KR100840169B1 - 국소적 겔 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

인간 환자의 피부 질환 치료용의 약 3.0 내지 약 9.0 의 pH 및 약 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 조성물이 제공된다. 이 조성물은 필수적으로 (a) 상기와 같은 질환의 치료에 유용한 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물, (b) 상기 화합물과 상용적인, 약학적으로 허용가능한 경가교결합 폴리아크릴산 중합체, (c) 임의적으로 수혼화성 용매, (d) 임의적으로 방부제, (e) 임의적으로 오일상 성분 및 계면활성제 및 (f) 물을 함유한다.
이 조성물은 염증성 피부 질환, 여드름 또는 주사의 치료에 유용하다. 상기 저점도 조성물은, 조성물을 적제로서 투여하는 용기와 조합되는 경우, 더욱 정확하게 투여된다는 장점이 있다.

Description

국소적 겔 전달 시스템{TOPICAL GEL DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 인간의 피부 장애 치료용 조성물, 및 이의 투여 및 제조 방법에 관한 것이다.
피부 장애는 소아기, 청소년기 및 성인기 모두에서의 공통된 문제이다. 피부 장애의 예로는 여드름, 아토피성 습진과 같은 염증성 질환 또는 주사(rosacea)를 들 수 있다.
심상성 여드름은 면포, 구진, 농포, 낭종 및 결절과 같은 모피지 염증을 특징으로 하는 모낭성 질환이다. 주로 청소년기의 질환 (및 종종 정서적 고통의 원인) 인 여드름은 내생적으로 발생하며, 다인성 영향으로부터 유래한다. 여드름 발현에서의 주된 진행성 인자에는 모낭 상피의 각화과다증, 증가된 피지 생성 및 좌창한균 (Propionibacterium acnes)의 증식이 포함된다. 이러한 인자는 주로 염증성의 여드름 구진 및 농포를 초래할 수 있는 좌창한균 대사화의 유리 지방산 부산물 뿐만 아니라 케라틴 및 피지의 보유를 포함하는, 모낭 내층의 각화과다증의 주 원인이 된다.
또한 비록 여드름은 외인성 및 호르몬 인자에 의해서 영향을 받을 수 있지만, 연구는 염증의 가장 일반적 원인인 좌창한균의 제거에 집중되어 왔다. 현재 까지, 여드름의 병인론은 완전히 규명되지 않아, 현재까지 이 질병에 대한 치료법은 없다. 많은 전신 및 국소용 약제, 예컨대, 테트라사이클린을 사용하여 여드름을 관리 및 조절하여 왔다. 그러나, 어느 것도 일반적으로 성공적이지 못하다.
여드름 치료는 "다약물복용(polypharmacy)"이 특징이어서, 의사들은 다양한 방식의 동시 치료를 이용한다. 개선된 여드름 치료에 대한 연구는 과거 수 십년 동안 보급 및 지속되어 왔다. 사용자 수용을 촉진케 하는 향상된 화장 특성, 독성 및 부작용을 감소시키기 위해 전신 약제를 대체한 국소 요법의 이용 및 신규의 약제 및 제형물의 도입이 여드름 치료 진보의 최전선을 형성하고 있다.
여드름 치료를 위한 국소용 항생제인 에리트로마이신의 최초의 사용이 풀톤에 의해서 보고되었다 (Fulton. J.E. Jr. and Pablo, G. Topical antibacterial therapy for acne. Study of the family of erythomycins. Arch. Dermatol. 110:83-86, 1974). 이러한 유효한 제제의 국소 투여는 부작용, 특히 전신용 약제에 의해 유발되는 부작용, 예컨대, 오심, 위장 전도, 설사 및 질효모 과성장의 감소의 장점을 갖는다.
린코마이신 항생제가 여드름의 국소 치료에 이용되어 왔다 (U.S.P No. 3,969,516). 린코마이신은 Cleocin T Solution, Gel, Lotion 및 Pledget 로 Upjohn Co. (현 회사명 Pharmacia & Upjohn) 사에 의해 상품화되었다. Cleocin T Gel 은 여드름 치료를 위해 안면 피부에의 적용을 용이하게 하고, 알코올을 제거하였기 때문에 Cleocin T Solution 보다 향상된 것이다. 이러한 겔은 카보머(Carbomer) 934, NF 를 기재로 한다.
아토피성 피부염은 유전적 프리딜렉션(predelection)을 갖는 다원성 질환이며 환경적 인자에 의해서 강력하게 영향을 받는다. 이러한 상태는 유아, 소아, 청소년 및 성인 모두에게 영향을 미치며, 사실상 알러지성이다. 분포는 대칭적이며, 통상적으로 안면, 목 및 굴곡 부위가 포함된다. 아토피성 피부염은 만성적이고, 재발되며, 통상적으로 소양증을 일으킨다. 국소 치료에는 종종 국소 코르티코스테로이드, 예컨대, 데소나이드, 히드로코르티손 발레레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베타메타손 발레레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로란손 디아세테이트, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트 등이 포함된다.
주사는 코, 안면 및 피부의 기타 홍조 부위의 만성적인 염증성 발진이다. 이 질환은 중년의 여성에게서 가장 일반적이며, 홍반, 구진, 농포, 모세혈관확장증 및 확장된 피지선을 특징으로 한다. 이 병인의 원인은 완전히 규명되지 않았으나; 혈관운동 불안정성 및 폐경이 유발 인자이다. 모낭 진드기 (Demodex folliculorum)가 종종 염증이 발생된 농포성 모낭의 내용물내에서 발견되고, 이러한 피부 장애에서 잠재적 역할(possible role)을 갖는다. 치료에는 국소 메트로니다졸 및 경구 테트라사이클린형 항생제가 포함된다.
본 발명의 개요
본 발명의 한 양태는 인간 환자의 피부 장애 치료용의 약 3.0 내지 약 9.0 의 pH 및 약 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 조성물이다. 이 조성 물은 (a) 상기와 같은 질환의 치료에 유용한 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물, (b) 상기 화합물에 상용적인 약학적으로 허용가능한 폴리아크릴산 중합체, (c) 임의적으로 수혼화성 용매, (d) 임의적으로 방부제 및 (e) 임의적으로 오일상 및 계면활성제 및 (f) 물을 함유한다.
본 발명의 또 하나의 양태는 환자에게 국소 투여 하기 위해 조성물의 일부를 정확하게 투여하는 용기와 조합된 상기 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 피부 장애 치료에 사용하기 위한, 지시 사항의 라벨링과 조합된 상기 조성물이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 환자의 피부 장애 치료 방법이며, 이는 상기 장애 환자의 피부의 환부에 상기 조성물을, 피부 장애를 개선시키는데 충분한 시간 및 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 물과, 치료적 유효량의 적합한 화합물 및 중합체 및 임의적으로 수혼화성 용매 및 방부제를 배합하여 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이다. 만일, 로션을 목적으로 한다면, 오일상을 수성상과의 통합을 위해 형성시킨다.
본 발명의 기타 양태는 본 출원의 명세서 및 청구항을 추가로 읽음으로써 명백해질 것이다.
본 발명은 피부 질환, 특히 심상성 여드름의 치료용의 신규한 국소용 겔 또는 로션 전달 시스템을 제공한다. 이 시스템의 하나의 독특한 양태는 매우 낮은 점도를 가지나 화장적으로 품위있고, 드롭퍼 팁(dropper tip)을 통해 용이하게 유동되는 유동성(pourable)조성물을 제공함으로써 투여 과정에서 도움을 주는 겔 물질을 제공하는 중합체 물질의 사용이다.
조성물
본 발명의 하나의 양태는 약 3 내지 약 9 의 pH 및 약 15,000 cP 미만의 점도를 갖는 인간 환자의 피부 장애 치료용 조성물이다. 이 조성물은 상기와 같은 장애의 치료에 유용한 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물, 치료적으로 유효한 화합물과 상용적인 약학적으로 허용가능한 경가교결합(lightly crosslinked) 폴리아크릴산 중합체, 임의적으로 수혼화성 용매, 임의적으로 방부제 및 물을 함유한다. 이 조성물은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 또한 로션은 하나 이상의 계면활성제로 유화된 약학적으로 허용가능한 오일상을 포함한다.
이 조성물은 피부 장애, 예컨대, 여드름, 주사 또는 아토피성 피부염과 같은 염증성 피부 질환의 치료에 유용하다. 이 조성물은 하나의 단독 화합물이거나 조합된 둘 이상의 화합물일 활성제를 포함한다.
활성제는 항생제, 코르티코스테로이드, 레티노이드, 항염증성 이미다졸, 비(非)스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 이의 배합물일 수 있다.
항생제는 통상적으로 원치않는 미생물의 성장을 억제하는 약제로서 간주된다. 국소 항생제의 대표적 예에는 린코마이신 (예, 클린다마이신), 에리트로마이신, 미노사이클린 및 테트라사이클린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약제가 포함된다. 클린다마이신 포스페이트가 바람직하다.
"레티노이드" 는 레티노산과 관련된 각질용해성 약제이며, 통상적으로 레티놀 및 이의 에스테르 및 밀접하게 관련된 천연 발생 유도체 및 구조적으로 관련된 합성 상동체와 같은 화학 물질이 포함된다. 이의 예로는 레티놀, 레티날, 트레티노인 (전트랜스(all-trans)레티노산), 이소트레티노인, 아다팔렌 (6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산) 등이 포함된다. 이들중, 트레티노인이 바람직하다.
통상적으로, 국소 코르티코스테로이드는 히드로코르티손 (또한 코르티솔로 공지)의 구조적 변형물이며 국소적 항염증 활성을 보이는 화합물이다. 대표적 예에는 문헌 ["Goodman & Gilman 의 The Pharmacological Basis of Therapeutics," 제 8 판, McGraw-Hill, Inc. (1993)] 의 1575 페이지의 표 65-1 에 설명되어 있는 예가 포함된다. 국소 코르티코스테로이드의 구체적인 비제한적 예에는 본 출원의 "배경기술" 란에서 언급된 것들이 포함된다. 단일 활성제로서 사용하는 경우, 바람직한 코르티코스테로이드에는 디플로라손 디아세테이트, 데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트 또는 부데소나이드가 포함된다. 할로베타솔 프로피오네이트 또는 데소나이드가 단일 활성 성분으로 사용하는 경우에 가장 바람직하다.
비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 프로스타글란딘 합성을 억제하거나 또는 다른 작용 메카니즘에 의해서 국소적으로 적용되는 경우 염증 반응을 억제시키는 화합물이다. 이의 예는 상기 Goodman & Gilman 의 문헌에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 예로는 이부프로펜, 인도메타신, 디클로페낙 및 나프록센 및 이의 염을 들 수 있다. 디클로페낙이 바람직하다.
항염증성 이미다졸은 국소 염증성 반응을 억제하는 이미다졸 화합물이다. 메트로니다졸이 본 발명에 적합한 대표적 이미다졸 화합물이다.
본 조성물의 세부의 기술에서, 본원에서 주어진 수치 범위는 조성물에 기능적 결과를 제공하는 양이다. 따라서, 이 범위에는, 통상적으로 범위에서 다소의 유연성(즉, 주어진 범위의 하한치 및 상한치에서 ±10% 이내)을 나타내는 용어 "약" 을 붙인다.
언급한 바와 같이, 활성제는 단독으로 또는 배합물로 존재할 수 있다. 예컨대, 국소 항생제, 예컨대, 클린다마이신 포스페이트를 국소 코르티코스테로이드와 조합할 수 있다. 제형물을 주로, 예컨대, 여드름을 치료하기 위한 안면 부위에 대한 적용에 대해 고안할 경우에, 항생제 (예컨대, 클린다마이신 포스페이트)를 덜 강력한 코르티코스테로이드, 예컨대, 데소나이드, 히드로코르티손 발레레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 히드로코르티손 부티레이트, 또는 트리암시놀론 아세토나이드와 조합하는 것이 바람직하다. 또한, 국소 항생제를 레티노이드, 예컨대, 클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인 또는 아다팔렌과 조합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 점도를 약 15,000 cP 이하, 바람직하게는 약 100 내지 약 12,000, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 10,000 cP 의 수준에 이르게하는데 충분한 양으로 존재하는 중합성 물질을 포함한다. 점도는 브룩필드 점도계 (Brookfield viscometer) 모델 DV-I+, 스핀들 #27 을 사용하여 12 rpm 으로 실온 (20-25℃)에서 측정한다. 측정된 점도가 4,000 cp 미만이면, 스핀들 #27 대신 #21 이 사용되어야 한다. 점도를 약 15,000 cP 미만으로 유지함으로써, 더욱 매력적인 화장용 특성 및 개선된 유동 및 이동성 (pourability)을 통한 정확한 적용의 용이함이라는 장점이 달성된다.
본 발명의 조성물에 특히 유용한 것으로 밝혀진 중합체는 상표명 카보폴(CARBOPOL)
Figure 712008001418574-pct00001
하에 B.F. Goodrich 사에서 시판하는 경가교결합 폴리아크릴산 중합체이다. 이들은 일반적으로 카보머라 불린다. 카보폴 중합체는 폴리아크릴산 구조에 기초한 친수성 중합체이다. 본 발명에의 사용을 위한 경가교결합 중합체에는 카보폴 910, 941, 971, 및 981 및 카보폴 ETD 2050 이 포함된다.
카보폴 941 또는 981 은, 카보폴 941 또는 981에 기초한 겔의 점도가 이의 농도에 비해 낮기 때문에, 특히 본 발명에 가치 있다. 상기 특징은 중화된 수성 시스템에서 중합체 구조내의 낮은 수준의 가교결합의 결과이다. 대조적으로, 높은 수준의 가교결합을 나타내는 폴리아크릴산 중합체, 예컨대, 카보폴 980 또는 974P 는 비교되는 농도에서 더 높은 점도를 갖는 겔을 생성한다.
pH 7.5 에서 카보폴 941 또는 981의 0.5% 용액은, 비교되는 카보폴 940 또는 980 의 0.5% 용액에 대한 40,000 내지 60,000 cP 의 점도 측정치와 비교하여, 4,000 내지 11,000 cP (20 rpm 에서 Brookfield 점도계)의 점도 측정치를 가진다 (참고: B.P. Goodrich Product Guide, Bulletin 2).
경가교결합 폴리아크릴산 중합체, 예컨대, 카보폴 941 및 981 의 이러한 낮은 수준의 점도 특징은 본 발명의 조성물에 두 가지 장점을 제공한다. 상기의 경가교결합 중합체 중의 하나로부터 제조된 겔은 중가교결합된 중합체로부터 제조된 비교되는 점도의 겔보다 더욱 양호한 피부 느낌 및 매끄러움을 제공한다. 두번째로, 낮은 점도 겔은 정확한 적용을 제공하지 않는 더욱 증점된 겔인 기타 상업적인 제품과 비교하여, 드롭퍼 또는 드립형 (drip-type) 디스펜서에 의해 매우 정확히 투여될 수 있다.
카보폴 941 NF 수지 및 이의 공용매 중합된 대안적인 카보폴 981 NF 수지는 낮은 점도로 지속적인 에멀션 및 현탁액을 제공한다. 상기 수지를 이용하여 제조된 겔은 우수한 투명성을 가진다. 이온 시스템에서, 이들은 대부분의 기타 카보폴 수지보다 더욱 잘 수행하고, 용매 시스템에서 1.5% 미만의 농도로 수행한다. 중합체는 [B.F. Goodrich Specialty Chemicals, 9911 Brecksville Road, Cleveland, OH 44414-3247]에서 시판한다.
카보폴 수지는 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜로 가교결합된 아크릴산의 중합체이다. 중합체는 평균 직경이 약 0.2 마이크론인 1차 입자의 응집된 분말이다. 응집된 분말은 Coulter Counter에 의해 측정된 평균 2 내지 7 마이크론의 덩어리이다. 상기 덩어리는 일단 제조되면 일차 입자로 분해될 수 없다.
각각의 일차 입자는 가교결합에 의해 상호연결된 중합체 사슬의 망 구조로서 보여질 수 있다. 가교결합이 없다면, 일차 입자는 서로 꼬여있지만 화학적으로 결합되지 않은 선형 중합체 사슬의 집합일 것이다. 상기 선형 중합체는 극성 용매, 예컨대, 물에 가용성이다. 이들은 특히 약 4 내지 6의 pH 환경에 노출될 때, 물에서 이들의 본래 부피의 1000 배까지 (및 이들의 본래 직경의 10배까지) 팽창하여 겔을 형성한다. 상기 중합체의 pKa는 6.0 ±0.5 이므로, 중합체 골격상의 카르 복실레이트기가 이온화하여, 음전하 입자 사이의 반발력을 초래하는데, 이는 중합체의 팽창을 돕는다. 상기 유형의 중가교결합된 중합체는 물에 용해되지 않고, 오히려, 이들은 균질 분산액을 형성함으로써 겔을 형성한다.
카보폴 수지의 유리전이온도는 분말 형태로 105℃ (221℉)이다. 그러나, 유리전이온도는 수지가 물과 접촉할 때 급격히 떨어진다. 중합체 사슬은 회전 (gyrating)을 시작하고, 회전 반경은 점점 커진다. 거시적으로, 상기 현상은 그 자체로 팽창으로서 나타난다.
본 발명의 수성 조성물은 임의적으로 수혼화성 용매 및 방부제를 포함할 것이다. 수혼화성 용매 (즉, 공용매)는 필요시, 활성제의 용해를 보조하기 위해 존재할 것이다. 공용매는 단일 성분 또는 혼합물일 수 있다. 예로는 물과 혼화성인 것, 예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 등이 포함된다. 특정 수혼화성 용매, 예컨대, 글리세린 또는 프로필렌 글리콜은 또한 조성물에 이로운 습윤성을 가한다. 피부로의 약제 전달 및 침투는 수혼화성 공용매 조성물에 의해 개질될 수 있다.
조성물에 유용한 방부제는 조성물의 안정성 보장을 보조 및/또는 세균 성장을 방지하는 물질이다. 그리하여, 방부제는 하나 이상의 항산화제, 킬레이터, 항균제 등일 수 있다. 적당한 방부제로는 메틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 소르브산, 이미드우레아, 티메리살, 프로필 갈레이트, BHA, BHT, 시트르산, 디소듐 에데테이트 등이 포함된다. 또 다른 임의의 첨가제는 향료이다. 일반적으로, 이것은 단지 미량으로 존재할 것이고, 조성물의 기능에 영향이 없다.
특히, 여드름의 치료에 바람직한 조성물은 약 3 내지 9, 바람직하게는 약 4 내지 7, 가장 바람직하게는 약 5 내지 6의 pH 를 나타낼 것이다. 그리하여, 조성물은 또한 필요시 pH 를 원하는 범위로 조정하기 위한 정도로, pH 조정제를 포함할 수 있다. 그러한 제제로는 많은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨 및 트로메타민이 포함된다. 선택된 pH 는 조성물에 대해 선택된 활성제의 pH 내성에 부분적으로 의존할 것이다. 실시예는 특정 화합물에 대한 지침 및 조성물의 적당한 pH 값을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 연화제 구현예, 즉, 유체 에멀션 또는 로션이다. 본 발명의 상기 양태는 물 중에 하나 이상의 계면활성제, 예컨대, 유화제의 보조로 분산된 내부 오일상을 갖는 조성물이다. 적당한 계면활성제는 당업계에 주지되어 있고, 음이온성 및 비이온성 제제로서 언급된 것이 포함된다. 이들은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Vol. 1, p.251]에 기재되어 있다. 대표적인 계면활성제에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 라우레트 술페이트, 및 라우레트-10 이 포함된다. 오일상 성분에는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것, 예컨대, 미네랄 오일, 페트로라텀(petrolatum), 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 스테아르산, 백색 왁스 등이 포함된다.
하기 표는 단일 화합물 또는 두 가지 이상의 화합물의 배합물일 수 있는, 활 성 성분을 갖는 겔 조성물에 대한 다양한 성분의 조작 상의 바람직한 범위를 설명한다. 용어 계면활성제는 습윤제 및 유화제를 포함하는, 하나 이상의 계면활성제를 의미한다.
성분 % w/w
조작 범위 바람직한 범위 더욱 바람직한 범위
활성 성분 0.005-10.0 0.01-5.0 0.05-2.0
폴리아크릴산 중합체 0.05-3.0 0.05-1.0 0.1-0.5
공용매 0.0-70.0 0.0-40.0 0.0-25.0
방부제 0.0-3.0 0.01-1.0 0.05-0.25
계면활성제* 0.0-8.0 0.0-5.0 0.0-3.5
오일상* 0.0-50.0 0.0-25.0 0.0-15.0
물 QSAD 100 QSAD 100 QSAD 100
염기 QS pH QS pH QS pH
*로션에 대해 존재함
하기 표 B 는 단독으로 또는 조합되어 본 발명을 실시하는데 유리하게 사용될수 있는 대표적인 활성 성분의 조작 농도, 바람직한 농도, 및 더욱 바람직한 농도를 설명한다. 정확한 양은 상기 언급된 Physicians Desk Reference 또는 Goodman and Gilmann's 와 같은 표준 문헌을 참고함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다.
성분 % w/w
조작 범위 바람직한 범위 더욱 바람직한 범위
항생제 0.1-5.0 0.5-2.0 0.5-1.0
코르티코스테로이드 0.005-2.5 0.01-1.0 0.05-0.1
레티노이드 0.005-0.5 0.05-0.1 0.025-0.05
이미다졸 0.1-5.0 0.5-2.0 0.75-1.0
NSAID 0.1-3.0 0.2-2.0 0.2-1.0
표 A 에 광범하게 설명된 본 발명의 에멀션 (즉, 로션) 형태를 제조하기 위해, 계면활성제 및 오일상 성분이 조성물에 포함된다. 하기 표는 조성물이 로션 을 형성하기 위해 개질되는 방식을 설명한다.
성분 % w/w
조작 범위 바람직한 범위 더욱 바람직한 범위
계면활성제 0.1 - 8.0 0.5 - 5.0 1.0 - 3.5
오일상 1.0 - 50.0 2.5 - 25.0 5.0 - 15.0
조성물의 바람직한 제형은 방부제가 없거나 또는 시판되는 재료에 비해 저감된 수준의 방부제를 갖는다. 조성물 중의 방부제의 존재성은 피부에 알러지 반응 또는 자극을 유발할 수 있기 때문에 중요하다. 조성물에서의 피부 자극 또는 알러지 반응의 가능성 저감은 개선된 제품을 제공한다. 클린다마이신 포스페이트를 함유하는 조성물에 대해서는, 대표적인 제품이 Cleocin T Gel 이다. 테스트가 보여준 점성질의 겔은, 더욱 경가교결합된 중합체로 제조된 본 발명의 덜 점성질인 재료만큼 수용되지 않는 것은 명백하다. 겔의 점도를 낮은 수준으로 제어함으로써 연고 튜브에서보다도, 투명한 플라스틱 스퀴즈 보틀에서 정확히 투여될 수 있다. 장점은 두 배이다. 한 가지는 작아진 오리피스 팁의 사용 및 판매를 위한 개선된 제품 표시에 의한 정확한 투여량 제어이다. 또한, 시험은, 점성이 덜한 재료가 화장면에서 더욱 품위있고, 더욱 규칙적인 사용을 초래한다는 것을 보여준다.
본 발명의 조성물 제조에서, 약제학 분야에 공지된 일반적인 제형 기술이 사용된다. 예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Mack Publishing Company (1995)] 를 참고한다. 구체적인 제형물의 제법은 실시예에서 찾을 수 있다.
하나는 현탁되고 다른 하나는 용해되는 것인 두 가지 활성 성분을 함유한 겔을 제조하기 위해서는, 우선 불용성 활성 성분을 수혼화성 성분 또는 계면활성제를 함유한 물의 일부에 첨가하여 분산시킨다. 별도로, 나머지 활성 성분 및 임의의 기타 방부제 성분을 정제수에 용해시킨다. 적절한 교반으로 겔화제를 수용액에 분산시킨다. 이어서, 제 1 활성 성분의 분산액을 겔에 첨가하고, 블렌딩되도록 잘 혼합한다. 마지막으로, pH 조정제를 첨가하여 pH 를 원하는 범위로 조정한다. 두 활성 성분이 함께 용해된 겔의 제조는, 단지 처음 단계에서만 다르고, 유사하다. 우선, 낮은 수용해성 활성 성분을 용매, 용매의 혼합물 또는 물에 첨가하고, 혼합하여 용해시킨다. 별도로, 나머지 활성 성분 및 임의의 방부제 성분을 정제수에 용해시킨다. 적절한 교반으로 겔화제를 수용액에 분산시킨다. 이어서, 제 1 활성 성분의 용액을 겔에 첨가하고, 블렌딩되도록 잘 혼합한다. 마지막으로, 중화제를 첨가하여 pH 를 원하는 범위로 조정한다.
항생제, 예를 들어, 클린다마이신 포스페이트와 레티노이드, 예컨대 트레티노인을 배합하기 위해서는, 3 가지의 제형물 접근법이 본 발명의 조성물에 적용될 수 있다: 1) 경가교결합 카보머 겔화제와, 용해된 클린다마이신 포스페이트와 현탁된 트레티노인으로부터 형성된 수성 겔; 2) 내부 액체 오일상 중에 용해된 트레티노인 및 경가교결합 카보머 겔화제로 증점시킨 물에 용해된 클린다마이신 포스페이트를 사용한 수중유 에멀션; 3) 클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인이 모두 용해된 수혼화성 유기 용매 및 물로 구성된 용액.
하기 조성물들은 본 발명에서 유용한 조성물의 유형으로서 대표적인 것으로 제공된다.
조성물이 항생제, 예를 들어 클린다마이신 포스페이트만을 함유하는 경우, 조성물의 pH 는 약 4 내지 7 이며, 하기를 함유한다:
(a) 약 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트,
(b) 약 0.1% 내지 0.4% w/w 의 중합체,
(c) pH 조정을 위한 염기,
(d) 약 15.0% 내지 25.0% w/w 의 수혼화성 용매,
(e) 약 0.2% w/w 미만의 방부제, 및
(g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
바람직하게는, 상기 조성물은 pH 가 약 5 내지 6 이며, 하기를 함유한다:
(a) 1.0 내지 1.5% w/w 클린다마이신 포스페이트,
(b) 0.2% w/w 의 중합체.
(c) pH 조정을 위한 염기,
(d) 15.0% w/w 프로필렌 글리콜 및 5.0% w/w 폴리에틸렌 글리콜 400,
(e) 0.1 - 0.15% w/w 메틸파라벤, 및
(g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
클린다마이신 포스페이트 및 레티노이드 중 항생제가 트레티노인인 겔 조성물은 하기를 함유할 수 있다:
(a) (i) 약 0.5% 내지 약 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
(ii) 약 0.01% 내지 약 0.05% w/w 트레티노인;
(b) 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 의 중합체;
(c) pH 조정을 위한 염기;
(d) 약 10% 내지 약 30% w/w 의 수혼화성 용매;
(e) 약 0.2% 미만의 방부제; 및
(g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인의 로션 조성물은 유용하게는 하기를 함유한다:
(a) (i) 약 0.5% 내지 약 2.0% w/w 의 클린다마이신 포스페이트 및
(ii) 약 0.01% 내지 0.05% w/w 의 트레티노인;
(b) 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 의 중합체;
(c) pH 조정을 위한 염기;
(d) 약 5% 내지 약 30% w/w 의 수혼화성 용매;
(e) 약 0.2% 미만의 방부제;
(f) 에멀션을 형성하기 위한, 하나 이상의 계면활성제가 배합된 오일 상; 및
(g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
처리
본 발명의 또 다른 양태는 인간의 피부 장애 치료 방법으로, 상기 방법은 상기 장애를 가진 환자의 피부의 환부에 피부 장애의 개선에 충분한 기간 동안 충분한 양으로 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 본 특허 출원에 기재된다. 바람직하게는, 조성물은 치료 기간에 걸쳐 1 일 1 회 투여된다. 환자의 개선도에 따라, 처리는 1 주 미만에서 2 개월 이상으로 연장될 수 있다. 개선의 진행은 환자 또는 내과 의사에 의해 모니터될 수 있다.
본 발명의 조성물로 치료가능한 피부 장애는, 심상성 여드름, 주사, 및 아토피성 피부염을 포함한 각종 염증 상태를 포함한다. 상기 상태에 대한 논의는 Merck Manual 에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 심상성 여드름은 모낭 및 피지샘에 영향을 주는 염증성 질환이다. 병변은 안면 상에 가장 흔하지만, 목, 가슴, 등 상부 (upper back) 및 어깨도 또한 감염될 수 있다.
대상자 피부의 감염 부위는 피부 장애가 존재하는 신체 상의 임의의 부위일 수 있다. 피부 장애의 개선에 충분한 조성물의 양 및 투여 기간은 환자 및 피부 상태에 좌우된다. 일반적으로, 충분한 양을 스퀴즈 보틀 또는 아이 드롭퍼의 드롭퍼 팁으로부터 감염 부위에 짜서, 피부에 부드럽게 문지른다. 일반적으로, 감염 부위에 적용하기 위해서는 몇 방울 정도가 필요할 것이다.
제조품
본 발명의 또 다른 양태는, 지시 사항의 라벨링이 조합된 적합한 용기, 바람직하게는 드롭퍼 보틀에 상기 기재된 피부 장애 치료용 조성물을 포함하는 제조품이다. 드롭퍼 보틀은 임의의 재료, 예를 들어, 유리, 경질 플라스틱 또는 연질 플라스틱으로 제조될 수 있다. 기타 투여 수단은 아이 드롭퍼, 또는 적절한 작은 오리피스 크기의 튜브, 예컨대 연신된 팁 튜브이다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 플라스틱 스퀴즈 보틀에 채워져 포장될 수 있다 (예를 들어, 42 g). 조성물용의 포장 표시에 적합한 용기 마개 시스템은 표 D 에 기재되어 있다.
명목 상의 크기 유출 용량 재료의 상세 사항 제조사
1 oz 46 cc
Figure 112006052864814-pct00002
내추럴 실린더, 둥근 폴리프로필렌 보틀, 15/415 피니쉬, Wheaton B-21411
Figure 112006052864814-pct00003
백색의 저밀도 폴리에틸렌 15 mm 드롭퍼 팁 플러그, Wheaton B-11048
Figure 112006052864814-pct00004
백색의 폴리프로필렌 연신 팁 마개, Wheaton B-15044		 Wheaton Plastic Products 1101 Wheaton Avenue Milville, NJ 08332
지시 사항의 라벨링은 제조품의 포장에 적용되거나 또는 연관된 라벨, 팜플렛의 형태일 수 있다.
지시 사항의 라벨링은 본 발명의 조성물을 피부 장애를 가진 대상자의 피부의 환부에, 피부 장애의 개선에 충분한 양 및 기간으로 투여하기 위해 제공한다. 인쇄된 지시 사항의 라벨링은, 그러한 지시 사항의 라벨링이 피부 장애의 치료 방법을 기술하기 때문에, 본 발명의 조성물과 기능적으로 연관된다. 지시 사항의 라벨링은, 조성물이 임의의 특별한 용도에 승인될 수 있기 이전에 미국 식품 의약품 안전청에 의해 판매가 승인되어야 한다는 면에서 본 발명의 중요한 양태이다. 일부 상기 과정은, 궁극적으로는 판매되는 약제학적 조성물에 동반하는 라벨을 제공하는 것을 포함한다. 라벨은 조성물의 정의 및 상기 기타 항목, 예컨대 임상 약학, 작용 메카니즘, 내약물성, 약동학, 흡수, 생물이용능, 금기사항 등을 포함하는 한편, 필요 투여량 및 투약 및 용법을 제공한다. 따라서, 적절한 치료 지시 사항이 있는 드롭퍼 보틀과 조성물의 조합은 일단 시판되었을 때, 약물의 적절한 사용을 위해 중요하다. 상기 치료 지시 사항은 본원에 상기 기재된 치료 방법에 따른 용법을 기재한다.
이제 본 발명이 전반적으로 기술되었으며, 이는 특정의 구체적인 실시예를 참조하여 더욱 더 이해될 것이나, 이는 단지 예시를 위해 본원에 포함되며, 특별한 언급이 없는 한, 본 발명 또는 이의 임의적 구현예를 한정하려는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 점도는 브룩필드 점도계 모델 DV-I+, 스핀들 #27 를 사용하여 12 rpm 으로 실온 (20-25 ℃) 에서 측정된다. 측정된 점도가 4,000 cP 미만인 경우, 스핀들 #27 대신 #21 를 사용해야 한다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 유동성 겔 조성물을 개시한다. 단계 a-f에 예시된 절차는 표 1 에 따른 조성물을 제조했다. 상기 조성물을 "Clindagel"이라 한다. Clindagel 을 상표로 지정하려는 출원이 되어있다.
성분 %w/w
클린다마이신 포스페이트, USP(1% 클린다마이신에 동량) 1.19
메틸파라벤 0.15
CARBOPOL
Figure 112003003754286-pct00005
941(또는 981)		 0.20
프로필렌 글리콜 15.0
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0
소듐 히드록시드(10% 용액) pH 5.3 내지 5.7 이 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100.00
상기 조성물의 점도는 약 1,000 cP 이었다.
a. 스테인레스 강철 용기 안으로 정제수 약 90% 를 계량했다. 프로필렌 글 리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 첨가했다. 프로펠러 믹서로 교반했다.
b. 실온에서 계속 교반하면서 단계 a)에 메틸파라벤을 첨가했다. 용해될 때까지 혼합했다.
c. 계속해서 혼합하면서, 단계 b)에 클린다마이신 포스페이트를 첨가했다. 용해될 때까지 혼합했다.
d. 계속해서 혼합하면서, 응집이 일어나지 않도록 하면서 단계 c)에 천천히 카보폴
Figure 712008001418574-pct00006
981 또는 941을 첨가했다. 균일하고 덩어리 없는 분산액이 될 때까지 실온에서 격렬히 혼합했다.
e. 혼합하면서, 충분한 소듐 히드록시드, 10% 용액을 첨가하여 pH 5.3 내지 5.7에 맞추었다. 균일해질 때까지 혼합했다.
f. 남아있는 물을 첨가하여 100% 를 만들고 균일해질 때까지 혼합했다.
실시예 2
본 실시예는 클린다마이신 포스페이트를 함유하는 시판 제품의 조성물을 나타낸다. 상기 제품은 Cleocin T
Figure 112003003754286-pct00007
Gel 로서 Pharmacia 에 의해 판매된다. 성분 및 용량을 하기와 같이 분석했다.
성분 %w/w
클린다마이신 포스페이트 1.19
카보머 934P 0.8
프로필렌 글리콜 4.9
폴리에틸렌 글리콜 400 10.2
소듐 히드록시드 pH 5.4 가 되게 하는 적당량
메틸파라벤 0.3
알란토인 0.2
정제수 QSAD 100
본 조성물의 점도는 약 20,000 cP 이었다.
실시예 3
Clindagel 및 Cleocin-T
Figure 112006052864814-pct00008
Gel 의 비교
본 실시예는 공지의 상업적 조성물과 비교하여 본 발명의 조성물의 장점을 나타내는 임상 데이타를 제공한다.
다기관 시험자-맹검 임상 시도를, 심상성 여드름에 대해, 본 발명의 조성물 (실시예 1 참조) Clindagel, 1일 1회, 및 Cleocin-T
Figure 112006052864814-pct00009
Gel (실시예 2 참조), 1일 2회 (제조자의 지시에 따라) 를 비교하여 수행했다. 324명의 환자, 각 그룹의 반을 12 주간 치료했다. 시험자는 자신이 환자의 여드름 상태를 평가하기 전에, 환자에게 어떤 처치를 하였는지 알지 못하는 "맹검"이었다.
평가는 염증성 병변 계수, 전체 병변 계수, 의사의 전체적인 소견 및 피부-관련 부작용을 포함했다. 구진 및 농포를 염증성 병변으로 간주했다. 전체 여드름 병변은 염증성 병변 이외에도, 개방 및 폐쇄 면포를 포함했다. 의사의 전체적인 심각성 소견은 9점 스케일에 기초했다. 시험 종결시에 (12주 또는 최후 평가) 1일 1회 사용된 Clindagel 은 1일 2회 사용된 Cleocin-T
Figure 112003003754286-pct00010
와 효과가 동등하고 Clindagel 은 거의 부작용이 없었다. 병변 계수에 관한 데이타를 표 3 에 요약한다.
종결시 여드름 병변의 개선: 1일 1회 ClindagelTM 대 1일 2회 Cleocin-T Gel
여드름 병변 ClindagelTM 1일 1회 Cleocin-T
Figure 112006052864814-pct00011
Gel 1일 2회		 95% 신뢰도 하한선
기준선에 대한 변화 백분율 (표준편차)
염증성 -50.90(2.62) -50.02(2.62) 0.897
전체 -37.27(2.44) -39.52(2.44) 0.801
의사의 전체적인 소견을 표 4 에 요약한다.
종결시 9점 의사의 전체적인 심각성 소견으로 기준선에 대한 2-카테고리 향상을 가진 환자 수의 요약
의사의 전체적인 소견 ClindagelTM 1일 1회 Cleocin-T
Figure 112006052864814-pct00012
Gel 1일 2회		 95% 신뢰도 하한선
환자 수
2-카테고리에 의한 향상 84 84 0.833
동일 또는 악화 72 73
전체 156 157
1일 1회 ClindagelTM 및 1일 2회 Cleocin-T
Figure 112003003754286-pct00013
에 대한 피부 부작용의 빈도를 하기 표 5 에 개시한다.
1일 1회의 ClindagelTM 및 1일 2회의 Cleocin-T (등록상표) 을 비교하는 부작용 빈도의 결과 요약
카테고리 부작용 Fisher 의 정확 시험
ClindagelTM 1일 1회 Cleocin-T
Figure 112003003754286-pct00014
Gel 1일 2회
안전성 평가의 환자 수 168 165
보고된 하나 이상의 피부/부속기관 장애를 갖는 환자의 수 2 13 0.003
국부 부작용의 빈도 1.2% 7.9%
실시예 4
본 실시예는 실시예 1 의 본 발명의 조성물 (카보폴TM 981 사용) 과 실시예 2 의 시판되는 조성물 (카보머 934P 사용)을 포함하는 사용자 선호 시험(비이클과 함께, 활성제 없음) 의 결과를 나타낸다. 표 6 은 제형 조성을 나타낸다.
연구는 얼굴 반의, 쌍을 이룬 대칭적 디자인을 사용하여 기능 및 화장적 속성을 평가하기 위해 통상적인 대상 환자군 10명 중에서 수행했다.
성분 % w/w
비이클 제형 Clindagel Cleocin-T Gel
카보머 934P - 0.8
카보머 981 0.2 -
프로필렌 글리콜 15.0 4.9
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0 10.2
소듐 히드록시드 pH 5.5 까지 적정량 pH 5.4 까지 적정량
메틸파라벤 0.15 0.3
알란토인 - 0.2
정제수 QSAD 100 QSAD 100
시험품 (겔 비이클)을 맹검 확인 코드에 의해 확인하여, 시험 대상이 적용될 시험품을 확인하지 못하게 했다. 각 시험 쌍은 시험품 L 대 R을 포함하고, 이는 얼굴의 왼쪽 및 오른쪽에 각각 사용했다. L 및 R 코드로 할당된 시험품은 달라서, 각 시험품은 R 및 L 시험 위치 상에서 적용 순서에 따라 임의로 평가되었다.
대상은 성별에 대해 동일하게 균형을 이루었다. 군의 평균 연령은 34세로 25-44세 범위 내이었다.
하기 속성을 적용동안 및 적용후에 평가하였다: 도포성, 적용 동안의 느낌/감촉, 적용의 용이성, 피부에 겔을 문질러 바를 수 있는 능력, 피부상 건조 시간, 적용 후 피부 느낌, 전반적인 화장 선호도 및 제품의 유용성. 각 겔을 1은 "허용될 수 없음"이고 6 은 "우수함"인 등급 1-6 으로 기능적 및 화장적 속성에 대해 평가되었다.
시험품 중 하나에 대한 선호도를 갖는 9 대상 중에서, 67% 가 Cleocin-T 비이클 보다 Clindagel 비이클을 더 선호했다. Cleocin-T 에 대한 Clindagel의 선호도는 시험된 것의 100% 에서 "보통" 내지 "탁월함" 으로 판정되었다. 데이타를 표 7 에 나타낸다.
대상에 의한 비이클 선호도
대상 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 합계
연령 26 39 44 42 25 28 42 35 33 26
성별 F F M M F F M F M M
Cleocin-T P P P NP 3
Clindagel P P P P P P NP 6
P: 바람직함 NP; 바람직하지 않음 F: 여성 M; 남성
4개의 특성에서 Cleocin-T Gel 비이클 보다 Clindagel 비이클에 대해 상당히 더 높은 점수가 나왔고, 2개의 속성에서는 상당한 차이가 없었다 (표 Ⅷ). Clindagel 비이클은 6개의 속성 카테고리 중 3개에서 "매우 양호" 및 다른 3개에서 "양호"의 평점을 받았다. Cleocin-T Gel 비이클은 하나의 카테고리에서 "매우 양호", 4개의 카테고리에서 "양호" 및 하나의 카테고리에서 "보통"의 평점을 받았다.
Clindagel 비이클 및 Cleocin-T Gel 비이클의 더 높은 점수의 빈도
더 높은 점수의 빈도 (%) 비선호도
기능 및 화장 속성 Clindagel Cleocin-T
도포성 30% 30% 40%
적용시의 느낌/감촉 50% 30% 20%
적용의 용이성 20% 30% 50%
피부에 겔을 문질러 바를 수 있는 능력 50% 20% 30%
건조 시간의 길이 70% 20% 10%
적용 후의 피부 느낌 50% 30% 20%
시험 대상의 40% 는, Clindagel 비이클이 적용시에 "흐르는 경향" 또는 "물기가 많은 경향"이 있다고 각각 말했다. 이것은 또한 "적용의 용이성" 속성에 반영되며, 여기서 Cleocin-T 는 약간 더 높은 점수를 얻었다. 시험 대상의 50% 는 Cleocin-T 비이클의 적용 후, 얼굴의 "끈적거리는 느낌"에 대해 각각 말했다. 시험 대상의 80% 는 얼굴 치료 제품으로 Clindagel 비이클을 사용할 것이라고 지적했다. 시험 대상의 단 30% 만이 얼굴 치료 제품으로서 Cleocin-T 비이클을 사용할 것이라고 지적했다.
실시예 5
클린다마이신 포스페이트를 활성 성분으로 하는 Clindagel TM 의 안정성 연구
본 실시예는 25℃ 에서 18 개월 이상의 기간동안 Clindagel (실시예 1) 의 안정성을 나타내는 실험 데이타를 제공한다. 활성 성분인 클린다마이신 포스페이트의 안정성에 대해 제어된 실온 (즉, 25℃ 및 상대 습도 60%) 에서 시간에 따라 Clindagel 을 시험하였다. 실험 동안, 안정성을 나타내는 고성능 액체 크로마토그래피법을 사용하여 잔존 클린다마이신 포스페이트의 효능을 평가하여 클린다마이신으로 나타내었다. 표 9에 나타낸 데이타에 기초하여, Clindagel 은 약 24개월의 시판 유효 기간 (shelf life) 을 가짐이 추정된다.
추산된 유효 기간은 이용가능한 데이타에 대한 최소 제곱 적합화 (least squares fit) 주위의 95% 신뢰도 범위로부터 계산하였다. 추정 유효 기간은 약제 효능이 의약 설명서 (label claim) 의 90% 에 도달하는 시간이다 (USP 에 의해 허용됨). 통계 분석에 사용된 소프트웨어는 "SLIMStat+" 라는 이름으로 [Metrics, Inc., P.O. Box 4035, Greenville, NC 27836, phone 252-752-3800] 에 의해 시판된다.
ClindagelTM 1% 중 클린다마이신 효능의 실온 안정성 평가
클린다마이신 (중량%)
최초 1개월 2개월 6개월 12개월 18개월
클린다마이신 포스페이트 분석 1.028 1.017 1.009 1.004 0.983 0.959
실시예 6
클린다마이신 포스페이트-트레티노인 배합 조성물
섹션 1
본 실시예의 본 섹션은 활성 성분이 클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인인 본 발명의 두개의 겔 조성물을 기재한다.
본 발명에 따라 클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인의 배합물을 함유하는 두개의 유동성 겔 조성물을 제조하였다. 제형물 A 에서, 겔은 약 5.5 의 pH 및 약 6100 cP 의 점도를 가졌다. 제형물 B 에서, 겔은 약 4.7 의 pH 및 약 6000 cP 의 점도를 나타내었다. 표 10 의 정량식 참조. 본 실시예는 물리적 및 화학적으로 안정한 겔 제형물의 제조에 있어서의 본 발명의 유용성을 나타낸다.
2개의 배합 클린다마이신 포스페이트/트레티노인 겔 제형물의 정량적 조성
성분 A (% w/w) B (% w/w)
트레티노인 0.025 0.025
클린다마이신 포스페이트 1.21 1.21
프로필 갈레이트 --- 0.02
BHA 0.02 ---
시트르산 --- 0.05
디소듐 에데테이트 0.05 0.05
폴리소르베이트 80 5.0 0.08
프로필렌 글리콜 5.0 ---
PEG 400 20.0 ---
글리세린 --- 10.0
메틸파라벤 0.1 0.15
CARBOPOL 981 0.5 0.5
트로메타민 (물 중 10%) pH 5.5 가 되게 하는 적당량 pH 4.5 가 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100 QSAD 100
제조방법: 제형물 A
a. 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 폴리소르베이트 80을 배합하였다. 트레티노인을 첨가하고 교반하여 용해시켰다.
b. 별도의 용기에서 디소듐 에데테이트, 메틸파라벤, 및 부틸화 히드록시아니솔을 정제수에 용해시켰다.
c. 클린다마이신 포스페이트를 b 단계의 수용액에 첨가하고 교반하여 용해시켰다.
d. 카보폴 981 을 고속 교반하면서 수용액에 분산시켰다.
e. 트레티노인 약물상을 수성 카보폴 분산액에 교반하 첨가하고, 이어서, 트로메타민을 첨가하고 혼합하여 균질의 겔을 형성시켰다.
제형물 B 의 제조방법
a. 글리세린 및 폴리소르베이트 80 을 조합하였다. 트레티노인을 첨가하고 교반하여 습윤 및 분산시켰다.
b. 별도의 용기에서 프로필 갈레이트, 시트르산, 디소듐 에데테이트, 메틸파라벤, 및 부틸화 히드록시아니솔을 정제수에 용해시켰다.
c. 클린다마이신 포스페이트를 b 단계의 수용액에 첨가하고 교반하여 용해시켰다.
d. 카보폴 981 을 고속 교반하면서 수용액에 분산시켰다.
e. 트레티노인 약물상을 수성 카보폴 분산액에 교반하 첨가하고, 이어서 트로메타민을 첨가하고 혼합하여 균질의 겔을 형성시켰다.
섹션 2
본 실시예의 본 섹션은 제형물 A 및 B 를 약간 변형시킨 두개의 부가적인 조성물에 관한 것으로, 방부제가 변화 또는 조정된 것이다. 제형물은 하기와 같다. C 는 A 와 유사하고, D 는 B 와 유사하다.
성분 C (% w/w) D (% w/w)
클린다마이신 포스페이트 1.24 1.24
트레티노인 0.025 0.025
프로필 갈레이트 --- 0.02
BHA 0.02 ---
시트르산 --- 0.05
디소듐 에데테이트 0.05 0.05
메틸파라벤 --- 0.15
프로필 파라벤 --- 0.03
벤질 알코올 1 ---
폴리소르베이트 80 5 0.08
프로필렌 글리콜 5 ---
PEG 400 20 ---
글리세린 --- 10
트로메타민 (10%) pH 5.5 가 되게 하는 적당량 pH 4.5 가 되게 하는 적당량
CARBOPOL 981 0.5 0.5
정제수 QSAD 100 QSAD 100
제형물 C 제조시, 제형물 A 중 0.1 % 메틸파라벤 방부제를 1.0 % 벤질 알코올로 대체하였다. 제형물 D 에서는, 0.03% 프로필파라벤을 추가의 방부제로 첨가하였다 (메틸파라벤과 프로필파라벤의 배합물은 때때로 더욱 우수한 방부 시스템이기 때문이다).
제조방법:
ㆍ"b" 단계에서 메틸파라벤을 빼고 단계 "a" 에서 벤질 알코올을 추가하는 것을 제외하고 제형물 A 와 유사하게 제형물 C 를 제조하였다.
ㆍ제형물 B 와 유사하게 제형물 D 를 제조하였다; 프로필파라벤을 단계 "b" 에서 추가하였다.
제형물 C 겔은 약 5.5 의 pH 및 약 9000 cP 의 점도를 가졌다. 제형물 D 겔은 약 4.6 의 pH 및 약 4100 cP 의 점도를 가졌다.
실시예 7
실시예 6 의 제형물 A 및 B 중 트레티노인의 화학적 안정성 평가
본 실시예는 가속 시험 조건하에서 본 발명의 두 개의 조성물 중 트레티노인의 안정성을 나타내는 실험 데이타를 제공한다.
트레티노인은 비교적 불안정한 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 배합 제형물의 화학적 안정성을 12 주의 가속 안정성 연구에서 평가하였다. 겔을 앰버 유리 바이알에 각각 8 그램씩 충전하고 40℃ 에서 보관하였다. 트레티노인 크림에 대한 방법 (USP 24, 1684 페이지) 을 사용하여 최초, 2, 4, 및 12주에 고성능 액체 크로마토그래피 분석법을 수행하였다. 두개의 조성물 모두 상기 가속 연구에서 그 효능을 유지하는 것으로 나타났다. 표 12 는 화학적 안정성 결과를 요약한 것이다.
실시예 6 의 제형물 A 및 B 중 트레티노인 효능의 가속 온도 (40℃) 안정성 평가
시간 (주)
트레티노인 농도 (% w/w) 0 2 4 12
제형물 A 0.0210 0.0228 0.0236 0.0231
제형물 B 0.0236 0.0231 0.0234 0.0234
실시예 8
배합 겔 제형물의 조성
본 실시예는 실시예 2 의 공지의 시판 조성물을 트레티노인을 함유하게 개질시키는 방법을 설명한다.
트레티노인 분말 및 프로필 갈레이트 (트레티노인의 산화적 손실을 지연시키시 위한 항산화제) 를 Cleocin
Figure 112006052864814-pct00015
T Gel (실시예 2) 에 스파튤레이팅 (spatulating) 하여 트레티노인 0.025 %, 및 클린다마이신 1 % 의 배합 겔 제형물을 제조하였다. 정량식은 표 13 에 나타나 있다.
성분 양 (그램)
트레티노인 0.0074
프로필 갈레이트 0.0145
Cleocin
Figure 112003003754286-pct00016
T Gel		 28.0000
합계 28.0219
트레티노인 및 프로필 갈레이트를 정확히 칭량하여 유리 플레이트에 놓은 후, 스파툴라를 사용하여 Cleocin
Figure 112003003754286-pct00017
T Gel 에 혼입하였다. 스파튤레이션 (spatulation) 동안, 생성물을 차광시켰다. 수득된 생성물은 5.7 의 pH 및 약 20,000 cP 의 점도를 가지는 매끈하고 투명한 담황색 겔이었다.
실시예 9
실시예 6 (제형물 A) 및 실시예 8 의 조성물의 물리적 안정성 연구
본 실시예는 결정 성장에 관하여 본 발명의 조성물 (실시예 6, 제형물 A) 과 개질된 시판 조성물 (실시예 8) 을 비교한다.
실시예 6 의 제형물 A 및 실시예 8 의 물리적 안정성을 5℃, 40℃ 및 50℃ 에서 4주간에 걸쳐서 평가하였다. 안정성 평가는 최초, 2주 및 4주시의 상태에 대한 세심한 물리적 조사에 기초하였다. 연구 완료시, 현미경 조사를 수행하여 결정 성장 및 트레티노인의 침전 여부를 확인하였다. 하기의 데이타 요약 (표 14) 에 나타낸 바와 같이, 개질된 시판 제형물인 Cleocin
Figure 112003003754286-pct00018
T Gel 은 본 발명의 조성물인 실시예 6 (제형물 A) 에 비해 물리적으로 불안정하였다.
[표 14]
상태: 투명한 담황색 겔
실시예 6 (제형물 A) 초기 2주 4주
5℃ 투명 투명 투명- 결정없음
40℃ 투명 투명 투명- 결정없음
50℃ 투명 투명 투명- 결정없음
실시예 8 초기 2주 4주
5℃ 투명 흐림 흐림-1200 마이크론 이하의 결정
40℃ 투명 반투명 흐림-1200 마이크론 이하의 결정
50℃ 투명 반투명 흐림-1200 마이크론 이하의 결정
실시예 10
본 실시예는 두 개의 활성성분, 항생물질, 즉 클린다마이신 포스페이트 및 레티노이드, 즉 트레티노인을 함유하는 본 발명의 로션 조성물을 예시한다. 상기 로션의 성분을 표 14 에 나타낸다.
성분 w/w %
클린다마이신 포스페이트 1.21
트레티노인 0.025
스테아릴 알코올 5.00
디이소프로필 아디페이트 6.00
PEG 40 스테아레이트 (Myrj 52) 2.00
소르비탄 스테아레이트 (Span 60) 2.00
부틸화된 히드록시톨루엔 0.02
프로필렌 글리콜 5.00
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.03
시트르산 0.05
디소듐 에데테이트 0.10
CARBOPOL 981 0.10
트로메타민(10%) pH 5.5 가 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100
상기 조성물의 점도는 약 7,000 cP 였다.
제조 방법:
a. 프로필렌 글리콜 및 정제수를 배합하였다. 메틸파라벤, 프로필파라벤, 시트르산 및 디소듐 에데테이트를 첨가하고, 용해되도록 교반하였다.
b. 단계 "a" 에 클린다마이신 포스페이트를 첨가하고, 용해되도록 교반하였다.
c. 단계 "b" 에 카보폴 981을 첨가하고, 균질한 분산액이 형성되도록 교반하였다.
d. 단계 "c" 의 수성상을 60 ℃ 내지 70 ℃로 가온하였다.
e. 스테아릴 알코올, PEG 40 스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 배합하고, 60 ℃ 내지 70 ℃로 가온 용융시켰다.
f. 트레티노인을 디이소프로필 아디페이트에 첨가하고, 용해되도록 교반하였다.
g. 고속으로 교반하면서, 단계 "e" 의 오일상 및 단계 "f" 의 약물상을 단계 "d" 의 수성상에 연속적으로 첨가하고, 잘 혼합하였다.
h. 교반을 계속하면서 에멀션을 냉각하였다.
i. 트로메타민 용액을 첨가하고, 균질한 에멀션을 형성하도록 교반하였다. 교반을 계속하면서 에멀션을 실온으로 냉각하였다.
실시예 11
본 실시예는 겔에 코르티코스테로이드가 함유된 본 발명의 유동성 겔 조성물을 예시한다. 이 제형물은 아토피성 피부염과 같은 염증성 피부 상태를 치료하는데 적합하다.
성분 중량%
할로베타솔 프로피오네이트 (미세화) 0.05
도큐세이트 소듐 0.10
CARBOPOL
Figure 112006052864814-pct00019
981		 0.3
프로필렌 글리콜 12
메틸파라벤 0.1
프로필파라벤 0.02
트로메타민 pH 6.5 가 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100
상기 조성물의 점도는 약 6200 cP 였다.
a. 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 프로필렌 글리콜 중에 프로펠러 믹서를 이용하여 실온에서 용해시켰다.
b. 제형물 중량의 70 % 의 정제수를 칭량하여, 단계 "a" 로부터의 용액에 프로펠러 믹서로 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
c. 계속 혼합하면서, 카보폴
Figure 712008001418574-pct00020
981 을 단계 "b" 에 서서히 첨가하고, 실온에서 고르고 균일한 분산액이 생성될 때까지 혼합하였다.
d. 제형물 중량의 10 % 의 물에 도큐세이트 소듐을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 용해를 촉진시키기 위해, 상기 혼합물을 40 내지 50 ℃ 로 가온한 다음, 완전히 용해되었을 때 실온으로 냉각시켜도 무방하다.
e. 단계 "d" 에 미세화된 할로베타솔 프로피오네이트를 넣고, 프로펠러 믹서 또는 바람직하게는 로터 스테이터 (roter-stator) 형식의 호모게나이저를 이용하여 분산시켰다.
f. 단계 "e" 를 단계 "c" 에 프로펠러 믹서를 이용하여 첨가하여, 약물 재료를 균일하게 분산시켰다.
g. 트로메타민을 그의 10 배 중량의 정제수에 용해시켰다. 혼합하면서, 상기 트로메타민 용액을 이용하여 pH를 조정하고, 겔을 증점시켰다. pH가 약 6.5 로 될 때까지 계속 첨가하였다.
h. 배치 크기가 100 % 로 되도록 물을 첨가하고, 프로펠러 믹서를 이용하여 균질하게 될 때까지 혼합하였다.
실시예 12
본 실시예는 또한 본 발명의 또 다른 유동성 겔 조성물을 예시한다. 이 제형물은, 예컨대 주사에 의한 피부 환부에 국소 적용하기 위해 메트로니다졸을 함유한다.
성분 중량%
메트로니다졸 0.75
메틸파라벤 0.12
프로필파라벤 0.03
CARBOPOL
Figure 112003003754286-pct00021
981		 0.25
글리세린 5.00
트롤아민 pH 8 이 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100
상기 조성물의 점도는 약 4700 cP 였다.
a. 제형물 중량의 90 % 의 정제수, 메트로니다졸, 글리세린, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 적절한 스테인레스 스틸 용기에 칭량하여 넣었다. 모든 성분이 용해될 때까지 실온에서 격렬하게 혼합하였다. 프로펠러형 믹서가 특히 적절하다.
b. 계속 혼합하면서, 카보폴
Figure 712008001418574-pct00022
981 을 서서히 첨가하고, 덩어리 없는 분산액이 생성될 때까지 혼합하였다.
c. 트롤아민을 등량의 정제수와 혼합하였다. 이 용액을 이용하여, 혼합하면서 계속 첨가함으로써, pH가 약 8 이 되도록 조정하였다.
d. 100 % 가 되도록 나머지 정제수를 첨가하고, 균질한 겔이 형성될 때까지 혼합하였다.
실시예 13
본 실시예는 겔에 NSAID 제제가 함유된 본 발명의 유동성 겔 조성물을 예시한다.
성분 중량%
나프록센 1.00
옥토시놀 9 0.10
CARBOPOL
Figure 112006052864814-pct00023
981		 0.30
프로필렌 글리콜 5.00
글리세린 5.00
벤질 알코올 1.00
소듐 히드록시드, 10 % 용액 pH 3.0 ∼ 3.5 가 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100.00
상기 조성물의 점도는 약 4200 cP 였다.
a. 벤질 알코올, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 프로펠러 믹서를 이용하여 실온에서 혼합하였다.
b. 제형물 중량의 70 % 의 정제수를 칭량하고, 단계 "a" 로부터의 용액에 프로펠러 믹서로 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
c. 계속 혼합하면서, 카보폴
Figure 712008001418574-pct00024
981 을 단계 "b" 에 서서히 첨가하고, 실온에서 고르고 균일한 분산액이 생성될 때까지 혼합하였다.
d. 제형물 중량의 2∼5 % 의 정제수에 옥토시놀 9 를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
e. 단계 "d" 에 나프록센을 넣고 프로펠러 믹서 또는 호모게나이저를 이용하여 분산시켰다.
f. 단계 "e" 를 단계 "c" 에 프로펠러 믹서를 이용하여 첨가하고, 약물 재료를 균일하게 분산시켰다.
g. 혼합하면서, 소듐 히드록시드 용액을 이용하여 pH를 조정하였다. pH가 3∼3.5 로 될 때까지 계속 첨가하였다.
h. 배치 크기가 100 % 가 되도록 물을 첨가하고, 프로펠러 믹서를 이용하여 균질하게 될 때까지 혼합하였다.
실시예 14
본 실시예는 본 발명의 유동성 겔 조성물을 예시한다. 단계 a∼f 의 제조 과정에 의해 표 1 에 따른 조성물을 생성한다. 상기 조성물은 민감성 피부에 사용되기 위해 고안되었으며, 활성 성분으로서 클린다마이신 포스페이트를 함유한다.
성분 w/w %
클린다마이신 포스페이트, USP (1% 클린다마이신과 동일) 1.19
메틸파라벤 0.15
CARBOPOL
Figure 112003003754286-pct00025
941 (또는 981)		 0.20
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0
소듐 히드록시드 (10 % 용액) pH 5.3 ∼ 5.7 이 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100.00
상기 조성물의 점도는 약 1,000 cP 였다.
a. 약 90 % 의 정제수를 스테인레스 스틸 용기에 칭량하여 넣고, 폴리에틸렌 글리콜 400을 첨가하였다. 프로펠러 믹서를 이용하여 혼합하였다.
b. 교반을 계속하면서, 단계 a) 에 메틸파라벤을 실온에서 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
c. 계속 혼합하면서, 단계 b) 에 클린다마이신 포스페이트를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
d. 계속 혼합하면서, 단계 c) 에 카보폴
Figure 712008001418574-pct00026
981 또는 941을 응집되지 않도록 서서히 첨가하고, 균일하고 덩어리 없는 분산액이 생성될 때까지 실온에서 격렬하게 혼합하였다.
e. 혼합하면서, 10 % 소듐 히드록시드 용액을 충분히 첨가하여, pH 5.3∼5.7 로 조정하였다. 균일하게 될 때까지 혼합하였다.
f. 100 % 가 되도록 나머지 정제수를 첨가하고, 균일하게 될 때까지 혼합하였다.
실시예 15
본 실시예는 겔에 단일 활성 성분으로서 코르티코스테로이드 (데소나이드) 가 함유된 본 발명의 유동성 겔 조성물을 예시한다. 이 제형물은 아토피성 피부염과 같은 염증성 피부 상태를 치료하는데 적합하다.
성분 중량%
데소나이드 (미세화) 0.05
도큐세이트 소듐 0.10
CARBOPOL
Figure 112006052864814-pct00027
981		 0.3
프로필렌 글리콜 5.0
메틸파라벤 0.2
프로필파라벤 0.3
트로메타민 pH 5.5 가 되게 하는 적당량
정제수 QSAD 100
상기 조성물의 점도는 약 6200 cP 였다.
a. 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 프로필렌 글리콜 중에 프로펠러 믹서를 이용하여 실온에서 용해시켰다.
b. 제형물 중량의 70 % 의 정제수를 칭량하고, 단계 "a" 로부터의 용액에 프로펠러 믹서로 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
c. 계속 혼합하면서, 카보폴
Figure 712008001418574-pct00028
981 을 단계 "b" 에 서서히 첨가하고, 실온에서 고르고 균일한 분산액이 생성될 때까지 혼합하였다.
d. 제형물 중량의 10 % 의 물에 도큐세이트 소듐을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 용해를 촉진시키기 위해, 상기 혼합물을 40 내지 50 ℃ 로 가온한 다음, 완전히 용해되었을 때 실온으로 냉각시켜도 무방하다.
e. 단계 "d" 에 미세화된 데소나이드를 넣고, 프로펠러 믹서 또는 바람직하게는 로터 스테이터 형식의 호모게나이저를 이용하여 분산시켰다.
f. 단계 "e" 를 단계 "c" 에 프로펠러 믹서를 이용하여 첨가하고, 약물 재료를 균일하게 분산시켰다.
g. 트로메타민을 그의 10 배 중량의 정제수에 용해시켰다. 혼합하면서, 상기 트로메타민 용액을 이용하여 pH를 조정하고, 겔을 증점시켰다. pH가 약 5.5 로 될 때까지 계속 첨가하였다.
h. 배치 크기가 100 % 가 될 때까지 물을 첨가하고, 프로펠러 믹서를 이용하여 균질하게 될 때까지 혼합하였다.
본 명세서에 언급된 모든 공개 공보 및 특허 출원서는 본 발명의 참고문헌에 속하며, 이는 각각의 공개 공보 및 특허 출원서가 특별히 개별적으로 참고문헌에 속하는 것으로 지시된 것과 동일시된다.
이제 본 발명은 모두 기재되었으며, 첨부된 청구항의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고, 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명하다.

Claims (76)

  1. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물,
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 카보폴(CARBOPOL) 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제, 및
    (f) 물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제, 메트로니다졸, 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 비(非)스테로이드성 항염증 약물(NSAID)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제 단독이거나, 코르티코스테로이드 또는 레티노이드와의 배합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제 단독인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 항생제는 클린다마이신 포스페이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 4.0 내지 7.0 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 0.1% 내지 0.4% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 15.0% 내지 25.0% w/w 의 수혼화성 용매,
    (e) 0.2% w/w 미만의 방부제, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  7. 제 6 항에 있어서, 파트 (d) 의 수혼화성 용매는 3.0% 내지 10.0% w/w 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 5.0 내지 6.0 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 1.0 내지 1.5% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 0.2% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 5.0% w/w 폴리에틸렌 글리콜 400,
    (e) 0.1 내지 0.15% w/w 메틸파라벤, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  9. 삭제
  10. 제 3 항에 있어서, 상기 항생제는 코르티코스테로이드와 배합되고, 상기 항생제는 클리다마이신 포스페이트이며, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드, 히드로코르티손 발레레이트, 플루오세놀론 아세토나이드, 히드로코르티손 부티레이트 또는 트리암시놀론 아세토나이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 3 항에 있어서, 상기 항생제는 레티노이드와 배합되고, 상기 항생제는 클린다마이신 포스페이트이며, 상기 레티노이드는 트레티노인인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 4 내지 7 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 겔인 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) (ⅰ) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 0.1% 내지 0.5% w/w 의 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 염기;
    (d) 10% 내지 30% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.2% 미만의 방부제; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  13. 제 11 항에 있어서, 5 내지 6 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 로션인 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) (ⅰ) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 0.1% 내지 0.5% w/w 의 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 염기;
    (d) 5% 내지 30% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.2% 미만의 방부제;
    (f) 에멀션을 형성하는, 1 종 이상의 계면활성제와 배합된 오일상; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 비스테로이드성 항염증 약물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 화합물은 나프록센 또는 디클로페낙, 또는 이의 약학적 허용가능 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 2 항에 있어서, 단일 활성제로서 코르티코스테로이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 디플로라손 디아세테이트, 데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트 또는 부데소나이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 할로베타솔 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 4.0 내지 7.0 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 조성물:
    (a) 0.01% 내지 0.1% w/w 데소나이드,
    (b) 0.1% 내지 0.4% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 3.0% 내지 10% w/w 의 수혼화성 용매,
    (e) 0.25% w/w 미만의 방부제, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  21. 제 19 항에 있어서, 5.0 내지 6.0 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 0.025 내지 0.05% w/w 데소나이드,
    (b) 0.3% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 5% w/w 의 프로필렌 글리콜,
    (e) 0.2 내지 0.25% w/w 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  22. 제 1 항에 있어서, 환자에게 국소 투여하기 위해, 조성물의 일부를 정확하게 투여하는 용기와 조합된 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 피부 질환 치료에 사용하기 위해, 지시 사항의 라벨링과 조합된 조성물.
  24. 인간 환자의 피부 질환을 치료하기 위해서, 상기 질환을 갖는 환자의 피부 환부에, 피부 질환 개선에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 국소 투여되는, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물,
    (b) 상기 약학적으로 활성인 물질과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제, 및
    (f) 물.
  25. 인간 환자의 피부 질환 치료에 유용한, 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도 및 3 내지 9 의 pH 를 갖는 국소적 수성 겔 조성물의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물 및 상기 화합물과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체를 물과 배합하고,
    (b) pH 를 3 내지 9 로 조정하고,
    (c) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매 및 0.0% 내지 3% w/w 방부제를 배합하여 조성물을 형성시킴.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제, 메트로니다졸, 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제 단독이거나, 코르티코스테로이드 또는 레티노이드와의 배합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 항생제 단독인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 항생제는 클린다마이신 포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 7 의 pH 를 갖고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 0.1% 내지 0.4% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 15.0% 내지 25.0% w/w 의 수혼화성 용매,
    (e) 0.2% w/w 미만의 방부제, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  31. 제 30 항에 있어서, 파트 (d) 의 수혼화성 용매는 3.0% 내지 10.0% w/w 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 6 의 pH 를 갖고 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 1.0% 내지 1.5% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 0.2% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 15.0% w/w 프로필렌 글리콜 및 5.0% w/w 폴리에틸렌 글리콜 400,
    (e) 0.1 내지 0.15% w/w 메틸파라벤, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  33. 제 24 항에 있어서, 5.0 내지 6.0 의 pH 를 갖고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 0.1% 내지 1.5% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 0.2% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 5.0% w/w 폴리에틸렌 글리콜 400,
    (e) 0.1 내지 0.15% w/w 메틸파라벤, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 항생제는 코르티코스테로이드와 배합되고, 상기 항생제는 클린다마이신 포스페이트이며, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드, 히드로코르티손 발레레이트, 플루오세놀론 아세토나이드, 히드로코르티손 부티레이트 또는 트리암시놀론 아세토나이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 항생제는 레티노이드와 배합되고, 상기 항생제는 클린다마이신 포스페이트이며, 상기 레티노이드는 트레티노인인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 7 의 pH 를 갖는 겔이고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) (ⅰ) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 0.1% 내지 0.5% w/w 의 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 염기;
    (d) 10% 내지 30% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.2% 미만의 방부제; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 6 의 pH 를 갖는 로션이고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) (ⅰ) 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 0.1% 내지 0.5% w/w 의 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 염기;
    (d) 5% 내지 30% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.2% 미만의 방부제;
    (f) 에멀션을 형성하는, 1 종 이상의 계면활성제와 배합된 오일상; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  38. 제 26 항에 있어서, 상기 화합물은 NSAID 인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 화합물은 나프록센 또는 디클로페낙, 또는 이의 약학적 허용가능 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 26 항에 있어서, 상기 조성물은 단일 활성제로서 코르티코스테로이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 디플로라손 디아세테이트, 데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트 또는 부데소나이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 할로베타솔 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 조성물은 4.0 내지 7.0 의 pH 를 나타내고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 0.01% 내지 0.1% w/w 데소나이드,
    (b) 0.1% 내지 0.4% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 3.0% 내지 10% w/w 의 수혼화성 용매,
    (e) 0.25% w/w 미만의 방부제, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  45. 제 43 항에 있어서, 상기 조성물은 5.0 내지 6.0 의 pH 를 나타내고, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 0.025 내지 0.05% w/w 데소나이드,
    (b) 0.3% w/w 의 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 염기,
    (d) 5% w/w 프로필렌 글리콜,
    (e) 0.2 내지 0.25% w/w 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  46. 제 25 항에 있어서, 환자에게 국소 투여하기 위해, 상기 조성물을 적제(滴劑 로 정확하게 투여하는 용기에 위치시키는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 피부 질환 치료에 사용하기 위해, 상기 용기를 라벨링 지시와 조합하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 3 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 데소나이드는 0.01% w/w 내지 1.0% w/w 로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 40 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 데소나이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 데소나이드는 0.01% w/w 내지 1.0% w/w 로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 삭제
  53. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 4 내지 7 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 화합물로서, 0.5% 내지 2.0% w/w 클린다마이신 포스페이트,
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 0.05% 내지 1.0% w/w 의, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 0.0% 내지 40% w/w 의 수혼화성 용매,
    (e) 0.2% w/w 미만의 방부제, 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되기에 충분한 적당량의 정제수.
  54. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 4 내지 7 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 화합물로서,
    (ⅰ) 0.5% 내지 2% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 0.05% 내지 1% w/w 의, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기;
    (d) 0% 내지 40% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.2% 미만의 방부제; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서, 인간 환자의 피부 질환을 치료하기 위하여, 상기 질환을 갖는 환자의 피부 환부에, 피부 질환 개선에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 국소 투여되는 조성물.
  56. 하기를 포함하는, 제 53 항 또는 제 54 항에 기재된 조성물의 제조 방법:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 상기 화합물, 및 상기 화합물과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체를 물과 배합하고,
    (b) pH 를 3 내지 9 로 조정하고,
    (c) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매 및 0.0% 내지 3% w/w 방부제를 배합하여 조성물을 형성시킴.
  57. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 하기를 포함하며, 하기의 클린다마이신 포스페이트는 용해되고, 트레티노인은 현탁되어 있는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 클린다마이신 포스페이트 및 트레티노인,
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제, 및
    (f) 물.
  58. 제 57 항에 있어서, 4 내지 7 의 pH 를 갖는 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 겔인 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) (ⅰ) 0.5% 내지 2% w/w 클린다마이신 포스페이트, 및
    (ⅱ) 0.01% 내지 0.05% w/w 트레티노인;
    (b) 0.05% 내지 1% w/w 의 중합체;
    (c) pH 조정을 위한 염기;
    (d) 0% 내지 40% w/w 의 수혼화성 용매;
    (e) 0.01 내지 1% w/w 의 방부제; 및
    (g) 총량 100% w/w 가 되게 하는 적당량의 정제수.
  59. 제 57 항에 있어서, 환자에게 국소 투여하기 위해, 조성물의 일부를 정확하게 투여하는 용기와 조합된 조성물.
  60. 제 59 항에 있어서, 피부 질환 치료에 사용하기 위해, 지시 사항의 라벨링과 조합된 조성물.
  61. 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서, 인간 환자의 피부 질환을 치료하기 위해서, 상기 질환을 갖는 환자의 피부 환부에, 피부 질환 개선에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 국소 투여되는 조성물.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 피부 질환은 염증성 피부 질환, 여드름 또는 주사(rosacea)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서, 피부 질환 개선에 충분한 기간 동안 1일 1회 투여되는 조성물.
  64. 제 62 항에 있어서, 상기 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 조성물.
  65. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는 국소적 수성 겔 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) 0.01% w/w 내지 1% w/w 의 수준의 코르티코스테로이드,
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친수성인 약학적 허용가능 경가교결합 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제, 및
    (f) 물.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 0.05% w/w 내지 0.1 % w/w 의 수준의 데소나이드이고, 중합체성 물질은 0.05% w/w 내지 1% w/w 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  67. 제 65 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 할로베타솔 프로피오네이트이고, 상기 중합체성 물질은 0.05% w/w 내지 1% w/w 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  68. 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자의 피부 질환을 치료하기 위해서, 상기 질환을 갖는 환자의 피부 환부에, 피부 질환 개선에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 국소 투여되는 조성물.
  69. 하기를 포함하는, 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조 방법:
    (a) 치료적 유효량의 코르티코스테로이드 및 중합체를 물과 배합하고,
    (b) pH 를 3 내지 9 로 조정하고,
    (c) 0.0% 내지 70% w/w 수혼화성 용매 및 0.0% 내지 3% w/w 방부제를 배합하여 조성물을 형성시킴.
  70. 인간 환자의 피부 질환 치료용의, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 cP 미만의 점도를 갖는 로션 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물,
    (b) 상기 화합물과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 허용가능의 경가교결합성 친수성 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 25% w/w 미만의 하나 이상의 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제,
    (f) 물, 및
    (g) 로션을 형성하기에 충분한 오일상과 함께인 하나 이상의 계면활성제.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 화합물이 항생제, 메트로니다졸, 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)인 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서, 단일 활성제로서 코르티코스테로이드를 갖는 조성물.
  73. 인간 환자의 피부 질환을 치료하기 위해서, 상기 질환을 갖는 환자의 피부 환부에, 피부 질환 개선에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 국소 투여되는, 3 내지 9 의 pH 및 15,000 cP 미만의 점도를 갖는 로션 조성물로서, 본질적으로 하기로 이루어지는 조성물:
    (a) 상기 질환의 치료에 유용한, 치료적 유효량의 1 종 이상의 화합물,
    (b) 상기 약학적으로 활성인 물질과 상용적인, 카보폴 910, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 981 및 카보폴 ETD 2050 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 허용가능의 경가교결합성 친수성 폴리아크릴산 중합체,
    (c) pH 조정을 위한 약학적 허용가능 염기,
    (d) 25% w/w 미만의 하나 이상의 수혼화성 용매,
    (e) 0.0% 내지 3% w/w 방부제,
    (f) 물, 및
    (g) 로션을 형성하기에 충분한 계면활성제와 함께인 오일상.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 피부 질환이 염증성 피부 질환, 여드름 또는 주사인 조성물.
  75. 제 74 항에 있어서, 피부 질환 개선에 충분한 기간 동안 1일 1회 투여되는 조성물.
  76. 제 75 항에 있어서, 상기 조성물 중 화합물이 항생제, 메트로니다졸, 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 NSAID 인 조성물.
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