀菌效力。

实验例2：促进豚鼠口腔溃疡面愈合试验

取本发明实施例1-4的组合物、氢溴酸高乌甲素片(自制，主要辅料：MCC、淀粉，2mg/片)、空白辅料片、市售西地碘片(华素片)进行口腔面愈合试验。

参考苗明三[苗明三等，艾溃灵合剂促进模型豚鼠口腔溃疡恢复的效果评价，中国临床康复，2006，10(43)132-134]。建立豚鼠溃疡面的动物模型(以苯酚灼烧豚鼠面颊造成口腔溃疡的模型)，评价上述各个制剂对口腔溃疡愈合的促进作用。豚鼠70只，雌雄各半，体重250-300g，随机分为7组(空白对照组、模型组、5个药物组)，每组10个豚鼠。除空白对照组外，其余6组造口腔溃疡模型，将各药物用生理盐水配成一定浓度的溶液(模型组用生理盐水)，每天3次涂抹于患处，每只动物每次涂抹药量折算成单质碘计为0.1mg(对于氢溴酸高乌甲素片，折合成实施例1口含片用药量中相应量的氢溴酸高乌甲素)，连续涂抹5天。于第1、3、5天观察溃疡面愈合情况。

评判标准：“-”口腔粘膜上皮完整，粘膜为鳞状上皮覆盖，粘膜下层为疏松的结缔组织，毛囊腺体下面为肌组织；“+”口腔粘膜溃疡缩小2/3，余1/3的溃疡面积被新生的肉芽组织所修复；“++”口腔粘膜溃疡缩小1/2，余1/2的溃疡面积被新生的肉芽组织所修复；“+++”口腔粘膜溃疡缩小1/3，余2/3的溃疡面积被新生的肉芽组织所修复。结果显示于表2。

表2、本发明组合物对豚鼠口腔溃疡模型组织形态的影响(n＝10，n)

结果表明，本发明组合物在加入不具抗炎作用的高乌甲素后，其抗溃疡的效果比单用碘的效果明显更好；而具有止痛作用的高乌甲素可以同时减轻溃疡给人们带来的强烈痛感。

实验例3：对兔口腔粘膜的刺激性实验

取本发明实施例1口含片、实施例3口含片和空白辅料片对兔进行口腔粘膜的刺激性试验。

新西兰大耳白兔18只，雌雄各半，体重2.5-3.0kg，随机分为3组，每组6只动物，分别将施例1口含片、实施例3口含片和空白辅料片置于口腔颊粘膜与齿槽之间的空隙，随之迅速用绳索将上下颌合拢捆紧，使其牙齿关闭无法咬合，以防将药片咀嚼咽下，用药15分钟后，检查药片溶化情况并观察用药局部粘膜有无异常，每次用药1片，3天/次，连续7天，第八天处死动物并尸解，观察口腔粘膜和主要脏器有无异常，同时取口腔黏膜和胃黏膜进行病理切片检查。结果表明，本发明的口含片对口腔粘膜无刺激性。

Claims (10)

1.治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物的组合在制备用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的药物中的用途。

2.权利要求1的用途，其特征在于以下(a)至(f)任一项或多项：

(a)所述高乌甲素的药学可接受的盐是氢溴酸高乌甲素；

(b)所述碘是碘、碘盐、或其组合；

(c)所述碘的络合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚维酮碘；

(d)所述碘的包合物是碘的环糊精包合物；

(e)所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精，它们的衍生物，或其组合；

(f)所述碘的环糊精包合物是碘化钾与碘以重量比1∶0.1到1∶10的比例用环糊精包合制得的包合物。

3.权利要求1-2任一项的用途，其特征在于以下(a)至(d)任一项或多项：

(a)所述高乌甲素或其药学可接受的盐以碱型高乌甲素计，所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，其中碱型高乌甲素与碘(即I)的重量比为1∶0.1到1∶10；

(b)所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是碘的环糊精包合物，其中所述氢溴酸高乌甲素与碘的环糊精包合物的重量比为1∶1到1∶100；

(c)所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是西地碘，其中所述氢溴酸高乌甲素与西地碘的重量比为1∶1到1∶100；

(d)所述药物是单位剂量药物制剂，并且所述高乌甲素在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg。

4.权利要求1-3任一项的用途，其中所述口咽炎性疾病是在口腔、咽、和/或喉部罹患的炎症性疾病。

5.权利要求1-3任一项的用途，其中所述口咽炎性疾病包括但不限于口腔溃疡、牙周炎症、急慢性咽喉炎和扁桃体炎以及这些疾病的并发症例如疼痛。

6.一种药物组合物，其中包含高乌甲素或其药学可接受的盐、碘或其包合物或络合物、以及药学可接受的载体。

7.权利要求6的药物组合物，，其特征在于以下(a)至(f)任一项或多项：

(a)所述高乌甲素的药学可接受的盐是氢溴酸高乌甲素；

(b)所述碘是碘、碘盐、或其组合；

(c)所述碘的络合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚维酮碘；

(d)所述碘的包合物是碘的环糊精包合物；

(e)所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基β-环糊精、三甲基β-环糊精、HP-β-环糊精、SBE-β-环糊精，它们的衍生物，或其组合；

(f)所述碘的环糊精包合物是碘化钾与碘以重量比1∶0.1到1∶10的比例用环糊精包合制得的包合物。

8.权利要求6-7任一项的药物组合物，，其特征在于以下(a)至(d)任一项或多项：

(a)所述高乌甲素或其药学可接受的盐以碱型高乌甲素计，所述碘或其包合物或络合物以碘(即I)计，其中碱型高乌甲素与碘(即I)的重量比为1∶0.1到1∶10；

(b)所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是碘的环糊精包合物，其中所述氢溴酸高乌甲素与碘的环糊精包合物的重量比为1∶1到1∶100；

(c)所述高乌甲素是氢溴酸高乌甲素，所述碘是西地碘，其中所述氢溴酸高乌甲素与西地碘的重量比为1∶1到1∶100；

(d)所述药物组合物是单位剂量药物制剂，并且所述高乌甲素在单位剂量药物制剂中的量为0.1-20mg。

9.权利要求6-8任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是口含片、口腔粘附片、膜剂、丸剂。

10.权利要求6-9任一项的药物组合物，其中还包含薄荷脑或其包合物。