CN102784141A

CN102784141A - 盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂及其处方和制备方法

Info

Publication number: CN102784141A
Application number: CN2012102571639A
Authority: CN
Inventors: 宋金春; 陈杏; 宋杨一嫣; 彭燕
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2012-07-24
Publication date: 2012-11-21

Abstract

本发明涉及盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂及其处方和制备方法。剂型包括干混悬剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂。处方中药物活性成分为盐酸氨溴索和阿莫西林，辅料包括填充剂，崩解剂，高分子聚合物，甜味剂，粘合剂，润滑剂，芳香矫味剂。特点是采用湿法制粒和特殊的处方工艺，有效地减轻或克服了盐酸氨溴索和阿莫西林的特殊味道，提高了病人用药的顺应性，同时药物溶出度和生物利用度高，稳定性好，携带方便，生产成本低。

Description

盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂及其处方和制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂及其制备方法，具有协同作用。

背景技术

氨溴索（Ambroxol）为盐酸氨溴索，又称盐酸溴环己胺醇，是一种黏痰溶解剂，具有裂解痰中酸性粘多糖纤维、抑制酸性黏多糖在腺体及杯状细胞中合成、刺激肺泡和气管、支气管黏膜腺体的黏液细胞分泌黏滞性较低的小分子黏蛋白，从而减少黏痰、降低痰黏度、稀释痰液，使其易于咳出，它也提高支气管黏膜上皮纤毛运动频率及排送能力，减少纤毛-黏液之间的黏合吸附，进而利于排泌，减少过敏物质。故具有黏液排除促进及溶解分泌物的特性，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。

阿莫西林（amoxicillin)是一种广谱的半合成的青霉素，具有较强的穿透细菌细胞壁的能力，通过抑制细菌的糖苷酶，使细菌细胞壁合成受阻，迅速形成球体溶解死亡，其抗菌谱广，抗菌作用强，在临床广泛应用于呼吸系统、泌尿系统、胆道感染等，对于敏感菌所致败血症、脑膜炎、皮肤及软组织感染及伤害等也有较好疗效。

盐酸氨溴索和阿莫西林的复方制剂在国内未上市，临床上常将这两种药联合应用，可以治疗伴有异常分泌的急慢性呼吸道感染，特别是急性支气管炎、喘息性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作、支气管扩张及支气管哮喘，也适用于中耳炎和咽炎。氨溴索阿莫西林的主要成分是粘液溶解剂氨溴索和β—内酰胺抗菌素阿莫西林。氨溴索是粘液溶解剂，通过刺激纤毛上皮细胞和表面活性剂的产生溶解粘液。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成来发挥杀菌作用，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有活性。阿莫西林和盐酸氨溴索的单方制剂均已上市多年，应用广泛，并有很好的市场。两药口服均能很好的吸收，合用氨溴索与阿莫西林可提高阿莫西林在肺部的分布浓度，提高其抗菌疗效，两药合用可减慢唾液粘蛋白的分解代谢，唾液粘蛋白可抑制缓激肽的降解。且由于阿莫西林和盐酸氨溴索在体内药物代谢动力学相似，两药合用具有对因和对症治疗的特点，在对抗敏感菌引起的感染性疾病的同时，减轻呼吸道症状，疗效肯定。

印度Cipla Ltd开发上市阿莫西林氨溴索复方制剂，商品名为Novamox-AX，剂型有片剂，干混悬剂，主要用于阿莫西林敏感菌引起的呼吸道感染，特别是急性支气管炎，喘息性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作、支气管扩张及支气管哮喘，也适用于中耳炎、咽炎、肺炎和扁桃体炎。Novamox-AX的片剂规格有Novamox-AX 250 Tablets 和 Novamox-AX 500 Tablets 两种，分别含阿莫西林250mg/盐酸氨溴索30mg、阿莫西林500mg/盐酸氨溴索30mg。

根据印度Cipla Ltd上市的说明书：规格为阿莫西林500mg/盐酸氨溴索30mg.的片剂，对成人和大于10岁的儿童为每8小时1片，而对小于10岁的儿童为每八小时1/2片。也就是说小于10岁的患儿服药时，需要先将药片掰成两个半片，剂量不够准确，服用也十分不便。规格为阿莫西林250mg/盐酸氨溴索30mg的片剂，仅适用于轻度患者，也不适用于10岁以下的儿童，在使用上有一定的局限性。

发明内容

鉴于盐酸氨溴索与阿莫西林具有协同增效作用，以及液体制剂携带不便，易发生霉变，不稳定等缺点和不足，本发明提供了具有物理，化学稳定性更好，携带方便，生产成本较低，更适用于大生产化的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂。其特点是：

（1）稳定性更好。由于固体制剂在制造及贮存过程中，始终都处于干燥无水的状态，并且包装严密，避免与空气和湿气接触，故较稳定。

（2）生物利用度高。如干混悬剂以干颗粒或干粉形式贮存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水、湿不稳定药物；并且吸收好、起效快。

（3）适用人群广。如干混悬剂服用时，口感好，患者容易接受，特别适合儿童应用，并且方便老年人和吞咽困难的病人应用。

（4）贮存、运输、携带比较方便，制备工艺简单，剂量易于控制。

其中，所选择的阿莫西林为具有以下特征的化合物及盐类衍生物，英文名：Amoxicillin，分子式C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O 分子量：419.46，化学结构式：

常用的阿莫西林盐类衍生物为阿莫西林钠盐

所选择的盐酸氨溴索为具有以下特征的化合物及其盐类衍生物，英文名：Ambroxol，分子式： C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl 分子量：414.57，化学结构式：

本发明的盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂，填充剂可为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精等，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0~30%

本发明的盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂，高分子聚合物可为黄原胶，羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素，西黄蓍胶，卡波普等，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的4%~16%。

本发明的盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂，粘合剂可为淀粉浆，聚维酮k30醇溶液，羟丙甲基纤维素水溶液等，总用量为处方量的4%~8%。

本发明的盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂，崩解剂可为低取代羟丙纤维素，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的5%~25%。

本发明的盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂，润滑剂可为滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1%~5%。

具体实施方式 本发明可用下面的实例加以说明

实施例1：复方盐酸氨溴索阿莫西林干混悬剂

阿莫西林 250g

盐酸氨溴索 15g

微晶纤维素 25g

黄原胶 40g

羧甲基纤维素钠 40g

乳糖 110g

滑石粉 5g

共制成 1000袋

制备方法：

（1）将所有原辅料干燥至水分1%以下，粉碎过80~100目筛，备用；

（2）称取处方量的阿莫西林、盐酸氨溴索、微晶纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素钠、乳糖按等量递增法混合均匀；

（3）将上述混合粉用10%聚维酮K₃₀乙醇溶液（50%乙醇溶液配成10%浓度）适量制成适宜软材（手握成团，轻压即散），过20~25目筛制粒，于50℃通风干燥，控制水分1~2%，用18~20目筛整粒；

（4）往干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，用复合铝膜包装即得。

实施例2：复方盐酸氨溴索阿莫西林干混悬剂

阿莫西林 250g

盐酸氨溴索 15g

微晶纤维素 25g

黄原胶 40g

羟丙甲基纤维素 40g

乳糖 110g

滑石粉 5g

共制成 1000袋

制备方法：

（2）称取处方量的阿莫西林，盐酸氨溴索，微晶纤维素，黄原胶，羟丙甲基纤维素，乳糖

按等量递增法混合均匀；

（3）将上述混合粉用10%淀粉浆适量制成适宜软材（手握成团，轻压即散），过20~25目筛制粒，于50℃通风干燥，控制水分1~2%，用18~20目筛制粒；

（4）往干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，用复合铝模包装即得。

实施例3：复方盐酸氨溴索阿莫西林颗粒剂

阿莫西林 250g

盐酸氨溴索 15g

羟丙甲基纤维素 20g

卡波姆 20g

蔗糖 1600g

滑石粉 10g

10%淀粉浆适量

共制成 1000袋

制备方法：

将所有原辅料干燥至水分1%以下，粉碎过80~100目筛，称取处方中阿莫西林，盐酸氨溴索，羟丙甲基纤维素，卡波姆，蔗糖，按等量递加稀释法混合均匀，用10%淀粉浆制成适宜软材，过20~25目筛制粒，湿颗粒均匀摊于干燥器中，于50℃通风干燥，控制水分1~2%，往干颗粒中加入滑石粉，混匀，用18~20目筛整粒。混合均匀后包装即得。

实施例4：复方盐酸氨溴索阿莫西林散剂

阿莫西林 250g

盐酸氨溴索 30g

羧甲基纤维素钠 180g

羟丙甲基纤维素 45g

香料 60g

甘露醇 7g

蔗糖 2400g

共制成 1000袋

制备方法：

除香料外所有原辅料干燥至水份1%以下，粉碎过80~100目筛,称取处方中各原辅料细粉，按等量递加稀释法混合均匀，包装即得。

实施例5：复方盐酸氨溴索阿莫西林胶囊剂

阿莫西林 250g

盐酸氨溴索 15g

低取代羟丙基纤维素 15g

乳糖 10g

滑石粉 0.5g

10%淀粉浆适量

共制成 1000粒

（1）将所有原辅料过100目筛，备用；

（2）称取处方量的阿莫西林，盐酸氨溴索，乳糖，低取代羟丙基纤维素，按等量递加法混合均匀；

（3）向上述混合粉中加入10%淀粉浆适量，制成适宜软材（手握成团，轻压即散），过20目筛整粒；

（4）往干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，灌装胶囊即得。

实施例6：复方盐酸氨溴索阿莫西林片剂

阿莫西林 125g

盐酸氨溴索 15g

微晶纤维素 40g

甘露醇 60g

淀粉 50g

聚乙二醇6000 10g

硬脂酸镁 3.6g

共制成 1000片

制备方法：

（1）将所有原辅料粉碎过80目筛，备用

（2）称取处方量的阿莫西林、盐酸氨溴索、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、聚乙二醇6000，按等量递增法混合均匀：

（3）将上述混合粉，在适当压力下压片，包装即得

按上述处方和制备方法制得的产品均符合中国药典对各项制剂的质量要求。

Claims

1.盐酸氨溴索和阿莫西林的固体制剂及其处方和制备方法。

2.权利要求1所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的复方制剂，剂型包括干混悬剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂等固体制剂。

3.权利要求1和权利要求2所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中含有盐酸氨溴索和阿莫西林，还含有药物上可接受的润滑助流剂、高分子聚合物、甜味剂和芳香矫味剂等。

4.特点是采用特殊的处方和制备工艺，有效地减轻或克服了盐酸氨溴索和阿莫西林的特殊味道，提高了病人用药的顺应性，同时药物溶出度和生物利用度高、稳定性强。

5.权利要求1至权利要求3所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中每袋含盐酸氨溴索5~25 mg、最好10~20 mg，阿莫西林50~550 mg、最好100~500 mg。

6.权利要求1至权利要求3所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中的润滑助流剂可为微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、滑石粉、铝碳酸镁、硬脂酸镁、氢氧化铝、淀粉、糊精、预胶化淀粉，聚乙二醇6000、淀粉、预胶化淀粉还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1~5%、最好为1~3%，以改善粉体流动性，减少装量差异。

7.权利要求1至权利要求3所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中的高分子聚合物可为聚维酮K30、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、β-环糊精、黄原胶、卡波姆、海藻酸盐、阿拉伯胶、磷脂等，总用量为处方量的1~20%、最好4%~16%，可单独亦可以不同比例混合使用，以促进药物溶出，并有助于克服药物的特殊味道。

8.权利要求1至权利要求3所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中的甜味剂可为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦等，蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0~90% 、最好10%~85%，以有效地矫正药物的特殊味道。

9.权利要求1至权利要求3所述的盐酸氨溴索与阿莫西林的固体制剂，处方中的芳香矫味剂可为天然和人工合成香料，可选择多种口味如香蕉、薄荷、苹果、桔子、草莓、巧克力、香草、葡萄、樱桃等香料，还可加入氨基酸如谷氨酸钠等，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0.5%~15%、最好2~10%，以使制得的散剂香甜可口，病人乐于接受。