KR20140091543A

KR20140091543A - 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면홍조를 경감시키는 방법

Info

Publication number: KR20140091543A
Application number: KR1020147011912A
Authority: KR
Inventors: 워런 제이. 셰러; 아서 클랩; 필리프 안드레스
Original assignee: 갈데르마 소시에떼아노님
Priority date: 2011-10-19
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2014-07-21
Also published as: AU2012324543A1; JP2014530846A; BR112014009210A2; IL231820A0; WO2013057579A2; EP2768502A2; US9744168B2; CN103889417A; WO2013057579A3; RU2014119879A; US20140343067A1; AU2012324543B2; MX2014004383A; CA2850273A1

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 알파 아드레날린성 수용체 작용제를 포함하는 조성물의 유효량을 안면피부에 국부적으로 적용함으로써 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제(PDE5)에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법에 관한 것이다.

Description

전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면홍조를 경감시키는 방법{METHOD OF REDUCING FACIAL FLUSHING ASSOCIATED WITH SYSTEMIC USE OF PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITORS}

딜데나필(dildenafil(비아그라(Viagra))), 바르데나필(vardenafil(레비트라(Levitra))), 및 타다라필(tadalafil(시아리스(Cialis)))와 같은 포스포디에스터레이즈타입 5(PDE5) 억제제는 현재 사용중인 발기부전 치료제이다. PDE5 억제제는 안면피부홍조(cutaneous facial flushing)와 같은 심각한 부작용이 있다. 이러한 부작용으로 인해, PDE5 억제제에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는 것이 요구된다.

[발명의 요약]

본 발명은 인체에서 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는 일반적인 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 안면피부홍조에 경감효과를 보이는 용량으로 적어도 하나의 알파 아드레날린성 수용체(alpha adrenergic receptor) 작용제(agonist) 및 국부로 적용할 수 있는 담체를 포함하는 조성물을 안면피부홍조 증상이 있는 환자에게 국부적으로 투여하는 것을 포함한다.

하나의 구체예로, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 알파-1 아드레날린성 수용체 작용제를 포함한다.

다른 구체예로, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제를 포함한다.

다른 구체예로, 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 옥시메타조린(oxymetazoline), 테트라히드로조리네(tetrahydrozoline), 네파조리네(nephazoline), 지로메타조린(xylometazoline), 페닐에페리네(phenylepherine), 메토자민(methoxamine), 메펜테르미네(mephentermine), 메타라미놀(metaraminol), 데스그릴미도드린(desglymidodrine), 미도드린(midodrine), 브리모니딘(brimonidine), 및 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 구체예로, 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조린, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 구체예로, 적어도 하나의 알파 아드레날린성 수용체 작용제 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염은 브리모니딘, 옥스지메타조리네(oxzymetazoline), 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 구체예로 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는데 사용되는 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는; 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염의 배합물이다.

다른 구체예로, 상기 조성물에 있는 모든 종류의 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염의 배합물이다.

또 다른 구체예로, 약학적으로 적용할 수 있는 염은 옥시메타조린 히드로클로리드(oxymetazoline hydrochloride)이다.

또 다른 구체예로, 약학적으로 적용할 수 있는 염은 브리모니딘 타르트라테(brimonidine tartrate)다.

또 다른 구체예로, 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 인체의 안면피부홍조를 경감시킬 수 있는 유일한 화합물이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 인체에서 안면피부홍조를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 이러한 안면피부홍조는 PDE 5 억제제와 관련이 있다(예, PDE 5 억제제에 의해 직접적 또는 간접적으로 야기된다). 전신용인 PDE 5 억제제와 관련된 안면피부홍조는 안면 피부가 붉어지는 부작용이다.

본 발명의 방법은 안면피부홍조가 있는 안면피부에 활성(active) 화합물 또는 이의 약학적으로 적용할 수 있는 염을 유효량 포함하고 있는 조성물을 국부적으로 투여하는 것을 포함한다. 활성 화합물은 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네(xylometazoilne), 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 브리모니딘; 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 염의 모든 배합물을 포함한다. 이러한 활성 화합물 및 이들의 약학적으로 적용할 수 있는 염은 시중에서 구입하거나 당 분야에서 잘 알려진 방법으로 합성될 수 있다.

안면피부홍조가 경감된다는 것은 붉은기가 현저하게 감소하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 안면피부색이 PDE5 억제제를 투약하기 전 상태로 상당하게 회복되는 것이며, 더 바람직하게는 안면피부색이 PDE5 억제제를 투약하기 전으로 완벽하게 회복되는 것이다.

PDE5 억제제는 음경에 혈액을 공급하는 혈관을 일렬로 세우는 평활근 세포 내에서 PDE 5에 의해 조절되는 사이클릭(cyclic) GMP의 분해를 억제하는데 사용되는 모든 약제를 일컫는다. PDE5 억제제는 딜데나필(비아그라), 바르데나필(레비트라), 및 타다라필(시아리스)를 포함하고, 이에 한정되지 않는다. PDE5 억제제는 발기부전 치료제로 사용된다.

브리모니딘은 5-브로모-6-(2-이미다졸이디닐이데네아미노) 퀴녹살린이다. 하기에 구조를 도시하였다.

브리모니딘

옥시메타조린 구조를 하기에 도시하였다.

옥시메타조린

본 발명에서 사용되는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염은 포유동물에서 국부적으로 사용하는데 안전하고 효능이 있으며 목적하는 생물학적 활성이 있는 염을 포함한다. 약학적으로 적용할 수 있는 염은 예를 들어, 본 발명의 방법에서 유용한 알파 아드레날린성 수용체 작용제에 존재하는 기본 기(basic group)의 산부가(acid addition) 염을 포함한다. 약학적으로 적용할 수 있는 산부가염은 히드로클로리드, 히드로브로미데(hydrobromide), 히드로이오디데(hydroiodide), 질산, 황산, 중황산, 인산, 산 인산(acid phosphate), 이소니코티나테(isonicotinate), 아세트산, 젖산, 살리신산, 구연산, 타르타르산, 판토텐산, 중타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 젠티시나테(gentisinate), 푸마르산, 글루콘산, 글루카로나테, 당산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 메타네술포나테(methanesulfonate), 에타네술포나테(ethanesulfonate), 벤젠술포나테(benzensulfonate), p-톨루에네술포나테(p-toluenesulfonate), 및 파모아테(즉, 1,1'-메틸렌 비스(bis)-(2-히드록시(hydroxy)-3-나프쏘아테(naphthoate))) 염을 포함하고 이에 한정되지 않는다. 이 외의 약학적으로 적용할 수 있는 염은 다음 논문에 설명되어 있다:Berge 등., 66 J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977년).

전술된 전신용인 PDE 5 억제제와 관련된 안면피부홍조를 경감시키는데 적절한 활성 화합물의 합성 방법은 당 분야에 이미 알려져 있다. 예를 들어, 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염은 다음 문헌에서 설명된 방법으로 합성할 수 있다: 미국특허 제7,439,241호 및 Fuhrhop 등, "Organic Synthesis: Concepts and Methods," 237-238면, 2003년.

약학적으로 적용할 수 있는 담체

하나의 구체예로, 본 발명의 화합물은 약학적으로 적용할 수 있는 국부용 담체를 포함하는 조성물을 사용하여 증상이 있는 피부부위에 전달된다. 본 발명에서 사용되는 약학적으로 적용할 수 있는 조성물은 약제 또는 약물을 국부로 전달하고자할 때 피부 표피에 적용될 수 있는 모든 조성물을 의미한다. 본 발명의 국부용 조성물은 당 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조를 경감시킬 수 있는 활성 화합물은 다음과 같은가장 일반적인 참조문헌에 기재된 방법에 의해 국부용 담체와 결합할 수 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년); 및 Ghosh, T. K. 등, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, 1997년.

본 발명의 화합물을 국부로 전달하는데 유용한 국부용 담체는 약제를 국부로 투여하기 위한 당 분야에서 알려진 모든 약학적으로 적용할 수 있는 담체일 수 있다. 국부용 담체의 일부예는 다가알콜(polyalcohol) 또는 물과 같은 용제; 현탁액; 크림, 연고, 또는 로션과 같은 유제(emulsion)(수중유(oil-in-water)성 또는 유중수(water-in-오일)성 유제); 마이크로 유제; 겔; 리포솜; 또는 파우더를 포함한다.

국부용 담체로서 유제 및 겔

바람직한 구체예로, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용하는 국부용 담체는유제(예, 크림, 로션, 또는 연고) 또는 겔이다. 유제는 적어도 두 개의 혼합할 수 있는 층(phase) 포함하는 분산계이며, 여기에서 하나의 층은 항상 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경 범위의 작은 물방울로 다른 층에 분산된다. 유화제는 안정성을 높이기 위해 선택적으로 함께 사용한다. 물이 분산상(分散相)이고 오일이 분산매(分散媒)일 때, 유제는 유중수 유제라고 명명한다. 오일이 작은 방울로 수층에 작은 방울로 분산될 때, 유제를 수중유 유제라고 명명한다. 상기 두 개의 유제 모두 본 발명의 담체로 유용하다. 국부용 담체로 사용할 수 있는 크림, 연고 및 로션과 같은 유제 및 이들의 제조방법은 다음 문헌에 설명되어 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291(Alfonso R. Gennaro, 제19판, 1995년).

하나의 구체예로, 약학적으로 적용할 수 있는 담체는 겔이다. 겔은 액체가 침투된 무기입자(대부분 작은 무기입자), 또는 유기분자(대부분 큰 유기입자) 현탁액을 포함하는 반고형계(semisolid system)이다. 겔매스(mass)가 작은 분리된 무기입자의 망상조직을 포함하면, 이것은 이상계(two-phase system) 겔로 분류한다. 단상계(single-phase system) 겔은 분산된 고분자와 액체 사이에 어떤 분명한 경계부분도 생기지 않도록 액체에 균일하게 분산된 유기 고분자로 이루어진다. 본 발명에 사용하기에 적절한 겔은 당 분야에 알려져 있으며, 이상계 또는 단상계일 수 있다. 적절한 몇 가지 겔의 예가 다음 문헌에 기재되어 있다:REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년). 본 발명에서 사용하기에 적절한 겔의 다른 예가 다음 문헌에 기재되어 있다: 미국특허 제6,387,383호(2002년 5월 14일 발행); 미국특허 제6,517,847호(2003년 2월 11일 발행); 및 미국특허 제6,468,989호(2002년 10월 22일 발행).

사용할 수 있는 겔화제(gelling agent)는 화장품 및 약제에서 널리 사용되는 친수성 겔화제 및 히드로알콜성(hydroalcoholic) 겔화제와 같은 당업자에게 알려진 겔화제를 포함한다. 적절한 친수성 겔화제 또는 히드로알콜성 겔화제는 다음을 포함한다: "CARBOPOL"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYP AN"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.), 및 "NATROSOL"(Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL"(Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "STABILEZE"(ISP Technologies, Wayne, N.J.).

"CARBOPOL"은 일반적으로 카보머(carbomer)로 명명되고 있는 수많은 가교된(cross-linked) 아크릴산 고분자 중 하나이다. "카보머"는 물에서 분산되지만 용해되지 않는 다양한 고분자형 산에 대한 USP 지정명칭이다. 산의 분산이 염기에 의해 중성화될 때 안정한 겔이 형성된다. 바람직한 카보머는 생리적으로 불활성이고 원발성 자극제 또는 민감제가 아닌 카보머 934P이다. 그 외의 카보머는 910, 940, 941, 및 1342를 포함한다.

카보머는 물에서 용해되고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아미네(triethanolamine), 또는 이 외의 아민 염기와 같은 부식성 물질로 중화될 때 투명하거나 약간 탁한 겔을 형성한다. "KLUCEL"은 물에서 분산하는 셀룰로스 고분자이고 완전히 수화(hydration)될 때 균일한 겔을 형성한다. 이 외의 적절한 겔화제는 히드록시에틸셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 셀룰로스 검(cellulose g㎛), MVE/MA 데카디에네(decadiene) 크로스폴리머(crosspolymer), PVM/MA 공중합체, 또는 이들의 배합물을 포함한다.

하나의 구체예로, 조성물에서 겔화제의 최소 용량은 약 0.5%이고, 더 바람직하게는 약 0.75%이고, 가장 바람직하게는 약 1%이다. 다른 바람직한 구체예로, 조성물에서 겔화제의 최소 용량은 약 2%이고, 더 바람직하게는 약 1.75%이고, 가장 바람직하게는 약 1.5%이다.

다른 구체예로, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용하는 국부용 담체는 연고다. 연고는 물을 거의 포함하지 않은 유성의 반고체이다. 바람직하게는, 연고는 밀랍, 바셀린, 또는 겔 형태의 미네랄 오일처럼 탄화수소를 기본적으로 사용한다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 연고는 당 분야에서 잘 알려져 있으며, 다음 문헌에 설명되어 있다:REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년).

약제용 담체는 크림일 수도 있다. 크림은 유제, 즉, 하나의 층이 항상 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경범위의 작은 방울로 다른 층에 분산된 적어도 두 개의 혼합할 수 있는 층을 포함하는 분산계이다. 유화제는 안정성을 높이기 위해 일반적으로 사용된다.

약제용 담체의 pH는 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염; 또는 트리메틸아민(trimethylamine)과 같은 아민염기로 조절한다. pH는 염산 또는 아세트산과 같은 산으로도 조절할 수 있다. 하나의 구체예로, 담체를 10배로 희석할 때 담체의 최소 pH는 약 5이고, 바람직하게는 5.5이고 가장 바람직하게는 6.2이다. 담체를 10배로 희석할 때, 담체의 최대 pH는 약 8이고, 바람직하게는 약 7.5이고, 더 바람직하게는 7이고, 가장 바람직하게는 약 6.8이다. 각각의 최소 pH 값은 다양한 pH를 만들기 위해 각각의 최대 pH를 조합할 수 있다. 예를 들어, pH는 최소 6.2이고 최대 7.5일 수 있다.

전술된 pH 값은 조성물을 10배로 희석할 경우에 해당하는 것이다. 원하는 pH 값을 얻기 위하여 조성물을 반드시 10배로 희석할 필요는 없다. 실제로, 원하는 pH를 얻기 위하여 모든 비율로 희석할 수 있다. 예를 들어, 조성물을 약 5 내지 약 20배로 희석할 수 있다.

본 발명의 국부용 수성 조성물

다른 구체예로, 본 발명의 국부용 조성물에 사용되는 국부용 담체는 수성용액 또는 현탁액이고, 바람직하게는, 수성용액 또는 현탁액이다. 상기 용액 및 현탁액은 본 발명에 사용하기에 적절한 잘 알려진 국부용 담체다. 본 발명에 사용하기에 적절한 수성의 국부용 조성물은 다음 문헌에 설명되어 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년). 이 외의 적절한 수성의 국부용 담체는 다음 문헌에 기재되어 있다: 미국특허 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행); 제5,736,165호(1998년 4월 7일 발행); 제6,194,41호5(2001년 2월 27일 발행); 6,248,741(2001년 6월 19일 발행); 및 제6,465,464호(2002년 10월 15일 발행)

긴장(tonicity) 조절제를 본 발명의 국부용 수성 조성물에 포함할 수 있다. 적절한 긴장 조절제의 예는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니톨(mannitol), 덱스트로스(dextrose), 글리세린, 및 프로필렌 글리콜(propylene glycol)을 포함하고 이에 한정되지 않는다. 긴장 조절제의 용량은 원하는 조성물의 특성에 따라 다양하게 조절할 수 있다. 하나의 구체예로, 긴장 조절제를 조성물에 대하여 약 0.5 내지 약 0.9 중량 퍼센트로 수성의 국부용 조성물에 사용한다.

본 발명의 수성용액의 점도는 사용하기에 편한 모든 점도가 가능하고 점도 조절제(예를 들어, 폴리비닐 알콜, 포비도네(povidone), 히드록시프로필 메틸 셀롤로스(hydroxypropyl methyl celluose), 포로자머(poloxamer), 카복시메틸 셀룰로스(carboxymethyl cellulose), 또는 히드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl celluose)이며 이에 한정되지 않는다)를 사용하여 점도를 조절할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명의 국부용 조성물은 약 15 cps 내지 약 25 cps의 점도를 갖는다.

바람직한 구체예로, 본 발명의 국부용 수성 조성물은 등장의(isotonic) 함염물(saline) 용액이고, 선택적으로 염화벤잘코늄 또는 이산화염소과 같은 방부제; 폴리비닐 알콜, 및/또는 구연산나트륨 및 구연산과 같은 완충시스템, 또는 초산 칼륨(potassi㎛ acetate)과 같은 점도 조절제; 및 아세트산을 포함한다.

부형제

본 발명의 국부용 조성물은 문헌 "THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년)"에 열거된 부형제와 같은 약학적으로 적용할 수 있는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 문헌 “TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(Ghosh, T. K. 등, 1997년)”는 보호제, 흡착제, 진통제, 연화제, 방부제, 산화방지제, 보습제, 완충제, 용해제, 및 계면 활성제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 부형제는 조성물의 기본적인 성질에 실질적으로 영향을 주지 않는 조성물 내에 있는 비활성이고 비필수적인 성분이다.

부형제는 조성물의 기본 성질에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 조성물 내의 비활성 및 비필수적인 성분이다.

적절한 보호제 및 흡착제는 살포제(dusting powder), 스테아린산 아연, 콜로디온, 디메티코네(dimethicone), 실리콘, 탄산아연, 알로에베라겔 및 이 외의 알로에 산물, 비타민 E 오일, 알란토인, 글리세린, 바셀린, 및 산화아연을 포함하고 이에 한정되지 않는다.

적절한 진통제는 벤조인, 히드록시프로필(hydroxypropyl) 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 알콜을 포함하며 이에 한정되지 않는다.

적절한 연화제는 동물성, 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜(myristyl alcohol), 명반, 및 초산 알루미늄을 포함하며 이에 한정되지 않는다.

적절한 방부제는 파라벤; 페녹시에탄올(phenoxyethanol); 염화벤잘코늄, 벤제토늄 클로라이드(benzethoni㎛ chloride), 세트리미드(cetrimide), 테쿠알리니움클로라이드(dequalini㎛ chloride), 및 세틸피리디늄클로라이드(cetylpyridini㎛ chloride)과 같은 4차 암모늄 화합물; 페닐메르쿠릭 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 페닐메르쿠릭 아세트산(phenylmercuric acetate), 및 티메로살과 같은 수은제(mercurial agent); 예를 들어, 크로로부탄올(chlorobutanol), 페닐에틸 알콜(phenylethyl alcohol), 및 벤질 알콜과 같은 알콜성 제제(alcoholic agent); 예를 들어, 파라히드록시벤조산(parahydroxybenzo acid)의 에스테르와 같은 항박테리아성 에스테르; 및 이 외의 크로르헥시딘(chlorhexidine), 크로로크레솔(chlorocresol), 벤조산 및 폴리믹신(polymyxin)과 같은 항미생물제를 포함하며 이에 한정되지 않는다.

이산화염소(C10₂), 바람직하게는, 안정화된 이산화염소가 본 발명의 국부용조성물로 사용하기에 적절한 방부제이다. 용어 "안정화된 이산화염소(stabilized chlorine dioxide)"는 관련 산업분야 및 당업자에게 잘 알려진 용어이다. 안정화된 이산화염소는 하나 이상의 이산화염소를 포함한 복합체(complex) 및/또는 하나 이상의 클로라이트(chlorite)를 포함한 성분 및/또는 이 외의 이산화염소를 만들기 위해 수성의 미디움(medi㎛)을 분해하거나 분해될 수 있는 하나 이상의 엔티티(entity)와 같은 하나 이상의 이산화염소 전구체를 포함한다. 미국특허 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행)는 안정화된 이산화염소의 종류 및 이의 제조방법을 기재하고 있으며, 기재된 안정화된 이산화염소는 수성용액용 방부제로 사용할 수 있으며 본 발명의 국부용 조성물에서 유용하게 사용할 수 있다. 안정화된 이산화염소 일부 산물의 제조방법이 다음 특허문헌에 설명되어 있다: 미국특허 제3,278,447 A호.

본 발명을 실시하는데 사용할 수 있는 시중에서 구입 가능한 안정화된 이산화염소는 Purogene™ 상표 또는 Purite™ 상표(오클라호마주, 노먼시, BioCide International, Inc.)로 판매되는 전매 특허된 안정화된 이산화염소이다. 이 외의 적절한 안정화된 이산화염소 제품은 DuraKlor 상표(Rio Linda Chemical Company, Inc.) 및 Anthei㎛ Dioxide 상표(International Dioxide, Inc.) 제품이다.

적절한 산화방지제는 아스코르브산 및 아스코르브산의 에스테르; 아황산수소나트륨; 부틸히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene); 부틸히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole); 토코페롤; 및 EDTA 및 구연산과 같은 킬레이트제(chelating agent)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.

적절한 보습제는 글리세린, 소르비톨(sorbitol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 요소(urea), 및 프로필렌 글리콜을 포함하며 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용할 수 있는 적절한 완충제는 아세트산 버퍼, 구연산 버퍼, 인산(phosphate) 버퍼, 젖산(lactic acid) 버퍼, 및 붕산 버퍼를 포함하며 이에 한정되니 않는다.

적절한 용해제는 4차 염화 암모늄, 시클로덱스트린(cyclodextrins), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 레시틴(lecithin), 및 폴리소르베이트(polysorbate)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.

추가되는 활성인 약제 화합물

하나의 구체예로, 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조를 경감시키는데 효과적인 조성물 내의 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 다른 구체예로, 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조를 경감시키는데 효과적인 약학적으로 활성있는 단지 하나의 화합물은 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 및 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 또 다른 구체예로, 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조를 경감시키는데 효과적인 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘, 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염, 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염이다. 또 다른 구체예로, 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조를 경감시키는데 효과적인 조성물에 있는 단지 두 개의 약학적으로 활성있는 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염이다.

또 다른 구체예로, 조성물 내의 모든 화합물 중에서 단지 하나의 활성 화합물은 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 다른 구체예로, 모든 종류의 화합물 중에서 단지 하나의 활성 화합물은 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 및 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 또 다른 구체예로, 조성물에 있는 모든 종류의 활성 화합물 중에서 단지 하나의 활성 화합물은 브리모니딘, 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 또 다른 구체예로, 조성물 내의 모든 화합물 중에서 단지 두 개의 활성 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염이다.

다른 구체예로, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 활성인 성분이 본 발명의 조성물에 포함된다. 추가되는 활성성분은 약학적으로 유효한 모든 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 추가되는 약학적으로 활성인 성분은 항박테리아성 시약, 구충제, 항산화제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 항혈관생성제(antiangiogenic agent), 및 레티노산(retinoic acid) 유도체를 포함할 수 있으며 이에 한정되지 않는다.

투약량

본 발명의 화합물의 유효량의 투약량 및 투약횟수는 일반적으로 전임상 및 임상시험동안 교육받은 의료전문가에 의해 결정될 수 있다. 투약량 및 투약 횟수는 본 발명의 화합물의 활성, 특정 국부용 조성물의 특성, 및 치료되는 전신용인 PDE5 억제제에 의한 안면피부홍조의 동일성 및 심각성과 같은 다양한 요인에 따라 달리한다.

일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 전술된 활성 화합물의 최소량은 조성물의 총 중량에 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 또는 0.5%이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 전술된 활성 화합물의 최대량은 조성물의 총 중량에 약 5% 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 또는 0.6%이다. 예를 들어, 브리모니딘타르트라테의 적절한 투약량은 0.07%, 0.18%, 및 0.5%이다.

국부로 투약

본 발명의 약제 조성물은 당 분야에서 알려진 모든 방법으로 증상이 있는 피부부위에 직접적으로 적용할 수 있다. 예를 들어, 용액을 면봉을 사용하여 적용하거나 분무할 수 있다. 현탁액 또는 유제를 q-팁(tip) 또는 도포용 스틱(applicator stick)을 사용하여 적용하거나 하나 이상의 손가락을 사용하여 증상이 있는 부위로 본 발명의 조성물을 간편하게 바를 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 단지 피부에 적용할 수 있고 안구에는 적용할 수 없다.

일반적으로, 증상이 있는 피부부위에 적용되는 본 발명의 국부용 조성물의 용량은 피부 면적당 약 0.0001 g/cm 내지 약 0.01 g/cm²이고, 바람직하게는, 피부면적당 0.001 g/cm² 내지 약 0.003 g/cm²이다. 일반적으로, 치료기간 동안 하루에 1번 내지 4번 적용하는 것을 추천한다.

기타의 정의

본 발명의 구체예에 있는 각각의 최소수치는 모든 적용 가능한 범위를 갖도록 최대수치와 조합하는 것을 고려해야 한다. 예를 들어,(1)브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 (2)옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염은 조성물의 총 중량에 약 0.01 퍼센트 내지 약 5 퍼센트, 바람직하게는, 조성물의 총 중량에 약 0.1 퍼센트 내지 약 1 퍼센트, 또는 더 바람직하게는, 조성물의 총 중량에 약 0.1 퍼센트 내지 약 0.5 퍼센트의 용량으로 조성물에 존재할 수 있다.

실시예

실시예 la

성분	중량 퍼센트
테트라히드로조리네	0.18%
카보머 934p	1.25%
메틸파라벤(methylparaben)	0.2%
페녹시에탄올	0.4%
글리세린	5.5%
10% 이산화티탄(titanium dioxide)	0.625%
프로필렌 글리콜	5.5%
10% NaOH 용액	6.5%
정제수	QS
총	100%

실시예 lb

겔 조성물

성분	중량 퍼센트
옥시메타조린 히드로클로리드	0.2%
카보머 934p	1.25%
메틸파라벤	0.2%
페녹시에탄올	0.4%
글리세린	5.5%
10% 이산화티탄	0.625%
프로필렌 글리콜	5.5%
10% NaOH 용액	6.5%
증류수	QS
총	100%

실시예 lc

겔 조성물

성분	중량 퍼센트
나파조리네 아세테이트(naphazoline acetate	0.18%
옥시메타조린 히드로클로리드	0.2%
카보머 934P	1.25%
메틸파라벤	0.2%
페녹시에탄올	0.4%
글리세린	5.5%
10% 이산화티탄	0.625%
프로필렌 글리콜	5.5%
10% NaOH 용액	6.5%
정제수	QS
총	100%

실시예 2a

크림 조성물

성분	중량 퍼센트
지로메타로지네 타르트라테(xylometalozine tartrate)	0.5%
페녹시에탄올	0.8%
메틸파라벤	0.2%
프로필파라벤(proplyparaben)	0.05%
디소듐 EDTA(Disodium EDTA	0.01%
부틸히드록시톨루엔	0.05%
PEG-300	4.0%
PEG-6 스테아라테(stearate) (및) 글리콜 스테아라테(glycol stearate) (및) PEG-32 스테아라테	7.5%
세토스테아일 알콜(cetostearyl alcohol)	4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드(Caprylic capric triglyceride)	7.0%
디이소프로필 아디파테(Diisopropyl adipate)	7.0%
오레일 알콜(Oleyl alcohol)	7.0%
라놀린(lanolin) USP	2.0%
세테아레쓰-6(Ceteareth-6) (및) 스테아릴 알콜(Stearyl alcohol)	2.0%
세테아레쓰-25	2.0%
타르타르산	0.001%
정제수	55.389%
총	100%

실시예 2b

크림 조성물

성분	중량 퍼센트
옥시메타조린 히드로클로리드	0.5%
페녹시에탄올	0.8%
메틸파라벤	0.2%
프로필파라벤	0.05%
디소듐 EDTA	0.01%
부틸히드록시톨루엔	0.05%
PEG-300	4.0%
PEG-6 스테아라테 (및) 글리콜 스테아라테 (및) PEG-32 스테아라테	7.5%
세토스테아일 알콜	4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드	7.0%
디이소프로필 아디파테	7.0%
오레일 알콜	7.0%
라놀린 USP	2.0%
세테아레쓰-6 (및) 스테아릴 알콜	2.0%
세테아레쓰-25	2.0%
타르타르산	0.001%
증류수	55.389%
총	100%

실시예 2c

크림 조성물

성분	중량 퍼센트
페닐에페리네	0.5%
옥시메타조린 히드로클로리드	0.5%
페녹시에탄올	0.8%
메틸파라벤	0.2%
프로필파라벤	0.05%
디소듐 EDTA	0.01%
부틸히드록시톨루엔	0.05%
PEG-300	4.0%
PEG-6 스테아라테 (및) 글리콜 스테아라테 (및) PEG-32 스테아라테	7.5%
세토스테아일 알콜	4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드	7.0%
디이소프로필 아디파테	7.0%
오레일 알콜	7.0%
라놀린 USP	2.0%
세테아레쓰-6 (및) 스테아릴 알콜	2.0%
세테아레쓰-25	2.0%
타르타르산	0.001%
증류수	55.389%
총	100%

실시예 3a

연고 조성물

성분	중량 퍼센트
메타라미놀 히드로브로마이드(metaraminol hydrobromide)	5.0%
콜레스테롤	3.0%
스테아릴 알콜	3.0%
백랍(white wax)	8.0%
백색 와셀린(petroleum)	76.0%
총	100%

실시예 3b

연고 조성물

성분	중량 퍼센트
데스그릴미도드린(desglymidodrine)	5.0%
콜레스테롤	3.0%
스테아릴 알콜	3.0%
백랍	8.0%
백색 와셀린	76.0%
총	100%

실시예 3c

연고 조성물

성분	중량 퍼센트
미도드린(midodrine)	5.0%
옥시메타조린(oxymetazoline)	5.0%
콜레스테롤	3.0%
스테아릴 알콜	3.0%
백랍	8.0%
백색 와셀린	76.0%
총	100%

실시예 4a

수성용액

본 발명의 수성용액은 방부제로서 브리모니딘타르트라테(0.07 wt%); 및 Purite(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성성분으로 붕산; 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트(sodium borate); 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose); 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.

실시예 4b

수성용액

본 발명의 수성용액은 방부제로 옥시메타조린히드로클로리드(0.07 wt%); 및 Purite(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성성분으로 붕산; 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트; 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.

실시예 4c

수성용액

본 발명의 수성용액은 방부제로 데스그릴미도드린(0.07 wt%); 테트라히드로조리네 히드로클로리드(0.07 wt%); 및 Purite(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성성분으로 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트; 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.

Claims

안면피부의 홍조에 경감효과를 나타내는 용량으로 적어도 하나의 알파 아드레날린성 수용체 작용제 및 국부로 적용할 수 있는 담체를 포함하는 조성물을 인체의 안면피부의 홍조에 국부적으로 투여하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 알파-1 아드레날린성 수용체 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조린, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 및 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 옥시메타조린, 테트라히드로조리네, 네파조리네, 지로메타조일네, 페닐에페리네, 메토자민, 메펜테르미네, 메타라미놀, 데스그릴미도드린, 미도드린, 및 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염 및 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 알파 아드레날린성 수용체 작용제 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염은 브리모니딘, 옥스지메타조리네, 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면피부의 홍조를 경감시키는데 사용되는 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염의 배합물인 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물에 있는 모든 종류의 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염의 배합물인 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 적용할 수 있는 염은 옥시메타조린히드로클로리드 염인 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 적용할 수 있는 염은 브리모니딘타르트라테인 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 알파 아드레날린성 수용체 작용제는 인체의 안면피부홍조를 개선할 수 있는 단지 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 안면피부의 홍조를 경감시키는 방법.