CN103889417A - 减少与全身使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的面部潮红的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过局部面部皮肤学施用有效量的包含至少一种α肾上腺素能受体激动剂的组合物来减少由全身性使用5型磷酸二脂酶（PDE5）抑制剂所引起的皮肤面部潮红的方法。

Description

减少与全身使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的面部潮红的方法
背景技术
5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，如西地那非（万艾可）、伐地那非（艾力达）和他达拉非（希爱力）是目前用于勃起功能障碍的治疗法。PDE5抑制剂显著的副作用是皮肤面部潮红。由于这种副作用，存在减少与PDE5抑制剂使用有关的皮肤面部潮红的需要。
发明内容
本发明一般地涉及减少与在人中全身性使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的皮肤面部潮红的方法，所述方法包括向受人皮肤面部潮红影响的面部皮肤以有效减少皮肤面部潮红的量局部施用包含至少一种α肾上腺素能受体激动剂和局部可用的载体的组合物。
在一个实施方式中，所述组合物包含至少一种α-1肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施方式中，所述组合物包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施方式中，所述α肾上腺素能受体激动剂选自由羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉（丁苄唑啉）、苯肾上腺素、甲氧明（甲氧胺）、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定及其药用盐，和这样的化合物或盐的任意组合组成的组。
在另一个实施方式中，所述α肾上腺素能受体激动剂选自由羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、其药用盐，以及这样的化合物或盐的任意组合组成的组。
在另一个实施方式中，至少一种α肾上腺素能受体激动剂或其药用盐选自由溴莫尼定、羟甲唑啉或其药用盐，或任何这样的化合物或盐的组合组成的组。
在另一个实施方式中，用于减少与全身性使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的皮肤面部潮红的仅有的药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或者羟甲唑啉或其药用盐；或者溴莫尼定或其药用盐和羟甲唑啉或其药用盐的组合。
在另一个实施方式中，所述组合物中任何种类的仅有的药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或者羟甲唑啉或其药用盐；或者溴莫尼定或其药用盐或者羟甲唑啉或其药用盐的组合。
在另一个实施方式中，所述药用盐为羟甲唑啉盐酸盐。
在另一个实施方式中，所述药用盐为溴莫尼定酒石酸盐。
在另一个实施方式中，所述α肾上腺素能受体激动剂是减少人中皮肤面部潮红的仅有的化合物。
具体实施方式
本发明涉及减少人中皮肤面部潮红的方法，其中所述皮肤面部潮红与全身性使用PDE5抑制剂有关，例如，由全身性使用PDE5抑制剂造成或直接或间接由它引起。与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红导致不希望的面部红色。
所述方法包括向受皮肤面部潮红影响的面部皮肤区域施用包含有效量的活性化合物或其药用盐的组合物。该活性化合物包括羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定；其药用盐，或这些化合物和/或盐的任意组合。所述活性化合物和它们的药用盐是可商购的，或可以通过本领域中熟知的方法合成。
皮肤面部潮红的减少是指红色的显著减轻。优选地，减小导致面部颜色显著恢复至施用PDE5抑制剂之前的情况，并且更优选地，面部颜色完全恢复至施用PDE5抑制剂之前的情况。
PDE5抑制剂定义为用于阻断内衬于向阴茎供血的血管的平滑肌细胞中PDE5介导的环鸟苷酸降解的任何药物。这样的PDE5抑制剂包括（但不限于）西地那非（万艾可）、伐地那非（艾力达）和他达拉非（希爱力）。PDE5抑制剂用作用于勃起功能障碍的治疗。
溴莫尼定是5-溴-6-(2-咪唑烷亚胺基)喹喔啉。其结构如下所示。
Figure BDA0000493422640000031
羟甲唑啉的结构如下所示。
Figure BDA0000493422640000041
如本文所使用的，其药用盐包括在哺乳动物中用于局部使用时是安全且有效的并且具有所需的生物活性的那些盐。药用盐包括例如在本发明所述的方法中有用的α肾上腺素能受体激动剂中存在的碱性基团的酸加成盐。药用的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐（glucaronate）、糖酸盐、甲酸酯、苯甲酸酯、谷氨酸盐、天冬氨酸、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐（即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)）。其它药用盐描述在Berge等人,66J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中。
适合于减少如上所述与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红的活性化合物的合成在本领域中是已知的。例如，溴莫尼定或其药用盐和羟甲唑啉或其药用盐可以通过美国专利号7,439,241和Fuhrhop等人的“有机合成：概念和方法（Organic Synthesis:Concepts and Methods）”，第237-238页（2003）中所述的方法合成。
药用载体
在一个实施方式中，通过包含药物可用的局部载体的组合物将本发明所述的化合物递送至受影响的皮肤区域。如本文所使用的，药用组合物是可以应用于皮肤表面以用于局部递送药物或药剂的任何组合物。可以根据本领域熟知的方法制备本发明的局部组合物。例如，可以通过标准参考教科书中所提供的方法将减少与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红的活性化合物与局部载体合并，所述教科书如REMINGTON:THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY1577-1591,1672-1673,866-885（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）；Ghosh,T.K.等人,TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS（1997）。
用于局部递送本发明的化合物的局部载体可以是本领域中已知的用于局部施用药物的任何药用载体。局部载体的一些实例包括溶剂，如多元醇或水；混悬液；乳化液（水包油或油包水乳化液），如乳膏剂、软膏剂或洗剂；微乳液；凝胶剂；脂质体；或者粉末。
作为局部载体的乳化液和凝胶剂
在优选的实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是乳化液，例如，乳膏剂、洗剂或软膏剂；或者凝胶剂。乳化液是包含至少两个不混溶的相的分散系统，其中一个相作为液滴（通常直径范围为0.1μm至100μm）分散在另一个相中。可选地包含乳化剂以改善稳定性。当水是分散相而油是分散介质时，所述乳化液称为油包水乳化液。当油作为液滴分散在整个水相中时，所述乳化液称为水包油乳化液。在本发明所述的方法中，这两种作为载体都是有用的。可以用作局部载体的乳化液，如乳膏剂、软膏剂和洗剂以及它们的制备公开于REMINGTON:THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY282-291（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）中。
在一个实施方式中，所述药用载体是凝胶剂。凝胶剂是被液体渗透的半固体系统，其含有无机粒子（通常是小无机粒子）或有机分子（通常是大有机分子）的混悬液。当凝胶块包含小的分散无机粒子的网络时，它被分为两相凝胶。单相凝胶剂是由均匀分布在整个液体中的有机大分子组成的，从而在分散的大分子和液体之间不存在明显的边界。在本发明中使用的适合的凝胶剂在本领域中是已知的，并且可以是两相或单相系统。适合的凝胶剂的一些实例公开在REMINGTON:THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY1517-1518（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）中。用于本发明使用的其它适合的凝胶剂公开于美国专利号6,387,383（2002年5月14日授权）；美国专利号6,517,847（2003年2月11日授权）；和美国专利号6,468,989（2002年10月22日授权）。
可以使用的胶凝剂包括本领域技术人员所知的那些，如在化妆品和药物行业中经常使用的亲水性和水醇性胶凝剂。适合的亲水性或水醇性胶凝剂包括“
Figure BDA0000493422640000062
”（B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio）、“”（Kingston Technologies,Dayton,N.J.）、“
Figure BDA0000493422640000064
”（Aqualon,Wilmington,Del.）、“
Figure BDA0000493422640000065
”（Aqualon,Wilmington,Del.）或者“
Figure BDA0000493422640000066
”（ISP Technologies,Wayne,N.J.）。
“
Figure BDA0000493422640000067
”是多种交联丙烯酸聚合物中的一种，其通用名称为卡波姆。“卡波姆”是可分散但不溶于水的多种聚合物酸的美国专利（USP）名称。当用碱中和酸分散体系时，形成了透明、稳定的凝胶。优选的卡波姆是卡波姆934P，这是因为它是生理学惰性的并且不是原发性刺激物或致敏物。其它卡波姆包括910、940、941和1342。
卡波姆溶于水，并且用碱性材料如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺碱中和会形成透明或轻微混浊的凝胶。
Figure BDA0000493422640000061
是分散在水中并且完全水合后形成均匀凝胶的纤维素聚合物。其它适合的凝胶剂包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物或它们的组合。
在一个实施方式中，所述组合物中凝胶剂的最低量为约0.5%，更优选地约0.75%，并且最优选地约1%。在另一个优选的实施方式中，所述组合物中凝胶剂的最大量为约2%，更优选地约1.75%，并且最优选地约1.5%。
在另一个实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是软膏剂。软膏剂是油质半固体，其含有少量的水（如果有的话）。优选地，所述软膏剂是烃基的，如蜡、石蜡油或胶凝化矿物油。适合于在本发明中使用的软膏剂在本领域中是熟知的并且公开于REMINGTON:THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY1585-1591（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）。
所述药物载体还可以是乳膏剂。乳膏剂是乳化液，即包含至少两个不混溶的相的分散系统，其中一相作为液滴（通常直径范围为0.1μm至100μm）分散在另一相中。通常包含乳化剂以改善稳定性。
用例如碱如氢氧化钠或氢氧化钾；或者胺碱如三甲胺调节所述药物载体的pH。还可以用酸如盐酸或乙酸调节pH。在一个实施方式中，当以10倍稀释所述载体时，所述载体的最小pH值为约5，优选地5.5，并且最优选地6.2。当以10倍稀释所述载体时，所述载体的最大pH值为约8，优选地约7.5，更优选地7，并且最优选地约6.8。可以将每种最小pH值与每种最大pH值混合以产生多个pH范围。例如，所述pH可以是最小6.2并且最大7.5。
以上给出的pH值是如果所述组合物以10倍用水稀释时所发生的那些。为了获得pH值，不必需以10倍稀释所述组合物。在实践中，可以通过允许测量pH的任何值稀释所述组合物。例如，所述组合物可以以约5倍至约20倍稀释。
本发明的水性局部组合物
在另一个实施方式中，在本发明所述的局部组合物中使用的局部载体是水溶液或混悬液，优选地水溶液或混悬液。溶液和混悬液是熟知的适合于在本发明中使用的局部载体。适合于在本发明中使用的水性局部组合物公开于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY1563-1576（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）。其它适合的水性局部载体系统公开在美国专利号5,424,078（1995年6月13日授权）；5,736,165（1998年4月7日授权）；6,194,415（2001年2月27日授权）；6,248,741（2001年6月19日授权）；6,465,464（2002年10月15日授权）中。
张度调节剂可以包含在本发明所述的水性局部组合物中。适合的张度调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、右旋糖、甘油和丙二醇。基于所述组合物所需的性质，所述张度剂的量可以广泛改变。在一个实施方式中，所述张度调节剂以所述组合物的约0.5至约0.9重量%的量存在于所述水性局部组合物中。
本发明的水溶液的粘度可以是任何适当的粘度，并且可以通过添加粘度调节剂来调节，例如，但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素。在一个实施方式中，本发明所述的水性局部组合物具有约15cps至约25cps范围内的粘度。
在优选的实施方式中，本发明所述的水性局部组合物是等渗压盐溶液，其可选地包含防腐剂，如苯扎氯铵或二氧化氯，粘度调节剂，如聚乙烯醇，和/或缓冲体系，如柠檬酸钠和柠檬酸或乙酸钾和乙酸。
赋形剂
本发明的局部组合物还可以包含药用赋形剂，如在REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY866-885（Alfonso R.Gennaro主编，第19版，1995）；Ghosh,T.K.等人，TRANSDERMAL ANDTOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)中所列的那些，其包括但不限于防护剂、吸附剂、镇痛剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂和表面活性剂。赋形剂是所述组合物中的非活性和非必需成分，其不会实质上影响所述组合物的基本特征。
适合的防护剂和吸附剂包括但不限于扑粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲硅油、硅酮、碳酸锌、芦荟胶及其它芦荟产品、维生素E油、尿囊素、甘油、石蜡油和氧化锌。
适合的镇痛剂包括但不限于苯偶姻、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
适合的软化剂包括但不限于动物和植物脂肪和油脂、十四烷醇、明矾和醋酸铝。
适合的防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸、苯氧乙醇、季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和氯化十六烷吡啶；汞剂，如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；醇剂，例如，氯代丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯剂，例如，对羟基苯甲酸酯；和其它抗微生物剂，如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯（ClO2），优选地稳定的二氧化氯，是适合用于本发明的局部组合物的防腐剂。术语“稳定的二氧化氯”是行业中以及本领域技术人员所熟知的。稳定的二氧化氯包括一种或多种二氧化氯前体，如一种或多种含二氧化氯的络合物和/或一种或多种含亚氯酸盐的组分和/或一种或多种能够在水介质中分解或被分解以形成二氧化氯的其它实体。美国专利号5,424,078（1995年6月13日授权）公开了稳定的二氧化氯形式及其制备方法，它可以用作水溶液的防腐剂并且在本发明的局部组合物中是有用的。在美国专利号3,278,447中描述了某些稳定的二氧化氯产品的制备或产生。可以在本发明的实践中使用的可商购的稳定二氧化氯是以商标名PurogeneTM或PuriteTM出售的专利的稳定二氧化氯（BioCide International,Inc.of Norman,OK）。其它适合的稳定二氧化氯产品包括以商标名DuraKlor由Rio Linda Chemical Company Inc.出售的产品和以商标名Antheium Dioxide由International Dioxide,Inc.出售的产品。
适合的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、维生素E和螯合剂，如EDTA和柠檬酸。
适合的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。
适合用于本发明的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
适合的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。
其它药物活性化合物
在一个实施方式中，所述组合物中在减少与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红中有效的仅有的药物活性化合物为羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定或其药用盐，或者这样的化合物或盐的任意组合。在另一个实施方式中，在减少与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红中有效的仅有的药物活性化合物为羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君及其药用盐以及这样的化合物或盐的任意组合。在又一个实施方式中，在减少与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红中有效的仅有的药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或羟甲唑啉或其药用盐。在另一个实施方式中，所述组合物中在减少与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红中有效的仅有的两种药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐和羟甲唑啉或其药用盐。
在其它实施方式中，所述组合物中任何种类的仅有的活性化合物为羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定或其药用盐，或者这样的化合物或盐的任意组合。在另一个实施方式中，任何种类的仅有的活性化合物为羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君及其药用盐，和这样的化合物或盐的任意组合。在另一个实施方式中，所述组合物中任何种类的仅有的活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或者这些化合物或盐的任意组合。在另一个实施方式中，所述组合物中任何种类的仅有的两种活性化合物为溴莫尼定或其药用盐和羟甲唑啉或其药用盐。
在另一个实施方式中，在本发明所述的组合物中包括了一种或多种其它药物活性成分。其它活性成分可以包括任何药物活性成分。例如，所述一种或多种其它药物活性成分可以包括但不限于抗菌剂、驱虫剂、抗氧化剂、类固醇抗炎药、非类固醇抗炎药、抗血管生成剂和视黄酸衍生物。
剂量
通常在临床前和临床试验期间，受过训练的医学专业人员可以确定本发明所述的化合物的有效量的剂量和剂量施用频率。剂量和剂量施用频率取决于多个因素，如本发明的化合物的活性、特定的局部组合物的特征以及待治疗的与全身性使用PDE5抑制剂有关的皮肤面部潮红的特性和严重性。
一般地，如上所述的活性化合物以基于所述组合物总重量的约0.01%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%或0.5%的最低量存在于本发明的组合物中。一般地，如上所述的活性化合物以基于所述组合物的总重量的约5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%或0.6%的最大量存在于本发明的组合物中。例如，溴莫尼定酒石酸盐的一些适合的剂量为0.07%、0.18%和0.5%。
局部施用
本发明所述的药物组合物可以通过本领域中已知的任何方式直接应用于受影响的皮肤区域。例如，可以通过棉拭施用溶液或可以将溶液喷雾。可以用棉签（q-tip）或敷药棒或者通过用一根或多根手指将本发明的组合物简单涂布到受影响的区域来应用混悬液或乳化液。优选地，仅将本发明所述的药物组合物应用到皮肤上，而不施用至眼。
通常，应用于受影响的皮肤区域的本发明的局部组合物的量在约0.0001g/cm2皮肤表面积至约0.01g/cm2，优选地，0.001g/cm2至约0.003g/cm2皮肤表面积的范围内。通常，在治疗期间推荐每天施用1至4次。
杂项定义
应理解本发明考虑了其中将每个最小值与最大值结合以产生所有可行的范围的实施方式。例如，（1）溴莫尼定或其药用盐或者（2）羟甲唑啉或其药用盐中的任一个可以以基于所述组合物的总重量的约0.01%至约5%，优选地基于所述组合物的总重量的约0.1%至约1%，或者更优选地，基于所述组合物的总重量的约0.1%至约0.5%的量存在于本发明的组合物中。
实施例
实施例1a
凝胶组合物
成分 重量百分比
四氢唑啉 0.18%
卡波姆934P 1.25%
羟苯甲酯 0.2%
苯氧乙醇 0.4%
甘油 5.5%
10%二氧化钛 0.625%
丙二醇 5.5%
10%NaOH溶液 6.5%
去离子水 足量
总计 100%
实施例1b
凝胶组合物
成分 重量百分比
羟甲唑啉盐酸盐 0.2%
卡波姆934P 1.25%
羟苯甲酯 0.2%
苯氧乙醇 0.4%
甘油 5.5%
10%二氧化钛 0.625%
丙二醇 5.5%
10%NaOH溶液 6.5%
去离子水 足量
总计 100%
实施例1c
凝胶组合物
成分 重量百分比
萘甲唑林乙酸盐 0.18%
羟甲唑啉盐酸盐 0.2%
卡波姆934P 1.25%
羟苯甲酯 0.2%
苯氧乙醇 0.4%
甘油 5.5%
10%二氧化钛 0.625%
丙二醇 5.5%
10%NaOH溶液 6.5%
去离子水 足量
总计 100%
实施例2a
乳膏剂组合物
Figure BDA0000493422640000141
实施例2b
乳膏剂组合物
Figure BDA0000493422640000142
Figure BDA0000493422640000151
实施例2c
乳膏剂组合物
Figure BDA0000493422640000152
Figure BDA0000493422640000161
实施例3a
软膏剂组合物
成分 重量百分比
间羟胺氢溴酸盐 5.0%
胆固醇 3.0%
硬脂醇 3.0%
白蜡 8.0%
白凡士林 76.0%
总计 100%
实施例3b
软膏剂组合物
成分 重量百分比
脱甘氨酸米多君 5.0%
胆固醇 3.0%
硬脂醇 3.0%
白蜡 8.0%
白凡士林 76.0%
总计 100%
实施例3c
软膏剂组合物
成分 重量百分比
米多君 5.0%
羟甲唑啉 5.0%
胆固醇 3.0%
硬脂醇 3.0%
白蜡 8.0%
白凡士林 76.0%
总计 100%
实施例4a
水溶液
本发明的水溶液包括溴莫尼定酒石酸盐（0.07wt%）；作为防腐剂的
Figure BDA0000493422640000171
（0.005%）（稳定的二氧化氯）；和非活性成分：硼酸；氯化钙；氯化镁；氯化钾；纯水；硼酸钠；羧甲基纤维素钠；氯化钠；用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至5.6至6.6。渗透压在250-350mOsmol/kg的范围内。
实施例4b
水溶液
本发明的水溶液包括羟甲唑啉盐酸盐（0.07wt%）；作为防腐剂的（0.005%）（稳定的二氧化氯）；和非活性成分：硼酸；氯化钙；氯化镁；氯化钾；纯水；硼酸钠；羧甲基纤维素钠；氯化钠；用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至5.6至6.6。渗透压在250-350mOsmol/kg的范围内。
实施例4c
水溶液
本发明的水溶液包括脱甘氨酸米多君（0.07wt%）；四氢唑啉盐酸盐（0.07wt%）；作为防腐剂的（0.005%）（稳定的二氧化氯）；和非活性成分：硼酸；氯化钙；氯化镁；氯化钾；纯水；硼酸钠；羧甲基纤维素钠；氯化钠；用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至5.6至6.6。渗透压在250-350mOsmol/kg的范围内。

Claims (11)

1.一种减少在人中与全身性使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的皮肤面部潮红的方法，所述方法包括向受所述人的所述皮肤面部潮红影响的面部皮肤以有效减少所述皮肤面部潮红的量局部给予包含至少一种α肾上腺素能受体激动剂和局部可用的载体的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含至少一种α-1肾上腺素能受体激动剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述α肾上腺素能受体激动剂选自由羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定、和它们的药用盐、以及这样的化合物或盐的任意组合组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述α肾上腺素能受体激动剂选自由羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、和它们的药用盐、以及这样的化合物或盐的任意组合组成的组。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种α肾上腺素能受体激动剂或其药用盐选自由溴莫尼定、羟甲唑啉、或它们的药用盐、或任何这样的化合物或盐的组合组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，用于减少与全身性使用5型磷酸二脂酶抑制剂有关的皮肤面部潮红的仅有的药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或者羟甲唑啉或其药用盐；或者溴莫尼定或其药用盐和羟甲唑啉或其药用盐的组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物中任何种类的仅有的药物活性化合物为溴莫尼定或其药用盐，或者羟甲唑啉或其药用盐；或者溴莫尼定或其药用盐或者羟甲唑啉或其药用盐的组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药用盐为羟甲唑啉盐酸盐。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药用盐为溴莫尼定酒石酸盐。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述α肾上腺素能受体激动剂为减少人体中皮肤面部潮红的仅有的化合物。
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