RU2251410C2 - Система доставки в виде геля для местного применения - Google Patents

Abstract

Предлагается композиция, которая имеет вязкость менее примерно 15000 сП и рН примерно 3,0-9,0, для лечения кожного заболевания у человека. Композиция состоит из: (а) терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, пригодного для лечения такого заболевания, (b) фармацевтически приемлемого, частично сшитого полимера полиакриловой кислоты, совместимого с соединением, (с) необязательно, смешиваемого с водой растворителя, (d) необязательно, консерванта, (е) необязательно, компонента масляной фазы и подходящего поверхностно-активного вещества, (f) воды. Композиция пригодна для лечения воспалительного кожного заболевания, акне или красных угрей. Композиция с низкой вязкостью обладает тем преимуществом, что наносится более точно, когда сочетается с контейнером, который дозирует композицию в виде капель. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 24 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к композиции для лечения кожных заболеваний у людей и способу применения и изготовления такой композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кожные заболевания являются обычной проблемой в детстве, в подростковом возрасте и во взрослом состоянии. Кожные заболевания могут включать, например, акне, воспалительные заболевания, такие как атопический дерматит или красные угри.

Угри обыкновенные (акне вульгарис) является фолликулярным заболеванием, характеризующимся воспалением волосяных фолликулов и сальных желез, таким как комедоны, папулы, пустулы, кисты и узелки. Заболевание преимущественно подросткового возраста (и часто причина эмоционального дистресса), акне порождается эндогенно и происходит в результате многофакторных воздействий. Главные прогрессирующие факторы в развитии акне включают гиперкератоз фолликулярного эпителия, повышенное продуцирование кожного сала и разрастание Propionibacterium acnes. Эти факторы в первую очередь ответственны за гиперкератоз выстилающего слоя фолликулов, включая ретенцию кератина и кожного сала, а также свободных жирных кислот – побочных продуктов метаболизма P. acne, что может приводить к воспаленным папулам акне и пустулам.

Хотя на акне могут также влиять экзогенные и гормональные факторы, исследование было сосредоточено на устранении P. acne, наиболее обычной причины воспаления. К настоящему времени патогенез акне не вполне понятен, и к настоящему времени нет метода лечения данного заболевания. Многие лекарственные препараты для системного и местного применения, такие как тетрациклин, использовали для лечения и борьбы с акне. Ни один из них, однако, не привел к успеху.

Лечение акне служит типичным примером “полимедикаментозного лечения”, на основании чего врачи применяют одновременное лечение разными средствами. Поиск лучшего лечения акне был расширен и не прерывался в последние несколько десятилетий. Улучшенные косметические свойства для поддержания приемлемости для пользователя, использование местного лечения вместо системных лекарств для снижения токсичности и побочного действия и введение новых лекарственных средств и препаратов представляет важное значение для лечения акне.

О первом использовании антибиотика, эритромицина, для местного лечения акне сообщил Fulton (Fulton, J.E.Jr. and Pablo, G.Topical antibacterial therapy for acne. Study of the family of erythromycins. Arch. Dermatol. 110: 83-86, 1974). Местное применение таких сильнодействующих средств дает преимущество сниженных побочных эффектов, особенно тех, которые вызываются действием системных лекарственных средств, например тошнота, желудочно-кишечные расстройства, диарея и вагинальное чрезмерное размножение дрожжевых грибов.

Линкомициновые антибиотики использовались для местного лечения акне (патент США №3969516). Линкомицин коммерчески производится Upjohn Co. (в настоящее время Pharmacia & Upjohn) в виде раствора, геля, лосьона и тампонов клеоцина Т (Cleocin). Гель клеоцина Т был усовершенствованием раствора клеоцина Т благодаря устранению спирта и легкого нанесения на кожу лица для лечения акне. Этот гель имеет основу из карбомера 934, NF.

Атопический дерматит является полигенным заболеванием с наследуемой предрасположенностью, на которое сильно влияют факторы окружающей среды. Данное патологическое состояние затрагивает младенцев, детей, подростков и взрослых и является аллергическим по природе. Распространение является симметрическим, обычно включающим лицо, шею и области сгибов. Атопический дерматит является хроническим, рецидивирующим и обычно с присутствием зуда. Местное лечение часто включает местное применение кортикостероидов, таких как дезонид, гидрокортизона валерат, флуоцинолона ацетонид, триамсиналона ацетонид, бетаметазона валерат, гидрокортизона бутират, галобетазола пропионат, бетаметазона дипропионат, клобетазола пропионат, дифлоразона диацетат, флутиказона пропионат, будезонид или тому подобное.

Красные угри являются хроническим воспалительным высыпанием на носу, лице и других краснеющих областях кожи. Заболевание является наиболее обычным у женщин в среднем возрасте и характеризуется эритемой, папулами, гнойничками (пустулами), телеангиэктазией и увеличенными сальными железами. Основная этиология не вполне ясна; однако вазомоторная лабильность и менопауза являются предрасполагающими факторами. Микроорганизм Demodex folliculorum часто обнаруживается в содержимом воспаленных гнойничковых фолликулах и возможно играет роль в этом кожном заболевании. Лечение включает местное применение метронидазола и пероральное применение антибиотиков тетрациклинового типа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним из аспектов данного изобретения является композиция, имеющая рН от примерно 3,0 до примерно 9,0, и вязкость менее примерно 15000 сантипуаз (сП), для лечения кожного заболевания у человека. Композиция содержит: (а) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, пригодного для лечения такого заболевания, (b) фармацевтически приемлемый полимер полиакриловой кислоты, совместимый с данным соединением, (с) необязательно, смешиваемый с водой растворитель, (d) необязательно, консервант, (е) необязательно, масляную фазу и поверхностно-активное вещество и (f) воду.

Другим аспектом данного изобретния является композиция, описанная выше, в сочетании с контейнером, который точно дозирует порцию композиции пациенту для местного применения.

Другим аспектом данного изобретения является композиция, описанная выше, в сочетании с сопроводительными инструкциями для использования при лечении кожного заболевания.

Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения кожного заболевания у человека, включающий нанесение композиции, описанной выше, на пораженную область кожи субъекта, имеющего такое заболевание, в количестве и в течение времени, достаточных для улучшения состояния при кожном заболевании.

Еще одним аспектом данного изобретения является способ получения композиции данного изобретения путем объединения воды с терапевтически эффективным количеством подходящего соединения и полимером и, необязательно, со смешиваемым с водой растворителем и консервантом. Если желателен лосьон, формируется масляная фаза для объединения с водной фазой.

Все аспекты данного изобретения станут понятными после дальнейшего прочтения описания и формулы данной патентной заявки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Данное изобретение предлагает новую систему доставки в виде геля или лосьона для местного применения для лечения кожных заболеваний, особенно обыкновенных угрей. Одним из уникальных аспектов данной системы является использование полимерного вещества, которое обеспечивает материал в виде геля, который обладает очень низкой вязкостью, но который является косметически превосходным и способствует процессу введения путем обеспечения текучей композиции, которая легко течет через наконечник.

Композиция

Одним из аспектов данного изобретения является композиция, имеющая рН, равный от примерно 3 до примерно 9, и вязкость менее примерно 15000 сП, для лечения кожного заболевания у человека. Данная композиция содержит терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, пригодного для лечения такого заболевания, фармацевтически приемлемый, частично сшитый полимер полиакриловой кислоты, совместимый с терапевтически эффективным соединением, необязательно, смешиваемый с водой растворитель, необязательно, консервант, и воду. Композиция может включать раствор активного соединения или суспензию. Лосьон будет также включать фармацевтически приемлемую масляную фазу, эмульгированную одним или более поверхностно-активными веществами.

Данная композиция пригодна для лечения кожных заболеваний, например акне, красных угрей или воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит. Данная композиция будет включать активное средство, которое будет только одним соединением или двумя или более соединениями в сочетании. Активное средство может представлять собой антибиотик, кортикостероид, ретиноид, противовоспалительный имидазол, нестероидное противовоспалительное средство или комбинацию.

Антибиотик обычно рассматривается как лекарственное средство, которое ингибирует рост нежелательного микроорганизма. Типичные примеры антибиотиков для местного применения включают линкомицины (например, клиндамицин), эритромицин, миноциклин и тетрациклин, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства. Предпочтительным является клиндамицина фосфат.

“Ретиноид” является кератолитическим лекарственным средством, относящимся к ретиноевой кислоте, и обычно включает химические вещества, такие как ретинол и его сложные эфиры, и является близкородственным существующим в природе производным, близким по строению синтетическим аналогам. Это включает, например, ретинол, ретинал, третиноин (полностью трансретиноевую кислоту), изотретиноин, адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту) и тому подобное. Из этих соединений третиноин является предпочтительным.

Обычно кортикостероид для местного применения является соединением, которое представляет собой структурную модификацию гидрокортизона (известного также как кортизол), и которое проявляет местное противовоспалительное действие. Типичные примеры включают те, которые представлены в таблице 65-1 на странице 1575 “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics”, восьмое издание, McGraw-Hill, Inc. (1993). Конкретные, не ограничивающие примеры кортикостероидов для местного применения включают те, которые указаны в разделе “Уровень техники” данной заявки. Предпочтительные кортикостероиды, когда они используются в качестве единственного активного вещества, включают дифлоразона диацетат, дезонид, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат или будезонид. Галобетазола пропионат или дезонид является наиболее предпочтительным, когда используется в качестве единственного активного ингредиента.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются соединениями, которые подавляют воспалительную реакцию, когда применяются местно, путем ингибирования синтеза простагландинов или другим механизмом действия. Примеры можно найти в Goodman and Gilman, Ibid. Типичные примеры включают ибупрофен, индометацин, диклофенак и напроксен и их соли. Предпочтительным является диклофенак.

Противовоспалительный имидазол является имидазольным соединением, которое подавляет местную воспалительную реакцию. Метронидазол является типичным имидазольным соединением, подходящим для данного изобретения.

При описании деталей данного изобретения числовые интервалы, представленные здесь, представляют те количества, которые обеспечивают функциональные результаты в данной композиции. Таким образом, интервалы обычно вводятся термином “примерно”, чтобы показать определенную гибкость в интервале, т.е. ±10% или менее при нижнем и верхнем представленных числовых пределах.

Как упомянуто, активное средство может присутствовать одно или в комбинации. Например, антибиотик для местного применения, такой как клиндамицина фосфат, может объединяться с кортикостероидом для местного применения.

Когда препарат предназначен главным образом для нанесения на область лица, например, для лечения акне, предпочтительно объединять антибиотик (например, клиндамицина фосфат) с менее сильнодействующим кортикостероидом, таким как дезонид, гидрокортизона валерат, флуоцинолона ацетонид, гидрокортизона бутират или триамсинолона ацетонид. Антибиотик для местного применения можно также сочетать с ретиноидом, например клиндамицина фосфатом, и третиноином или адапаленом.

Композиция данного изобретения будет содержать полимерный материал, который будет присутствовать в количестве, достаточном для придания вязкости композиции до уровня не более примерно 15000 сП, предпочтительно между примерно 100 и примерно 12000 и более предпочтительно между примерно 300 и примерно 10000. Вязкость определяется при комнатной температуре (20-25°С) с использованием вискозиметра Брукфильда модели DV-I+, стержень #27 при 12 оборотах в минуту (об/мин). Если определенная вязкость менее 4000 сП, должен использоваться стержень #21 вместо #27. Сохранением вязкости ниже примерно 15000 сП достигаются интересующие косметические свойства и легкость точного нанесения посредством улучшенного истечения и текучести.

Полимеры, которые, как было установлено, особенно пригодны для композиции данного изобретения, являются частично сшитыми полимерами полиакриловой кислоты, которые доступны от фирмы B.F. Goodrich под торговым названием карбопол (CARBOPOL®). Они также называются карбомерами. Полимеры карбопол являются гидрофильными полимерами, имеющими в основе структуру полиакриловой кислоты. Для использования в данном изобретении частично сшитые полимеры включают карбопол 910, 941, 971 и 981 и карбопол ЕТD 2050.

Или карбопол 941 или 981 является особенно ценным для данного изобретения благодаря тому, что вязкость геля на основе карбопола 941 или 981 является низкой относительно его концентрации. Это свойство является результатом низкой степени сшивания в полимерной структуре в нейтрализованной водной системе. В противоположность этому полимеры полиакриловой кислоты, которые проявляют высокую степень сшивания, такие как карбопол 980 или 974Р, дают гели с более высокой вязкостью при сравнимых концентрациях.

0,5% Раствор или карбопола 941 или 981 при рН 7,5 имеет значение вязкости от 4000 до 11000 сП (вискозиметр Брукфильда при 20 об/мин) по сравнению со значением вязкости от 40000 до 60000 сП для сравниваемого 0,5% раствора или карбопола 940 или 980 (источник: B.F.Goodrich Product Guide, Bulletin 2). Это свойство вязкости более низкого уровня частично сшитых полимеров полиакриловой кислоты, например карбопола 941 и 981, дает два преимущества композиции данного изобретения. Гель, изготовленный из одного из этих частично сшитых полимеров, обеспечивает лучшие ощущение на коже и смазывающую способность, чем гель сравнимой вязкости, изготовленный из высокосшитого полимера. Во-вторых, гель с низкой вязкостью может применяться (дозироваться) очень точно с помощью капельницы или дозатора типа капельницы по сравнению с другими коммерческими продуктами, которые являются более густыми гелями, которые не обеспечивают точного нанесения.

Смола карбопол 941 NF и его сорастворимая полимеризованная альтернатива, смола карбопол 981 NF, обеспечивают стабильные эмульсии и суспензии с низкими вязкостями. Гели, производимые с этими смолами, имеют превосходную прозрачность. В ионных системах они действуют лучше, чем большинство других смол карбопол и при концентрациях ниже 1,5% в системах растворителей. Данные полимеры доступны от фирмы B.F. Goodrich Specialty Chemicals, 9911 Brecksville Road, Cleveland, OH 44414-3247.

Смолы карбопол являются полимерами акриловой кислоты, сшитыми полиалкениловыми простыми эфирами или дивинилгликолем. Данные полимеры представляют собой хлопьевидные порошки основных частиц, имеющих средний диаметр примерно 0,2 микрон. Хлопьевидные порошки являются агломератами, которые в среднем составляют от 2 до 7 микрон, что определено с помощью счетчика Коултера. Эти агломераты нельзя разбить на основные (первичные) частицы, если они уже образовались.

Каждую первичную частицу можно рассматривать как сетчатую (сшитую) структуру полимерных цепей, связанных поперечными связями. Без поперечных связей первичная частица была бы скоплением линейных полимерных цепей, переплетенных, но химически не связанных. Эти линейные полимеры растворимы в полярном растворителе, таком как вода. Они набухают в воде вплоть до 1000 раз от их первоначального объема (и в десять раз от их первоначального диаметра) с образованием геля, особенно когда подвергаются воздействию среды с рН выше примерно 4-6. Так как рКа этих полимеров равен 6,0±0,5, карбоксилатные группы основной цепи полимера ионизируются, что приводит к отталкиванию между отрицательно заряженными частицами, что помогает набуханию полимера. Высокосшитые полимеры этого типа не растворяются в воде, а скорее они образуют гели путем формирования гомогенных дисперсий.

Температура стеклования смолы карбопола равна 105°С (221°F) в порошковой форме. Однако температура стеклования значительно снижается, когда смолу приводят в контакт с водой. Полимерные цепи начинают сворачиваться спиралью, и радиус кругового свертывания становится все больше и больше. Макроскопически этот феномен проявляется сам по себе в виде набухания.

Водная композиция данного изобретения будет, необязательно, содержать смешиваемый с водой растворитель и консервант. Смешиваемый с водой растворитель (т.е. сорастворитель) будет присутствовать, если необходимо, чтобы помочь растворению активного вещества. Сорастворитель может быть единственным компонентом или смесью. Примеры включают те растворители, которые смешиваются с водой, такие как этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль 400 и т.п. Определенные смешиваемые с водой растворители, такие как глицерин или пропиленгликоль, также добавляют и благоприятные увлажняющие свойства композиции. Доставка лекарственного средства и проникновение в кожу может быть модифицировано композицией смешиваемых с водой сорастворителей.

Консервант, полезный в данной композиции, является материалом, который способствует обеспечению стабильной композиции и/или предотвращает рост бактерий. Таким образом, консервант может представлять собой один или более из антиоксиданта, комплексообразующего агента, антибактериального вещества или подобного. Подходящие консерванты включают метилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, имидмочевину, тимерисал, пропилгаллат, БГА (ВНА), БГТ (ВНТ), лимонную кислоту, двузамещенный эдетат натрия и тому подобное. Другой необязательной добавкой является ароматизатор. Обычно он будет присутствовать только в следовом количестве и не оказывает влияния на действие композиции.

Предпочтительная композиция, в частности для лечения акне, будет иметь рН от примерно 3 до 9, предпочтительно примерно 4-7 и наиболее предпочтительно примерно 5-6. Таким образом, композиция может также включать рН-регулирующее средство, когда необходимо, при таком уровне, чтобы довести рН до желаемого интервала. Такие средства включают многие фармацевтически приемлемые органические или неорганические основания, например гидроксид натрия и трометамин. Выбранный рН будет частично зависеть от рН-толерантности для активного вещества, выбранного для данной композиции. Примеры представляют указания для некоторых соединений и подходящие значения рН для данных композиций.

Другим аспектом данного изобретения является воплощение в виде смягчающего средства, т.е. жидкой эмульсии или лосьона. Этот аспект данного изобретения представляет композицию, имеющую внутреннюю масляную фазу, диспергированную с помощью, по меньшей мере, одного поверхностно-активного вещества (ПАВ), например эмульгатора, в воде. Подходящие ПАВ хорошо известны в данной области и включают те, которые относятся к анионным и неионным веществам. Они описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Vol. 1 на стр. 251. Типичные примеры ПАВ включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, сорбитана лаурат, сорбитана олеат, сорбитана стеарат, полиоксиэтилена стеарат, лаурилсульфат натрия и лаурет-10. Компоненты масляной фазы включают те, которые обычно используются в данной области, такие как минеральное масло, вазелин, стеариловый спирт, цетиловый спирт, изопропилмиристат, диизопропиладипат, стеариновая кислота, белый воск и тому подобное.

В следующей таблице представлены рабочие и предпочтительные интервалы для различных компонентов для композиции геля, имеющей активный ингредиент, который может быть единственным соединением или комбинацией из двух или более соединений. Термин “поверхностно-активное вещество” означает одно или более ПАВ, которые включают смачивающие вещества и эмульгаторы.

ТАБЛИЦА А
Компонент	Весовой %
	рабочий	предпочтительный	более предпочтительный
Активный ингредиент	0,005-10,0	0,01-5,0	0,05-2,0
Полимер полиакриловой кислоты	0,05-3,0	0,05-1,0	0,1-0,5
Сорастворитель	0,0-70,0	0,0-40,0	0,0-25,0
Консервант	0,0-3,0	0,01-1,0	0,05-0,25
Поверхностно-активное вещество*	0,0-8,0	0,0-5,0	0,0-3,5
Масляная фаза*	0,0-50,0	0,0-25,0	0,0-15,0
Вода	QS до 100	QS до 100	QS до 100
Основание	QS рН	QS рН	QS рН
* Представлено для лосьона
(QS до 100=достаточное количество до 100
QS рН=достаточное количество для рН)

* Представлено для лосьона

(QS до 100 = достаточное количество до 100

QS pH = достаточное количество для pH)

В следующей таблице В представлены рабочие, предпочтительные и более предпочтительные концентрации типичных примеров активных ингредиентов, которые могут благотворно использоваться при практическом осуществлении данного изобретения или отдельно, или в комбинации. Точное количество будет легко определено специалистом в данной области путем обращения к стандартным руководствам, таким как Physician Desk Reference или Goodman and Gilmann’s, приведенном здесь ранее.

ТАБЛИЦА В
Компонент	Весовой %
	рабочий	предпочтительный	более предпочтительный
Антибиотик	0,1-5,0	0,5-2,0	0,5-1,0
Кортикостероид	0,005-2,5	0,01-1,0	0,05-0,1
Ретиноид	0,005-0,5	0,05-0,1	0,025-0,05
Имидазол	0,1-5,0	0,5-2,0	0,75-1,0
НПВС	0,1-3,0	0,2-2,0	0,2-1,0

Чтобы изготовить форму эмульсии (т.е. лосьона) данного изобретения, как широко представлено в таблице А, в композицию включают ПАВ и компонент масляной фазы. В следующей таблице проиллюстрирован способ, при котором композиция модифицируется с образованием лосьона.

ТАБЛИЦА С
Компонент	Весовой %
	рабочий	предпочтительный	более предпочтительный
Поверхностно-активное вещество	0,1-8,0	0,5-5,0	1,0-3,5
Масляная фаза	1,0-50,0	2,5-25,0	5,0-15,0

Предпочтительный состав композиции должен быть или свободен от консерванта или иметь сниженный уровень консервантов по сравнению с материалом, который является коммерчески доступным. Это важно, так как наличие консервантов в композиции может приводить к раздражению или аллергической реакции кожи. Снижение возможности раздражения кожи или аллергической реакции для композиции обеспечивает лучший продукт. Что касается композиций, которые содержат клиндамицина фосфат, главным продуктом является гель клеоцин Т. Это прозрачный вязкий гель, испытания которого показали, что он не воспринимается так же хорошо, как менее вязкий материал данного изобретения, изготовленный с более частично сшитым полимером. Путем регулирования вязкости геля при низком уровне, он может быть точно дозирован из прозрачного пластикового сдавливаемого флакона, а не из тюбика для мази. Преимущество является двойным. Одно представляет точный дозирующий контроль путем использования уменьшенного отверстия наконечника и улучшенного представления продукта для продажи. Кроме того, испытания показали, что менее вязкий материал является косметически более лучшим и это приводит к более регулярному применению.

При получении композиции данного изобретения будут использоваться основные методики изготовления препарата, известные в области фармацевтической науки. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company (1995). Изготовление конкретных препаратов можно найти в примерах.

Для изготовления геля с двумя активными ингредиентами, когда один суспендирован, а другой растворен, сначала добавляют нерастворимое активное вещество в смешиваемый с водой ингредиент или часть воды с ПАВ для диспергирования. Отдельно растворяют другое активное вещество и какие-либо другие ингредиенты консервантов в очищенной воде. Диспергируют гелеобразующее вещество в водном растворе при соответствующем перемешивании. Затем добавляют дисперсию первого активного ингредиента к гелю и хорошо перемешивают до получения смеси. И последнее, добавляют рН регулирующее вещество, чтобы довести рН до желаемого интервала. Изготовление геля, когда оба активных ингредиента растворимы, является сходным, изменяясь только на первой стадии. Сначала добавляют активное вещество с низкой растворимостью в воде в растворитель, смесь растворителей или воду. Перемешивают до растворения. Отдельно растворяют другое активное вещество и какие-либо ингредиенты консервантов в очищенной воде. Диспергируют гелеобразующее вещество в водном растворе при соответствующем перемешивании. Затем добавляют раствор первого активного вещества в гель и хорошо перемешивают до получения смеси. И последнее, добавляют нейтрализующее вещество для доведения рН до желаемого интервала.

Что касается комбинации антибиотика, например, клиндамицина фосфата с ретиноидом, таким как третиноин, могут применяться три подхода изготовления препарата в отношении композиции данного изобретения: 1) водный гель, образованный гелеобразующим веществом на основе частично сшитого карбомера, с растворенным клиндамицина фосфатом и суспендированным третиноином; 2) эмульсия масло-в-воде с клиндамицина фосфатом, растворенным в воде, загущенной гелеобразующим веществом на основе частично сшитого карбомера, и третиноином, растворенным во внутренней жидкой масляной фазе; и 3) раствор, состоящий из воды и смешиваемых с водой органических растворителей с обоими растворенными клиндамицина фосфатом и третиноином.

Следующие композиции даны в качестве как представительных примеров типов композиций, пригодных в данном изобретении.

Когда композиция содержит только антибиотик, например, клиндамицина фосфат, данная композиция имеет рН примерно от 4 до 7 и содержит:

(а) примерно от 0,5% до 2% вес. клиндамицина фосфата,

(b) примерно от 0,1% до 0,4% вес. полимера,

(с) основание для доведения рН,

(d) примерно от 15,0% до 25,0% вес., смешиваемого с водой растворителя,

(е) менее примерно 0,2% вес. консерванта и

(g) QS очищенной воды до 100% вес.

Предпочтительно такая композиция имеет рН примерно 5-6 и содержит:

(а) от 1,0% до 1,5% вес. клиндамицина фосфата,

(b) 0,2% вес. полимера,

(с) основание для доведения рН,

(d) 15,0% вес. пропиленгликоля и 5,0% вес. полиэтиленгликоля 400,

(е) 0,1–0,15% вес. метилпарабена и

(g) QS очищенной воды до 100% вес.

Композиция геля, где антибиотик является клиндамицина фосфатом, а ретиноид является третиноином, может содержать:

(а) (i) примерно от 0,5% до примерно 2,0% вес. клиндамицина фосфата и

(ii) примерно от 0,01% до примерно 0,05% вес. третиноина;

(b) примерно от 0,1% до примерно 0,5% вес. полимера;

(с) основание для доведения рН,

(d) примерно от 10% до примерно 30% вес., смешиваемого с водой растворителя;

(е) менее примерно 0,2% консерванта и

(g) QS очищенной воды до 100% вес.

Композиция лосьона с клиндамицина фосфатом и третиноином обычно будет содержать:

(а) (i) примерно от 0,5% до примерно 2,0% вес. клиндамицина фосфата и

(ii) примерно от 0,01% до примерно 0,5% вес. третиноина;

(b) примерно от 0,1% до примерно 0,5% вес. полимера;

(с) основание для доведения рН;

(d) примерно от 5% до примерно 30% вес., смешиваемого с водой растворителя;

(е) менее примерно 0,2% консерванта;

(f) масляную фазу в комбинации с, по меньшей мере, одним ПАВ для образования эмульсии и

(g) QS очищенной воды до 100% вес.

Лечение

Другим аспектом данного изобретения является способ лечения кожного заболевания у человека, включающий нанесение композиции на пораженную область кожи субъекта, имеющего такое заболевание, в количестве и в течение периода времени, достаточных для улучшения состояния при кожном заболевании, где композиция описана в данной патентной заявке. Предпочтительно композицию применяют один раз в день во время периода лечения. В зависимости от улучшения состояния пациента лечение может продолжаться в течение менее чем от недели до двух месяцев или более. Ход улучшения может контролироваться пациентом или врачом.

Кожные заболевания, которые лечатся композицией данного изобретения, включают обыкновенные угри (акне вульгарис), красные угри и различные воспалительные состояния, включая атопический дерматит. Обсуждение этих состояний можно найти в Merck Manual. Например, акне вульгарис является воспалительным заболеванием, поражающим волосяные фолликулы и сальные железы. Поражения являются наиболее обычными на лице, но также могут поражаться шея, грудь, верхняя часть спины и плечи.

Пораженная область кожи субъекта может находиться где угодно на теле человека, у которого существует кожное заболевание. Количество композиции и срок применения, достаточные для улучшения состояния при кожном заболевании, будут зависеть от субъекта и состояния кожи. Обычно достаточное количество будет выдавливаться из наконечника капельницы сдавливаемого флакона или глазной капельницы на пораженную область и мягко втираться в кожу. Обычно для нанесения на пораженную область будет необходимо не более нескольких капель.

Продукт производства

Другим аспектом данного изобретения является продукт производства, который содержит композициию для лечения кожных заболеваний, как описано выше, в подходящем контейнере, предпочтительно во флаконе с капельницей, в сочетании с сопроводительными инструкциями. Флакон с капельницей может быть изготовлен из любого материала, например из стекла, жесткой пластмассы или эластичной пластмассы. Другими средствами нанесения являются глазная капельница или тюбик с подходящим наконечником с отверстием малого размера, тюбик с оттянутым носиком.

Композиция данного изобретения может быть, например, помещена и упакована в сжимаемый пластиковый флакон (т.е., 42 г). Подходящая для данной композиции система упаковки с герметичным контейнером описана в таблице D.

ТАБЛИЦА D
Номинальный размер	Емкость до переполнения	Описание материала	Производитель
1 унция	46 см2	- Обычный цилиндр, круглый полипропиленовый флакон, полировка 15/415, Wheaton В-21411	Wheaton Plastic Products 1101, Wheaton Avenue Milvlle, NJ 08332
		- 15 мл капельница с пробкой с наконечником из белого полиэтилена низкой плотности Wheaton В-11048
		- Укупорочное средство с оттянутым кончиком из белого полипропилена, Wheaton В-15044

Сопроводительные инструкции могут включаться в форме листовки, этикетки, наклеенной на упаковку или прикрепленной к упаковке продукта производства.

Сопроводительные инструкции представлены в отношении нанесения композиции данного изобретения на пораженную область кожи субъекта, имеющего кожное заболевание, в количестве и в течение периода времени, достаточных для улучшения состояния при кожном заболевании. Напечатанные сопроводительные инструкции функционально относятся к композиции изобретения, т.к. инструкции описывают способ для лечения кожного заболевания. Сопроводительные инструкции являются важным аспектом данного изобретения в том, что до того как композиция может быть одобрена для любого конкретного использования, она должна быть утверждена для продажи Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов. Часть этого процесса включает предоставление маркировки, сопровождающей фармацевтическую композицию, которая в конечном счете будет продаваться. Хотя маркировка будет включать определение композиции, и другие разделы, такие как клиническая фармакология, механизм действия, лекарственная резистентность, фармакокинетика, всасывание, биодоступность, противопоказания и тому подобное, она будет также представлять необходимую дозировку, применение и инструкции по использованию. Таким образом, сочетание композиции с флаконом с капельницей и соответствующими инструкциями для лечения важно для правильного использования лекарства, когда оно попадает в продажу. В таких инструкциях по лечению будет описано применение в соответствии с методом лечения, представленным ранее.

Теперь, имея описанное в основном данное изобретение, оно будет лучше понятно с обращением к конкретным примерам, которые включены сюда только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения данного изобретения или какого-либо его воплощения, если это не указано.

В следующих примерах вязкость определена при комнатной температуре (20-25°С) с использованием вискозиметра Brookfield модель DV-I+, стержень #27 при 12 оборотах в минуту (об/мин). Если определенная вязкость менее 4000 сП, вместо стержня #27 должен использоваться стержень #21.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

В этом примере представлена композиция текучего геля данного изобретения. Процедура, представленная в стадиях а-f дает композицию, соответствующую таблице I. Композиция называется “клиндагель”. Заявка на название “клиндагель” (Clindagel) в качестве торговой марки была подана.

ТАБЛИЦА I
Компонент	%, весовые
Клиндамицина фосфат, USР (Фармакопея США) (эквивалент 1% клиндамицина)	1,19
Метилпарабен	0,15
Карбопол® 941 (или 981)	0,20
Пропиленгликоль	15,0
Полиэтиленгликоль 400	5,0
Гидроксид натрия (10% раствор)	QS до рН 5,3-5,7
Очищенная вода	QS до 100,0

Вязкость этой композиции равна примерно 1000 сП.

а. Отмерить примерно 90% очищенной воды в котел из нержавеющей стали. Добавить пропиленгликоль и полиэтиленгликоль 400. Перемешать пропеллерной мешалкой.

b. При комнатной температуре добавить метилпарабен к смеси со стадии а) при непрерывном перемешивании. Перемешивать до растворения.

с. При продолжающемся перемешивании добавить клиндамицина фосфат к смеси со стадии b). Перемешивать до растворения.

d. Продолжая перемешивать, добавить карбопол® 981 или 941 к смеси со стадии с), избегая образования комков. Энергично перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока не получится однородная, без комков, дисперсия.

е. При перемешивании добавить достаточно гидроксида натрия, 10% раствора, до достижения рН 5,3-5,7. Перемешивать до однородности.

f. Добавить оставшуюся воду, чтобы довести до 100%, и перемешивать до однородности.

ПРИМЕР II

В этом примере показана композиция коммерчески доступного продукта, содержащего клиндамицина фосфат. Данный продукт продает Pharmacia в виде геля клеоцина Т®. Компоненты и количества, как установлено анализом, являются следующими:

ТАБЛИЦА II
Компонент	%, весовые
Клиндамицина фосфат	1,19
Карбомер 934 Р	0,8
Пропиленгликоль	4,9
Полиэтиленгликоль 400	10,2
Гидроксид натрия	QS до Рн 5,4
Метилпарабен	0,3
Аллантоин	0,2
Очищенная вода	QS до 100

Вязкость этой композиции равна 20000 сП.

ПРИМЕР III

Сравнение клиндагеля и геля клеоцин-Т®

В этом примере представлены клинические данные, показывающие преимущества композиции данного изобретения по сравнению с известной коммерческой композицией.

Проводили слепое клиническое испытание исследователями во многих центрах, сравнивая композицию данного изобретения (см. пример I) клиндагеля, один раз в сутки, и геля клеоцин-Т® (см. пример II), дважды в день (в соответствии с указаниями производителя) при акне вульгарис. Триста и двадцать четыре пациента, половина в каждой группе, лечили в течение вплоть до 12 недель. Исследователь был “слепым” в том смысле, что она/он не знали, какое лечение пациент использовал перед тем, как исследователь оценивал состояние акне у пациента.

Оценки включали подсчет воспалительных поражений, общий подсчет поражений, общую оценку врача и относящиеся к коже побочные эффекты. Папулы и пустулы считали воспалительными поражениями. Поражения акне в целом включали открытые и закрытые комедоны в дополнение к воспалительным поражениям. Общая оценка врача была основана на девятибальной шкале. В конце исследования (12-недельная или последняя оценка) было сделано заключение, что клиндагель, применяемый один раз в день, был равен по эффективности клеоцину-Т®, применяемому дважды в сутки, и клиндагель имел значительно меньше побочных эффектов. Данные по числу поражений обобщены в таблице III.

ТАБЛИЦА III
Улучшения в отношении поражений акне в конце курса: клиндагель™ один раз в сутки по сравнению с гелем клеоцин-Т два раза в сутки
ПОРАЖЕНИЯ АКНЕ	Клиндагель™ один раз в сутки	Гель клеоцин-Т® дважды в сутки	95% достоверность, нижняя граница
	Процент изменения от исходного уровня (стандартное отклонение)
Воспалительные	-50,90(2,62)	-50,02(2,62)	0,897
В целом	-37,27(2,44)	-39,52(2,44)	0,801

Общая оценка врача обобщена в таблице IV.

ТАБЛИЦА IV
Общее число пациентов с улучшением по двум категориям в сравнении с исходным уровнем, при оценке общей тяжести врачом в конце лечения по девятибальной системе
ОБЩАЯ ОЦЕНКА ВРАЧА	Клиндагель™ один раз в сутки	Гель клеоцин-Т® дважды в сутки	95% достоверность, нижняя граница
	Число пациентов
Улучшение по двум категориям	84	84	0,833
Та же или ухудшение	72	73
Всего	156	157

Частота побочных эффектов на коже от клиндагеля™, один раз в сутки, и от клеоцина-Т®, дважды в сутки, сведены в таблицу V.

ПРИМЕР IV

В этом примере представлены результаты испытания предпочтения пользователя (с носителями (основами), не активными веществами), включающем композицию данного изобретения, представленную в примере I (с карбополом® 981) с коммерчески доступной композицией из примера II (с карбомером 934 Р). В таблице VI представлены композиции препаратов.

Исследование проводили в группе нормальных субъектов из 10 пациентов, чтобы оценить функциональные и косметические свойства, используя план нанесения на половину лица, парное и симметричное нанесение.

Испытуемые препараты (основы гелей) были определены слепым идентификационным кодом, предотвращая тем самым знание испытуемым пациентом особенности испытуемых препаратов, которые будут наносить. Каждая испытуемая пара включала испытуемые препараты L в сравнении с R, которые использовали на левой и правой сторонах лица соответственно. Испытуемые препараты, обозначенные кодами L и R, меняли так, что каждый испытуемый препарат по случайной выборке оценивали на локализациях испытания R и L и по порядку нанесения.

Субъекты были сгруппированы по полу. Средний возраст группы составлял 34 года в интервале возраста 25 лет–44 года.

Следующие свойства оценивали во время и после применения: способность к растеканию, ощущение/текстура во время нанесения, легкость нанесения, способность втирать гель в кожу, время высыхания на коже, ощущение на коже после нанесения, общее косметическое преимущество и удобство применения продукта. Каждый гель оценивали на их функциональные и косметические свойства по шкале 1-6, причем 1 означает неприемлемый, а 6 - является превосходным.

Из девяти субъектов с предпочтением в отношении одного из испытуемых препаратов 67% предпочитали основу клиндагеля основе клеоцина Т. Степень предпочтения клиндагеля по отношению к клеоцину Т оценивали от “умеренной” до “большой” 100% из этих испытуемых. Данные сведены в таблице VII.

ТАБЛИЦА VII
Предпочтение основы субъектом
Субъект	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	Всего
Возраст	26	39	44	42	25	28	42	35	33	26
Пол	ж	Ж	м	м	ж	ж	м	ж	м	м
Клеоцин-Т							п	п	п	нп	3
Клиндагель	п	П	п	п	п	п				нп	6
п=предпочтительный нп=нет предпочтения ж=женский м=мужской

Оценка по шкале была значительно выше для основы клиндагеля, чем для основы геля клеоцин-Т по четырем из специфических свойств, и не было значительного различия по двум из этих свойств (таблица VIII). Основа клиндагеля получила оценки “очень хорошо” в трех из шести категорий свойств и оценки “хорошо” в трех других. Основа геля клеоцин-Т получила оценки “очень хорошо” в одной категории, “хорошо” в четырех категориях и “удовлетворительно” в одной категории.

Сорок процентов испытуемых субъектов независимо пояснили, что основа клиндагеля являлась “текучей” или “водянистой” при нанесении. Это также отражалось в свойстве “легкость нанесения”, по которому клеоцин-Т имел слегка более высокую оценку. 50% испытуемых субъектов независимо прокомментировали ощущения на лице как “липкое” после нанесения основы клеоцина-Т. 80% испытуемых субъектов указали, что они использовали бы основу клиндагеля как лечебный продукт для лица. Только 30% этих испытуемых указали, что они использовали бы основу клеоцина-Т в качестве лечебного продукта для лица.

ПРИМЕР V.

Изучение стабильности клиндагеля™ с клиндамицина фосфатом в качестве активного ингредиента.

В этом примере представлены лабораторные данные, показывающие стабильность клиндагеля (пример I) в течение, по меньшей мере, 18 месяцев при 25°С. Клиндагель испытывали на стабильность активного ингредиента, клиндамицина фосфата, с течением времени при контролируемой комнатной температуре (т.е. 25°С и 60% относительной влажности). Показывающее стабильность исследование с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии использовали для оценки сохраняющейся активности клиндамицина фосфата, выраженной по клиндамицину, в течение эксперимента. На основе данных, представленных в таблице IХ, прогнозируется, что клиндагель имеет технический срок хранения, равный примерно 24 месяцам.

Оцениваемый срок хранения рассчитывали по 95% достоверному интервалу аппроксимации доступных данных по методу наименьших квадратов. Прогнозируемый срок хранения является сроком, за который активность лекарственного средства достигает 90% указанного на этикетке (что разрешено Фармакопеей США). Программа, использованная для статистического анализа, называется “SLIMStat+” и продается фирмой Metrics Inc., P.O. Box 4035, Greenville, NC 27836, телефон 252-752-3800.

ТАБЛИЦА IХ
Оценка стабильности активности клиндамицина в клиндагеле™, 1%, при комнатной температуре
	Процент клиндамицина по весу
	Исходное	1 месяц	2 месяца	6 месяцев	12 месяцев	18 месяцев
Определение клиндамицина фосфата	1,028	1,017	1,009	1,004	0,983	0,959

ПРИМЕР VI

Композиция с комбинацией клиндамицина фосфата-третиноина

Раздел 1

В этом разделе из данного примера описаны две композиции гелей данного изобретения, в которых активные ингредиенты являются клиндамицина фосфатом и третиноином.

Две текучие композиции гелей, содержащие комбинацию клиндамицина фосфата и третиноина, были изготовлены в соответствии с данным изобретением. В препарате А гель имеет рН примерно 5,5 и вязкость примерно 6100 сП. В препарате В гель имеет рН примерно 4,7 и вязкость примерно 6000 сП. Количественный состав см. в таблице Х. Этот пример иллюстрирует применимость данного изобретения для изготовления физически и химически стабильных препаратов геля.

ТАБЛИЦА Х
Количественный состав двух препаратов гелей с комбинацией клиндамицина фосфата/третиноина
Компонент	А %, весовых	В %, весовых
Третиноин	0,025	0,025
Клиндамицина фосфат	1,21	1,21
Пропилгаллат	-	0,02
БГА	0,02	-
Лимонная кислота	-	0,05
Двухзамещенный эдетат натрия	0,05	0,05
Полисорбат 80	5,0	0,08
Пропиленгликоль	5,0	-
ПЭГ 400	20,0	-
Глицерин	-	10,0
Метилпарабен	0,1	0,15
Карбопол 981	0,5	0,5
Трометамин (10% в воде)	QS до рН 5,5	QS до рН 4,5
Очищенная вода	QS до 100	QS до 100

Метод изготовления: Препарат А

а. Объединить пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 и полисорбат 80. Добавить третиноин и перемешивать до растворения.

b. В отдельном контейнере растворить двухзамещенный эдетат натрия, метилпарабен и бутилированный гидроксианизол в очищенной воде.

с. Добавить клиндамицина фосфат к водному раствору со стадии b и перемешивать до растворения.

d. Диспергировать карбопол 981 в водном растворе при высокой скорости перемешивания.

е. Добавить лекарственную фазу третиноина к водной дисперсии карбопола при перемешивании и затем добавить трометамин и перемешивать до образования гомогенного геля.

Метод изготовления препарата В

а. Объединить глицерин и полисорбат 80. Добавить третиноин и перемешивать до увлажнения и диспергирования.

b. В отдельном контейнере растворить пропилгаллат, лимонную кислоту, двухзамещенный эдетат натрия, метилпарабен и бутилированный гидроксианизол в очищенной воде.

с. Добавить клиндамицина фосфат к водному раствору со стадии b и перемешивать до растворения.

d. Диспергировать карбопол 981 в водном растворе при высокой скорости перемешивания.

е. Добавить третиноиновую лекарственную фазу к водной дисперсии карбопола при перемешивании и затем добавить трометамин и перемешивать до образования гомогенного геля.

Раздел 2

В этом разделе данного примера описаны две дополнительные композиции, которые являются незначительными модификациями препаратов А и В, где консерванты заменены или их количество отрегулировано. Составы представлены ниже. С сходен с А, а D подобен В.

При изготовлении препарата С 0,1% консерванта метилпарабена в формуле А заменяли 1,0% бензилового спирта. В состав D в качестве дополнительного консерванта добавляли 0,03% пропилпарабен (так как комбинация метилпарабена и пропилпарабена иногда является лучшей консервирующей системой). Методы изготовления:

- Препарат С изготавливают подобно препарату А, за исключением того, что метилпарабен на стадии “b” должен быть опущен, а бензиловый спирт должен быть добавлен на стадии “а”.

- Препарат D изготавливают подобно препарату В; на стадии “b” должен быть добавлен пропилпарабен.

Гель с составом С имеет рН примерно 5,5, а вязкость примерно 9000 сП. Гель состава D имеет рН примерно 4,6 и вязкость примерно 4100 сП.

ПРИМЕР VII

Оценка химической стабильности третиноина в препаратах А и В из примера VI

В этом примере представлены лабораторные данные, демонстрирующие стабильность третиноина в двух композициях данного изобретения в условиях испытания на ускоренное старение.

Третиноин, как известно, является относительно нестабильным, поэтому химическую стабильность этих комбинированных препаратов оценивали при 12-недельном исследовании стабильности на ускоренное старение. Гели были упакованы в сосуды из желтого стекла, по 8 грамм в каждый, и хранили при 40°С. Исследования высокоэффективной жидкостной хроматографией выполняли в начале и через 2, 4 недели и 12 недель, применяя способ для третиноинового крема (Фармакопея США 24, стр. 1684). Обе композиции, как было обнаружено, сохраняют свою активность при этом исследовании на ускоренное старение. В таблице ХII обобщены результаты по химической стабильности.

ТАБЛИЦА ХII
Оценка стабильности активности третиноина в препаратах А и В, пример VI, при повышенной температуре (40°С)
	Время в неделях
Концентрация третиноина (%, весовых)	0	2	4	12
Препарат А	0,0210	0,0228	0,0236	0,0231
Препарат В	0,0236	0,0231	0,0234	0,0234

ПРИМЕР VIII

Композиция комбинированного препарата геля

В этом примере даны указания, как модифицировать известную коммерческую композицию из примера II, чтобы включить третиноин.

Препарат комбинированного геля из третиноина 0,025% и клиндамицина 1% был изготовлен путем смешивания шпателем порошка третиноина и пропилгаллата (антиоксидант для замедления потери третиноина при окислении) с гелем клеоцин®Т (пример II). Количественный состав показан в таблице ХIII.

ТАБЛИЦА ХIII
Компонент	Количество
Третиноин	0,0074 г
Пропилгаллат	0,0145 г
Гель клеоцин®Т	28,0000 г
Всего	28,0219 г

Третиноин и пропилгаллат точно отвешивали, помещали на стеклянную пластину и вводили в гель клеоцин®Т с помощью шпателя. Во время смешивания с помощью шпателя продукт защищали от света. Полученный продукт был однородным, прозрачным светло-желтым гелем с рН 5,7 и вязкостью примерно 20000 сП.

ПРИМЕР IХ

Изучение физической стабильности композиций из примера VI (препарата А) и примера VIII

В данном примере сравнивается композиция данного изобретения (пример VI, препарат А) с модифицированной коммерческой композицией (пример VIII) в отношении роста кристаллов.

Физическую стабильность примера VI, препарата А и примера VIII оценивали в течение 4-недельного срока при 5°С, 40°С и 50°С. Оценка стабильности основана на тщательном физическом исследовании в отношении описания вначале, и 2-недельный и 4-недельный сроки. В конце исследования микроскопическое исследование выполняли для проверки в отношении осаждения третиноина и роста кристаллов. Как проиллюстрировано ниже (таблица ХIV), модифицированный коммерческий препарат, гель клеоцин®Т, был физически нестабильным по сравнению с композицией данного изобретения, пример VI (препарат А).

ТАБЛИЦА ХIV
	Описание: прозрачный светло-желтый гель
Пример VI (препарат А)	Исходный	2 недели	4 недели
5°С	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный - нет кристаллов
40°С	Прозрачный	Прозраный	Прозрачный - нет кристаллов
50°С	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный - нет кристаллов
Пример VIII	Исходный	2 недели	4 недели
5°С	Прозрачный	Дымчатый	Дымчатый – кристаллы до 1200 микрон
40°С	Прозрачный	Полупрозрачный	Дымчатый – кристаллы до 1200 микрон
50°С	Прозрачный	Полупрозрачный	Дымчатый – кристаллы до 1200 микрон

ПРИМЕР Х

В этом примере представлена композиция лосьона данного изобретения, содержащая два активных ингредиента: антибиотик, т.е. клиндамицина фосфат, и ретиноид, т.е. третиноин. Компоненты для данного лосьона представлены в таблице ХIV(а).

ТАБЛИЦА ХIV(а)
Компонент	%, весовые
Клиндамицина фосфат	1,21
Третиноин	0,025
Стеариловый спирт	5,00
Диизопропиладипат	6,00
ПЭГ 40 стеарат (Муrj 52)	2,00
Сорбитана стеарат (Sраn 60)	2,00
Бутилированный гидрокситолуол	0,02
Пропиленгликоль	5,00
Метилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,03
Лимонная кислота	0,05
Двухзамещенный эдетат натрия	0,10
Карбопол 981	0,10
Трометамин (10%)	qs до рН 5,5
Очищенная вода	Qs до 100

Вязкость этой композиции составляет 7000 сП.

Способ получения:

а. Объединить пропиленгликоль и очищенную воду. Добавить метилпарабен, пропилпарабен, лимонную кислоту и двухзамещенный эдетат натрия и перемешивать до растворения.

b. Добавить клиндамицина фосфат к смеси со стадии “а” и перемешивать до растворения.

с. Добавить карбопол 981 к смеси со стадии “b” и перемешивать до образования гомогенной дисперсии.

d. Нагреть водную фазу со стадии “с” до температуры между 60°С и 70°С.

е. Объединить стеариловый спирт, ПЭГ 40 стеарат, сорбитана стеарат и бутилированный гидрокситолуол и нагреть до расплавления при температуре между 60°С и 70°С.

f. Добавить третиноин к диизопропиладипату и перемешивать до растворения.

g. При высокой скорости перемешивания добавить масляную фазу со стадии “е” и лекарственную фазу со стадии “f” последовательно к водной фазе со стадии “d” и хорошо перемешать.

h. Охладить эмульсию при непрерывном перемешивании.

i. Добавить раствор трометамина и перемешивать до образования гомогенной эмульсии. Охладить до комнатной температуры при непрерывном перемешивании.

ПРИМЕР ХI

В этом примере представлена композиция текучего геля данного изобретения, причем данный гель содержит кортикостероид. Такой препарат пригоден для лечения воспалительных состояний кожи, таких как атопический дерматит.

ТАБЛИЦА ХV
Компонент	% по весу
Галобетазола пропионат, микронизированный	0,05
Докузат натрия	0,10
Карбопол® 981	0,3
Пропиленгликоль	12
Метилпарабен	0,1
Пропилпарабен	0,02
Трометамин	QS до рН 6,5
Очищенная вода	QS до 100,00

Вязкость данной композиции составляет примерно 6200 сП.

а. Растворить метилпарабен и пропилпарабен в пропиленгликоле при комнатной температуре, используя пропеллерную мешалку.

b. Отвесить 70% от веса препарата очищенной воды и медленно добавить раствор со стадии “а” при перемешивании пропеллерной мешалкой.

с. Продолжая перемешивать, медленно добавить карбопол® 981 к смеси со стадии “b”. Перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока не получится равномерная и однородная дисперсия.

d. К 10% от веса препарата воды добавить докузат натрия и перемешивать до полного растворения. Чтобы облегчить растворение, смесь можно нагреть до 40-50°С и затем охладить до комнатной температуры, когда растворение завершится.

е. Диспергировать мелкодисперсный галобетазола пропионат в смеси со стадии “d” с помощью пропеллерной мешалки или, предпочтительно, гомогенизатора роторно-статорного типа.

f. Добавить смесь со стадии “е” к смеси со стадии “с”, используя пропеллерную мешалку, чтобы равномерно диспергировать лекарственный материал.

g. Растворить трометамин в 10-кратном количестве от его веса в очищенной воде. При перемешивании использовать раствор трометамина, чтобы довести рН и загустить гель. Продолжить увеличивающееся добавление до тех пор, пока не будет достигнут рН, равный примерно 6,5.

h. Добавить воду, чтобы получить 100% размера загрузки и перемешивать до гомогенности с помощью мешалки пропеллерного типа.

ПРИМЕР ХII

В данном примере представлена еще одна композиция текучего геля данного изобретения. Данный препарат содержит метронидазол для местного применения на области кожи, пораженные, например, красными угрями.

ТАБЛИЦА ХVI
Компонент	% по весу
Метронидазол	0,75
Метилпарабен	0,12
Пропилпарабен	0,03
Карбопол® 981	0,25
Глицерин	5,00
Троламин	QS до рН 8
Очищенная вода	QS до 100,00

Вязкость этой композиции составляет примерно 4700 сП.

а. Взвесить 90% от веса препарата очищенной воды, метронидазол, глицерин, метилпарабен и пропилпарабен в подходящий контейнер из нержавеющей стали. Энергично перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока все компоненты не растворятся. Особенно подходит мешалка пропеллерного типа.

b. Продолжая перемешивать, медленно добавить карбопол®. Перемешивать до тех пор, пока не получится дисперсия без комков.

с. Смешать троламин с равной частью очищенной воды. Использовать этот раствор для доведения рН до примерно 8 с увеличивающимся добавлением при перемешивании.

d. Добавить остальную очищенную воду, чтобы получить 100% и перемешивать до тех пор, пока не получится гомогенный гель.

ПРИМЕР ХIII

В этом примере представлена композиция текучего геля данного изобретения, причем гель содержит средство НПВС.

ТАБЛИЦА ХVII
Компонент	% по весу
Напроксен	1,00
Октоксинол 9	0,10
Карбопол® 981	0,30
Пропиленгликоль	5,00
Глицерин	5,00
Бензиловый спирт	1,00
Гидроксид натрия, 10% раствор	QS до рН 3,0-3,5
Очищенная вода	QS до 100,00

Вязкость данной композиции составляет примерно 4200 сП.

а. Смешать бензиловый спирт, глицерин и пропиленгликоль вместе при комнатной температуре, используя пропеллерную мешалку.

b. Отвесить 70% от веса препарата очищенной воды и медленно добавить раствор со стадии “а” при перемешивании пропеллерной мешалкой.

с. Продолжая перемешивать, медленно добавить карбопол® 981 к смеси со стадии “b”. Перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока не получится равномерная и однородная дисперсия.

d. К 2-5% от веса препарата воды добавить октоксинол 9 и перемешивать до тех пор, пока он полностью не растворится.

е. Диспергировать напроксен в смеси со стадии “d” с помощью пропеллерной мешалки или гомогенизатора.

f. Добавить смесь со стадии “е” к смеси со стадии “с”, используя пропеллерную мешалку, чтобы равномерно диспергировать лекарственный материал.

g. При перемешивании использовать раствор гидроксида натрия для доведения рН. Продолжать увеличивающееся добавление до тех пор, пока не получится рН 3,0-3,5.

h. Добавить воду до получения 100% размера загрузки и смешать до гомогенности с помощью мешалки пропеллерного типа.

ПРИМЕР ХIV

В этом примере представлена композиция текучего геля данного изобретения. Процедура, представленная в стадиях а-f, дает композицию, соответствующую таблице I. Данная композиция предназначена для использования для чувствительной кожи и содержит клиндамицина фосфат в качестве активного ингредиента.

ТАБЛИЦА ХVIII
Компонент	% по весу
Клиндамицина фосфат, USР (эквивалент 1% клиндамицину)	1,19
Метилпарабен	0,15
Карбопол® 941 (или 981)	0,20
Полиэтиленгликоль 400	5,0
Гидроксид натрия (10% раствор)	QS до рН 5,3-5,7
Очищенная вода	QS до 100,0

Вязкость данной композиции составляет примерно 1000 сП.

а. Взвесить примерно 90% очищенной воды в котел из нержавеющей стали. Добавить полиэтиленгликоль 400. Перемешать пропеллерной мешалкой.

b. При комнатной температуре добавить метилпарабен к смеси со стадии а) при непрерывном перемешивании. Перемешивать до растворения.

с. Продолжая перемешивать, добавить клиндамицина фосфат к смеси со стадии b). Перемешивать до растворения.

d. Продолжая перемешивать, медленно добавить карбопол® 981 или 941 к смеси со стадии с), избегая образования комков. Энергично перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока не получится однородная, без комков дисперсия.

е. При перемешивании добавляют достаточное количество гидроксида натрия, 10% раствор, чтобы получить рН 5,3-5,7. Перемешивать до однородности.

f. Добавить оставшуюся воду до получения 100% и перемешивать до однородности.

ПРИМЕР ХV

В этом примере представлена композиция текучего геля данного изобретения, причем данный гель содержит кортикостероид (дезонид) в качестве единственного активного ингредиента. Такой препарат пригоден для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит.

ТАБЛИЦА ХIХ
Компонент	% по весу
Дезонид, мелкодисперсный	0,05
Докузат натрия	0,10
Карбопол® 981	0,3
Пропиленгликоль	5,0
Метилпарабен	0,2
Пропилпарабен	0,3
Трометамин	QS до рН 5,5
Очищенная вода	QS до 100,00

Вязкость данной композиции составляет примерно 6200 сП.

а. Растворить метилпарабен и пропилпарабен в пропиленгликоле при комнатной температуре, используя пропеллерную мешалку.

b. Отвесить 70% от веса препарата очищенной воды и медленно добавить раствор со стадии “а” при перемешивании пропеллерной мешалкой.

с. Продолжая перемешивать, медленно добавить карбопол® 981 к смеси со стадии “b”. Перемешивать при комнатной температуре до тех пор, пока не получится равномерная и однородная дисперсия.

d. К 10% от веса препарата воды добавить докузат натрия и перемешивать до полного растворения. Чтобы облегчить растворение смесь можно нагреть до 40-50°С, а затем охладить до комнатной температуры, когда растворение завершится.

е. Диспергировать мелкодисперсный дезонид в смеси со стадии “d” с помощью пропеллерной мешалки или, предпочтительно, гомогенизатора роторно-статорного типа.

f. Добавить смесь со стадии “е” к смеси со стадии “с”, используя пропеллерную мешалку, чтобы равномерно диспергировать лекарственный материал.

g. Растворить трометамин в десятикратном по весу количестве в очищенной воде. При перемешивании использовать раствор трометамина для доведения рН и загущения геля. Продолжить увеличивающиеся добавления до тех пор, пока рН не достигнет примерно 5,5.

h. Добавить воду, чтобы получить 100% размера загрузки и перемешивать до гомогенности мешалкой пропеллерного типа.

Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены сюда в виде ссылки в тех рамках, как если бы конкретная публикация или патентная заявка были указаны конкретно и отдельно для включения в виде ссылки.

Теперь, после того как данное изобретение полностью описано, специалисту будет ясно, что может быть произведено много изменений и модификаций без выхода за рамки сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (23)

1. Композиция водного геля для местного применения, имеющая рН 3-9 и вязкость менее 15000 сП, для лечения кожного заболевания у человека, содержащая

(a) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, пригодного для лечения такого заболевания,

(b) гидрофильный, фармацевтически приемлемый полимерный материал, совместимый с соединением,

(c) фармацевтически приемлемое основание для доведения рН,

(d) необязательно, смешиваемый с водой растворитель,

(e) необязательно, консервант и

(f) воду.

2. Композиция по п.1, в которой полимерным материалом (b) является частично сшитый полимер полиакриловой кислоты.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой соединение является антибиотиком, имидазолом, ретиноидом, кортикостероидом или нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (НПВС).

4. Композиция по п.3, в которой соединение является только антибиотиком, или антибиотиком в комбинации с кортикостероидом, или ретиноидом.

5. Композиция по п.4, в которой антибиотик является клиндамицина фосфатом.

6. Композиция по п.5, имеющая рН 4,0-7,0, содержащая

(a) 0,5-2,0 вес.% клиндамицина фосфата,

(b) 0,05-1,0 вес.% предпочтительно 0,1-0,4 вес.% полимерного материала,

(c) основание для доведения рН,

(d) 0,0-40 вес.% предпочтительно 15,0-25,0 вес.%, смешиваемого с водой растворителя,

(e) менее 0,2 вес.% консерванта и

(g) QS до 100 вес.% очищенной воды.

7. Композиция по п.6, имеющая рН 5,0-6,0, содержащая

(a) 1,0-1,5 вес.% клиндамицина фосфата,

(b) 0,1-0,4 вес.% полимерного материала, который представляет частично сшитый полимер полиакриловой кислоты,

(c) основание для доведения рН,

(d) 3-10 вес.% полиэтиленгликоля 400,

(e) 0,1-0,15% вес. метилпарабена,

(g) QS до 100 вес.% очищенной воды.

8. Композиция по п.4, в которой антибиотик объединяют с кортикостероидом, антибиотик является клиндамицина фосфатом, а кортикостероид является дезонидом, гидрокортизона валератом, флуоцинолона ацетонидом, гидрокортизона бутиратом или триамсинолона ацетонидом.

9. Композиция по пп.3, 4 или 8, в которой кортикостероидом является дезонид, присутствующий в количестве 0,01-1,0 вес.%.

10. Композиция по п.4, в которой антибиотик объединяют с ретиноидом, антибиотик является клиндамицина фосфатом, а ретиноид является третиноином, предпочтительно клиндамицина фосфат растворяют, а третиноин - суспендируют.

11. Композиция по пп.3, 4 или 9, в которой кортикостероидом является дезонид, присутствующий в количестве 0,05-0,1 вес.% и полимерный материал присутствует в количестве 0,05-1 вес.%.

12. Композиция по п.3 или 4, в которой кортикостероидом является галобетазола пропионат и полимерный материал присутствует в количестве 0,05-1 вес.%.

13. Композиция по п.11, имеющая рН 4-7, причем композиция является гелем, содержащим

(a) (i) 0,5-2,0 вес.% клиндамицина фосфата и

(ii) 0,01-0,05 вес.% третиноина;

(b) 0,05-1 вес.% предпочтительно 0,1-0,5 вес.% полимерного материала,

(c) основание для доведения рН,

(d) 0-40 вес.% предпочтительно 10-30 вес.%, смешиваемого с водой растворителя,

(e) менее 0,2 вес.% консерванта

(g) QS до 100 вес.% очищенной воды.

14. Композиция по п.11, имеющая рН 5-6, причем композиция является лосьоном, содержащим

(a) (i) 0,5-2,0 вес.% клиндамицина фосфата,

(ii) 0,01-0,05 вес.% третиноина;

(b) 0,1-0,5 вес.% полимера,

(c) основание для доведения рН,

(d) 5-30 вес.% смешиваемого с водой растворителя,

(e) менее 0,2% консерванта,

(f) масляную фазу в сочетании с, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом для образования эмульсии,

(g) QS до 100 вес.% очищенной воды.

15. Композиция по п.1 или 2, в которой соединение является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством.

16. Композиция по п.15, в которой соединение является напроксеном, или диклофенаком, или их фармацевтически приемлемой солью.

17. Композиция по п.3, имеющая кортикостероид в качестве единственного активного вещества.

18. Композиция по п.17, в которой кортикостероид является дифлоразона диацетатом, дезонидом, флутиказона пропионатом, галобетазола пропионатом или будезонидом.

19. Композиция по п.3 или 18, имеющая рН 4,0-7,0, предпочтительно 5-6, содержащая

(a) 0,01-0,1 вес.%, предпочтительно 0,025-0,5 вес.% дезонида,

(b) 0,1-0,4 вес.% полимера,

(d) 3,0-10 вес.% смешиваемого с водой растворителя,

(e) менее 0,25 вес.% консерванта, предпочтительно метилпарабена и пропилпарабена,

(g) QS до 100 вес.% очищенной воды.

20. Композиция по любому из предыдущих пунктов в сочетании с контейнером, который точно дозирует пациенту порцию композиции для местного применения.

21. Композиция по п.20 в сочетании с сопроводительными инструкциями для использования при лечении кожного заболевания.

22. Композиция по любому из предыдущих пунктов, используемая для изготовления лекарственного средства в форме водного геля с вязкостью менее 15000 сП для местного применения для лечения кожного заболевания у человека.

23. Способ получения композиции по любому из пп.1-22, включающий

(a) объединение воды с терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения, пригодного для лечения кожного заболевания у человека, и полимерным материалом,

(b) доведение рН до 3-9, предпочтительно 4-7,

(c) необязательно, объединение смешиваемого с водой растворителя и консерванта для образования композиции.