CN109715602A - 苯基脲衍生物作为n-甲酰肽受体调节剂 - Google Patents

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    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
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Abstract

本公开涉及可用于治疗炎性疾病的苯基脲衍生物、含有所述苯基脲衍生物的药物组合物，以及所述苯基脲衍生物作为N‑甲酰肽受体(FPR)(包括FPR1和FPR2)的调节剂或作为FPR1受体的选择性激动剂的用途。

Description

苯基脲衍生物作为N-甲酰肽受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月28日提交的美国临时专利申请No.62/314,108的权益，该申请的全部内容以此具体引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及苯基脲衍生物、所述苯基脲衍生物的制备方法、含有所述苯基脲衍生物的药物组合物，以及所述苯基脲衍生物作为N-甲酰肽受体(FPR)的调节剂(诸如，N-甲酰肽受体1(FPR1)和N-甲酰肽受体2(FPR2；也称为FPRL-1或ALXA4)的调节剂)或作为FPR1相对于FPR2的选择性调节剂的药物用途。本发明具体涉及这些化合物及其药物组合物用于治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动、FPR1激动或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病的用途。
背景技术
FPR家族属于七个跨膜结构域化学引诱物G蛋白偶联受体(GPCR)家族。人类的该家族中有三个成员：FPR1、FPR2和FPR3。FPR是吞噬作用中宿主防御的关键调节因子，并且被认为是免疫细胞趋化性的高度相关因子。这些受体在涉及过度炎性反应的疾病或病症中代表了研发新治疗剂的重要促解决分子靶标。Tsai等人在2016年发表了对FPR专利文献的综述(Tsai Y-F，Yang S-C，Hwang T-L，Formyl peptide receptor modulators：a patentreview and potential applications for inflammatory disease(2012-2015)，ExpertOpinion on Therapeutic Patents，pp.1-18，2016)。
FPR2主要在炎性细胞(诸如，单核细胞和中性粒细胞)以及T细胞上表达，并且相关研究表明其在炎症和人类病理学中的白细胞转移中发挥关键作用(参见Chiang N，SerhanCN，Dahlen，S，Drazen JM，Hay DWP，Rovati E，Shimizu T，Yokomizo T，Brink，C，Thelipoxin receptor ALX：Potent ligand-specific and stereoselective actions invivo，Pharmacological Reviews 2006；58：463-519)。
FPR还由中枢神经系统(CNS)的免疫细胞表达，并且在细菌性脑膜炎中FPR表达上调。缺乏FPR1和FPR2会导致CNS内感染肺炎链球菌的小鼠的炎症更严重并且死亡率更高，这表明这些FPR在CNS中在对该病原体的先天反应方面起重要作用(Oldekamp，S.等人，Immunology，143(3)，pp.447-461，2014)。
如感染李斯特菌的小鼠所表明，FPR1和FPR2可介导快速的中性粒细胞动员，从而加速伤口愈合。这些FPR在炎症和受伤中感测源自病原体的趋化配体并识别源自宿主的趋化肽。FPR通过引发中性粒细胞浸润来促进小鼠中无菌皮肤伤口的愈合(Liu，M.等人，PLoSOne，9(6)：e90613，2014)。研究还表明FPR可引导感染李斯特菌的小鼠的肝脏中的第一波中性粒细胞浸润，以有效消除入侵病原体(Liu，M.等人，Sci.Rep.，Vol 2，pp.786，2012)。FPR1和FPR2缺乏与LPS刺激后炎症增加和肝脏损伤增强相关联。在LPS诱导的肝脏损伤后，FPR似乎在调节肝脏炎性反应中起重要作用(Giebeler，A.等人，PLoS One，9(6)：e100522，2014)。
一系列复杂的促炎和保护机制可调节在肠粘膜损伤期间的炎症和严重程度。控制炎性反应并促进上皮恢复和障壁恢复需要分泌抗炎介质(Babbin，B.A.等人，J.Immunol.，208，181(7)，pp.5035-5044)。FPR1(主要在白细胞上表达的化学引诱剂受体)在上皮细胞中表达，在肠上皮细胞中描绘了促进粘膜伤口修复的FPR1/NADPH氧化酶(NOXI)依赖性氧化还原信号通路。特异性肠道微生物群刺激肠上皮细胞上的FPR1，经由肠上皮细胞NOX1产生活性氧物质，从而导致粘着斑激酶(FAK)和细胞外信号调节激酶丝裂原活化蛋白激酶快速磷酸化，这样共同刺激邻近结肠伤口的肠细胞迁移和增殖。因此，FPR1被鉴定为一种模式识别受体，用于通过从肠上皮细胞NOX1产生活性氧物质来感知促进粘膜伤口修复的肠道微生物群。(参见Leoni，G.等人，J.Clin.Invest.，Vol 123，pp.443-454，2013；Alam，A.等人，Mucosal Immunol.，2014，7(3)，pp.645-655)。关于FPR2，ALX/FPR2受体-配体相互作用在调节葡聚糖硫酸钠(DDS)诱导的结肠炎中的作用表明，用ALX/FPR2激动剂15-差向异构体-脂氧素A4进行治疗可逆转膜联蛋白A1(-/-)小鼠对DDS结肠炎的增强敏感性(Babbin，B.A.等人同上)。
FPR1也在人晶状体上皮细胞上功能性表达，并且似乎在晶状体发育和维持中具有直接的功能作用(Schneider等人，J.Biol.Chem.，V287，pp.40779-40792，2012)。
Whiting等人在“Journal of Medicinal Chemistry(2006)，49(26)，pp.7697-7710”中公开了以下化合物作为人免疫缺陷病毒1型蛋白酶的抑制剂：
WO 03/042204第124-127页公开了[1-[3-(吲哚-3-基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基]胺衍生物作为生长抑素受体结合抑制剂，包括具有以下结构的化合物和相关化合物：
以下是已知的化学物质：
·具有以下结构的3-[[[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-丁酸(CAS登记号为1770545-30-6)：
·具有以下结构的3-[[[(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]2-甲基-丁酸(CAS登记号为1770081-72-5)：
以及
·具有以下结构的N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[1-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-脲(CAS登记号为1333768-51-6)：
US 2013/0109866(其全部公开内容以此具体引用方式并入本文)公开了具有以下通式结构的化合物作为FPR调节剂，用于治疗多种疾病或病症，包括眼部和皮肤炎性疾病和病症：
WO2017023907(其全部公开内容以此具体引用方式并入本文)公开了以下通式结构的甘氨酸酰胺化合物，包括表现出相对于FPR2受体对FPR1受体具有选择性激动作用的化合物，用于治疗多种疾病或病症，包括眼部和皮肤炎性疾病和病症：
我们发现本文公开的式I的通式结构的新型苯基脲衍生物化合物，所述化合物表现出相对于FPR2对FPR1的选择性。
发明内容
发现了一组苯基脲衍生物，所述苯基脲衍生物是有效的FPR调节剂并且表现出相对于FPR2的选择性FPR1调节。因此，本文所述的化合物可用于治疗与FPR受体的调节(诸如，FPR1和FPR2的调节，或FPR1的调节，或FPR1相对于FPR2的选择性调节)相关联的各种疾病。本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂和部分拮抗剂。
本发明描述了式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，这些化合物调节FPR生物活性。因此，根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来调节或缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受治疗者(包括人)。
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5元芳杂环、未被取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1- 6OH、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R2为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R9为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R10为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R12为H或任选地被取代的C1-8烷基；
R13为H、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；并且
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
前提条件是该化合物不是：
或
在本发明的另一个方面，提供了在可药用载体中包含治疗有效量的本文所述的至少一种本发明化合物的药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了相较于FPR2选择性激动FPR1的化合物及其用途。在其他方面，该化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少2倍的选择性，或相较于FPR2对FPR1至少5倍的选择性。在另外其他方面，该化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少10倍的选择性、至少20倍的选择性、至少50倍的选择性，相较于FPR对FPR1至少100倍的选择性，或相较于FPR2对FPR1至少200倍的选择性。在前述方面，选择性是基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率报道的。
在本发明的又另一个方面，提供了用于治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病的方法。在其他方面，提供了用于治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病的本发明化合物的用途。此方法和用途可以例如通过向对其有需要的受治疗者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或通过施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来执行。在一些方面，疾病是炎性疾病或病症。在其他方面，炎性疾病或病症是眼部炎性疾病或病症，诸如干眼症或术后炎症，包括白内障术后炎症。在另外其他方面，炎性疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，诸如牛皮癣或红斑痤疮。在其他方面，炎性疾病或病症是皮肤伤口，其通过施用至少一种本发明化合物或含有至少一种本发明化合物的药物组合物来治疗。在其他方面，疾病或病症是胃肠疾病或病症，诸如炎性肠病。在另外其他方面，被治疗的受治疗者是哺乳动物，诸如人或非人灵长类动物。
具体实施方式
应当理解，上述一般描述和下面的详细描述都只是示例性和说明性的，并不是对要求保护的本发明的限制。如本文所用，单数的使用包括复数，除非另有特别说明。
如本文所用，术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合的饱和一价烃部分。烷基基团通常含有1至6个碳原子(即，C1-6烷基)，但可含有指定的可变数量的碳原子。例如，烷基基团可包含1至4个碳原子(即，C1-4烷基)或1至3个碳原子(即，C1-3烷基)。烷基基团任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：卤素、羟基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。例如，被取代的烷基包括卤代烷基，诸如全卤代烷基或全氟代烷基(例如，-CF3)。在其他示例中，被取代的烷基包括被C1-6芳基(例如，苄基，其是-CH2-苯基)取代的C1烷基。烷基的一个或多个亚甲基(CH2)基团可以被氧、硫、NH、羰基、亚砜、磺酰基或被二价C3-8环烷基置换；烷基的一个或多个次甲基(CH)基团可以被氮置换。未被取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。未被取代的C1-3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指通过打开双键从烯烃衍生的二价饱和脂族基团，或通过从不同碳原子上除去两个氢原子从烷烃衍生的二价饱和脂族基团。亚烷基可包含1至8个碳原子(即，C1-8亚烷基)，例如C1亚烷基是亚甲基(-CH2-)；C2亚烷基是亚乙基(-CH2CH2-)，依此类推。
如本文所用，术语“环烷基”是指从饱和环状烃衍生的3至8个碳原子的一价或二价基团(即，C3-8环烷基)。环烷基基团可以是单环或多环的。环烷基基团任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。
如本文所用，术语“环烯基”是指从具有一个或多个双键的饱和环烷基衍生的3至8个碳原子的一价或二价基团(即，C3-8环烯基)。环烯基基团可以是单环或多环的。环烯基基团任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。
如本文所用，术语“杂环”是指3至10元环，其可以是芳族(即杂芳基)或非芳族的、饱和或不饱和的，含有选自O、N和S的至少一个杂原子或其至少两个的组合，中断碳环结构。杂环环可以被一个或多个C＝O中断；S和/或N杂原子可以被氧化。
杂环可以是单环或多环的。杂环环部分任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：卤素、羟基、烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)、-(CH2)1-6N(C1-6烷基)2(其中每个C1-6烷基相同或不同)、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、氨基、烷基氨基、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。
如本文所用，术语“芳基”是指含有6至10个碳原子的芳烃环(即，C6-10芳基)。芳基基团任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。芳基可以是单环或多环的。
如本文所用，术语“卤素”是指氯、溴、氟和/或碘的原子。
本文所用，术语“胺”或“氨基”表示式“-NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“酰胺”表示式“-C(O)N(Rx)(Ry)”或“-NRxC(O)Ry”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“磺酰胺”表示式“-S(O)2N(Rx)(Ry)”或“-NRxS(O)2Ry”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“醛”表示式“-C(O)H”的基团。
如本文所用，术语“酯”表示式“-C(O)O(Rx)”的基团，其中Rx为如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“酮”表示式“-C(O)Rx”的基团，其中
Rx为如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“羟基”表示式“-OH”的基团。
如本文所用，术语“羰基”表示式“-C(O)-”的基团。
如本文所用，术语“羧基”表示式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用，术语“羧酸”表示式“-C(O)OH”的基团。
如本文所用，术语“羧酸酯”表示式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用，术语“亚砜”表示式“-S(O)-”的基团。
如本文所用，术语“磺酰基”表示式“-SO2-”的基团。
如本文所用，术语“硫酸酯”表示式“-OS(O)2O-”的基团。
如本文所用，术语“磺酸”表示式“-S(O)2OH”的基团。
如本文所用，术语“膦酸”表示式“-P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用，术语“磷酸”表示式“-(O)P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用，术语“硝基”表示式“-NO2”的基团。
如本文所用，术语“腈”表示式“-CN”的基团。
如本文所用，术语“醚”表示式“-ORx”的基团，其中Rx是如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文所用，术语“硫醚”表示式“-SRx”的基团，其中Rx是如上定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
术语“被取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被指示基团中的选项的置换，前提条件是不超过现有条件下指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。只有当这种组合产生稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以从有幸反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
如本文所用，术语“羧酸酯等排物”是指置换羧酸的基团，诸如选自磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸以及未被取代或被取代的杂环的基团，其中所述杂环是5元芳杂环，优选地选自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯的基团；并且其中所述杂环取代基选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)和-(CH2)1-6N(C1-6烷基)2(其中每个C1-6烷基相同或不同)。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的将在对其有需要的受治疗者中引发生物学或医学反应的药物组合物的量。
术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望毒理学作用或不表现出不希望毒理学作用的盐或复合物。根据本发明的“可药用盐”包括具有治疗活性的无毒碱或酸盐形式，由式I、I-A、I-B、I-C和I-D表示的化合物能够形成这些形式。
本发明的一些化合物可与酸或碱(包括可药用酸或碱)形成盐。本文所述化合物的此类可药用盐在本发明的范围内。
通过用适当的酸处理游离碱，可以得到以游离形式作为碱存在的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的酸加成盐形式，所述酸为诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等。通过用适当的碱处理酸，可以得到以酸形式存在的式I、I-A、I-B、I-C或I-D的化合物的碱加成盐形式，所述碱为诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，诸如例如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素、吗啉等。(参见Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahl&Camille G.Wermuth(Eds)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，2002，329-345。)
式I的化合物及其一些中间体在其结构中具有至少一个不对称中心。该不对称中心(或手性中心)可以R或S构型存在，所述R和S符号用于与Pure Appl.Chem.(1976)，45，pp.11-13中所述的规则相对应。因此，式I的化合物可以对映异构形式以及非对映异构形式存在。意图是式I的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋的混合物)形成本发明的一部分。立体化学构型的图形表示根据IUPAC Recommendations(PureAppl.Chem.(2006)，78(10)，pp.1897-1970)绘制。楔形符号在本文中用于表示立体中心的绝对立体化学构型。实心楔形表示键投射在纸平面上方(朝向观察者)，并且散列楔形表示键投射在纸平面下方；在这两种情况下，键都被取向成尖端指向立体中心。波形或“弯曲”线表示绝对构型未知。
另外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式I的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围内。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶，基于非对映体混合物的物理化学性质差异将它们分离成它们各自的非对映体。可以通过如下过程分离对映体：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher酸氯化物)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将各个非对映体转化(例如，水解)成对应的纯对映体。也可以通过使用手性HPLC或通过手性超临界流体色谱法来分离对映体。而且，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如，被取代的联芳)并且被认为是本发明的一部分。
具体地讲，技术人员将认识到，即使分子的具体立体异构体(例如，对映体或非对映体)的绝对立体化学未知，也可以通过使用其他技术(例如，旋光法、核磁共振光谱法、色谱法和技术人员可确认的其他方法)将该具体立体异构体与其他立体异构体区分开。具体地讲，当每种立体异构体的绝对立体化学未知时，区分立体异构体的一种示例性方法是色谱法，诸如快速色谱法、中压色谱法、高压液相色谱法(HPLC)和/或超临界流体色谱法。具体地讲，可以分离两种或更多种立体异构体诸如非对映体，并通过它们的保留时间来进行表征，所述保留时间预期可以通过使用相同的色谱条件(例如，流速、柱材料、溶剂体系/梯度曲线和/或技术人员可确认的其他条件)来复现。技术人员将认识到，即使一种或多种立体异构体的确切绝对或相对保留时间不复现(例如，由于色谱参数和/或色谱设备发生轻微变化)，保留时间较短的立体异构体也可以被识别并被称为“更快洗脱”、“早期洗脱”或具有“高Rf”，并且保留时间较长的立体异构体也可以被识别并被称为“更慢洗脱”、“晚期洗脱”或具有“低Rf”。技术人员将认识到，一旦通过诸如色谱法的技术区分两种或更多种立体异构体，便可以通过技术人员可确认的技术或技术组合(例如，X射线晶体学、振动圆二色性、核磁共振、全合成和技术人员可确认的其他技术)来确定立体异构体的绝对立体化学。
本发明化合物(包括化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，诸如由于各种取代基上的不对称碳可存在的那些，包括对映体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式也设想在本发明的范围内。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可混合例如作为外消旋体或者与所有其他或其他选择的立体异构体混合。术语“盐”、“溶剂化物”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体或外消旋物的盐和溶剂化物。
本发明包括所有可药用富含同位素的化合物。本发明的任何化合物可含有一个或多个富含或不同于天然比率的同位素原子，诸如代替氢1H(或H)的氘2H(或D)，或代替12C使用的富含13C的材料等。类似的取代可以用于N、O、S和P。使用同位素可有助于本发明的分析和治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。这些化合物可以根据使用富含同位素的试剂描述的制剂来制备。
在本发明的一个实施方案中，提供了在可药用载体中包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物和包含至少一种本发明化合物的药物组合物适用于治疗或预防可能存在涉及FPR(诸如，FPR1和/或FPR2)的组分的病症。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病的方法。所述方法可以例如通过向对其有需要的受治疗者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或通过施用包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来执行。
更具体地讲，本发明提供了：
本发明化合物用于治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的用途，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；和/或
治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的方法，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；
其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病，包括但不限于：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、过敏性眼病和影响眼后部的病症，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变、急性黄斑区神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑浮肿；感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络膜炎，诸如急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、白塞病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染病(梅毒、莱姆病、肺结核、弓形虫病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性-过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi和Harada综合征；血管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、Coat′s病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状细胞视网膜病变和其他血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和Eales病；创伤/手术病症，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜病、视网膜脱离、创伤、激光引起的病症、光动力疗法引起的病症、光凝、手术期间灌注不足、放射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变、角膜伤口愈合、术后角膜伤口愈合和/或炎症以及白内障术后炎症；增生性疾病，诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜以及增生性糖尿病视网膜病变；传染性疾病，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼假组织胞质菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形虫病、与HIV感染相关联的视网膜疾病、与HIV感染相关联的脉络膜疾病、与HIV感染相关联的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜外坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传性疾病，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关联的全身性疾病、先天性静止性夜盲症、视锥细胞营养不良、Stargardt病和眼底黄色斑点症、Best病、视网膜色素上皮模式营养不良、X连锁的视网膜劈裂症、Sorsby眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti水晶体营养不良和弹性假黄瘤；视网膜撕裂/裂孔，诸如视网膜脱离、黄斑裂孔和视网膜巨大撕裂；肿瘤，诸如与肿瘤相关联的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤和眼内淋巴肿瘤；以及影响眼后部的各种其他疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、睑缘炎、睑板腺功能障碍(MDG)、青光眼、分支静脉阻塞、Best卵黄样黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)以及光感受器或视网膜色素上皮细胞的任何其他退行性疾病(Perretti，Mauro等人Pharmacology&Therapeutics 127(2010)175-188)。
在其他实施方案中，本发明提供了：
本发明化合物用于治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的用途，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；和/或
治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的方法，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；
其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，包括但不限于：皮肤伤口愈合、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光损伤、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、色素沉着疾病、脱发、瘢痕和非瘢痕形成。
在其他实施方案中，本发明提供了：
本发明化合物用于治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的用途，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；和/或
治疗哺乳动物受治疗者(包括人受治疗者)的方法，所述受治疗者具有通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的一种或多种疾病和/或病症；
其中所述疾病或病症是中风、冠状动脉疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病或心绞痛；或
阻塞性气道疾病；或
神经系统疾病、阿尔茨海默病、神经炎症或疼痛；或
HIV介导的逆转录病毒感染；或
免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或多发性硬化症；或
败血症；或
炎性肠病(IBD)和/或IBD疼痛、克罗恩病或溃疡性结肠炎；或
哮喘或过敏性疾病；或
恶病质。
在本发明的另一个实施方案中，治疗通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的疾病和/或病症的方法，包括向有治疗需要的受治疗者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物，或任何比率的其对映体、非对映体或互变异构体或者其任何混合物；或上述任一项的可药用盐；从而治疗疾病或病症。
在本发明的另一个实施方案中，治疗通过FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)来缓解的疾病和/或病症的方法，包括向有治疗需要的受治疗者施用包含以下各项的药物组合物：治疗有效量的至少一种本发明化合物，或任何比率的其对映体、非对映体或互变异构体或者其任何混合物；或上述任一项的可药用盐；从而治疗疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗有此治疗需要的受治疗者的疾病或病症的方法，该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式I、I-A、I-B、I-C和/或I-D的化合物(或向受治疗者施用包含治疗有效量的式I、I-A、I-B、I-C和/或I-D的化合物的药物组合物)，从而治疗疾病或病症。在一个实施方案中，该方法包括施用式I的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式I-A的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式I-B的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式I-C的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式I-D的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括以任何比率施用治疗有效的式I-A、式I-B、式I-C、式I-D的化合物，或上述两种或更多种的任何组合的混合物。
在另一个实施方案中，所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是选自以下各项的眼部炎性疾病或病症：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、过敏性眼病和影响眼后部的病症，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变、急性黄斑区神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑浮肿；感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、视网膜炎和脉络膜炎，诸如急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、白塞病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染病(梅毒、莱姆病、肺结核、弓形虫病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性-过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi和Harada综合征；血管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、Coat′s病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状细胞视网膜病变和其他血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和Eales病；创伤/手术病症，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜病、视网膜脱离、创伤、激光引起的病症、光动力疗法引起的病症、光凝、手术期间灌注不足、放射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变、术后角膜伤口愈合或炎症以及白内障术后炎症；增生性疾病，诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜以及增生性糖尿病视网膜病变；传染性疾病，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼假组织胞质菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形虫病、与HIV感染相关联的视网膜疾病、与HIV感染相关联的脉络膜疾病、与HIV感染相关联的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜外坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传性疾病，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关联的全身性疾病、先天性静止性夜盲症、视锥细胞营养不良、Stargardt病和眼底黄色斑点症、Best病、视网膜色素上皮模式营养不良、X连锁的视网膜劈裂症、Sorsby眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti水晶体营养不良和弹性假黄瘤；视网膜撕裂/裂孔，诸如视网膜脱离、黄斑裂孔和视网膜巨大撕裂；肿瘤，诸如与肿瘤相关联的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤和眼内淋巴肿瘤；以及影响眼后部的各种其他疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎；全身性炎性疾病，诸如中风、冠状动脉疾病、阻塞性气道疾病、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管疾病(包括冠状动脉疾病)、神经炎症、神经系统疾病、疼痛和免疫性疾病、哮喘、过敏性疾病、炎症、全身性红斑狼疮、牛皮癣；CNS疾病，诸如阿尔茨海默病、关节炎、败血症、炎性肠病、恶病质、心绞痛、术后角膜炎、睑缘炎、MGD、皮肤伤口愈合、角膜伤口愈合、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化类风湿性关节炎和相关炎性疾病、脱发、青光眼、分支静脉阻塞、Best卵黄样黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)以及光感受器或视网膜色素上皮细胞的任何其他退行性疾病。在另一个实施方案中，眼部炎性疾病或病症选自：干眼症、术后角膜伤口、术后角膜炎症和白内障术后炎症。
在另一个实施方案中，提供了治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症。在另一个实施方案中，所述皮肤炎性疾病或病症选自：皮肤伤口、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光损伤、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、色素沉着疾病、脱发、瘢痕和非瘢痕形成。在另一个实施方案中，皮肤炎性疾病或病症是牛皮癣或红斑痤疮。
在另一个实施方案中，提供了治疗与FPR调节(诸如，FPR1和FPR2激动，或FPR1激动，或FPR1相对于FPR2的选择性激动)相关联的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是中风、冠状动脉疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病或心绞痛；或阻塞性气道疾病；或神经系统疾病、阿尔茨海默病、神经炎症或疼痛；或HIV介导的逆转录病毒感染；或免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症；或败血症；或炎性肠病或溃疡性结肠炎；或哮喘或过敏性疾病；或恶病质。在一个实施方案中，所述疾病或病症是类风湿性关节炎。在一个实施方案中，所述疾病或病症是多发性硬化症。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是炎性肠病。在一个实施方案中，所述疾病或病症是溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，提供了前述实施方案中任一项的方法，其中所述受治疗者是人。
在任何给定病例中施用的化合物的实际量将由医生考虑相关情况(诸如，病症的严重程度、受治疗者/患者的年龄和体重、患者的整体身体状况、病症的原因以及施用的途径)来确定。
将以任何可接受的形式向受治疗者口服施用化合物，诸如片剂、液体、胶囊、粉末等，或者可能需要或必需其他途径，特别是在患者发生恶心的情况下。这些其他途径可无一例外地包括经皮、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入物支架、鞘内、玻璃体内、眼局部、眼后、肌肉内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可将制剂设计成在给定的时间内延迟活性化合物的释放，或者在治疗过程中小心控制在给定时间释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在其可药用载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散液、贴剂、胶束、脂质体等形式使用，其中所得组合物含有治疗有效量的一种或多种本发明化合物作为活性成分，本发明化合物与适于肠内或肠胃外施加的有机或无机载体或赋形剂混合。例如，本发明化合物可与通常无毒的可药用载体组合，用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其他适用形式。可以使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、脲、中链长甘油三酯、葡聚糖以及其他适用于制造固体、半固体或液体形式的制剂的载体。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。本发明化合物以足以对过程或病情产生所需效果的量包含在药物组合物中。
含有本发明化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或者糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可含有选自甜味剂(诸如，蔗糖、乳糖或糖精)、矫味剂(诸如，薄荷、冬青油或樱桃油)、着色剂和防腐剂中的一种或多种试剂，以提供药学上优雅且可口的制剂。含有与无毒的可药用赋形剂混合的本发明化合物的片剂也可通过已知方法制备。所用赋形剂可以是例如：(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们还可以是软明胶胶囊的形式，其中本发明化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以是无菌可注射悬浮液的形式。可使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂根据已知方法配制该悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无毒的可肠胃外用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或者合成脂肪媒介(如油酸乙酯)等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如作为油性悬浮液、作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液或者作为水包油或油包水液体乳液。
药物组合物可以是适于局部皮肤病施加治疗有效剂量的形式；这些合适形式的非限制性示例包括悬浮液、凝胶、溶液、乳膏、洗剂、软膏、泡沫、乳液、微乳液、乳剂、血清、气溶胶、喷雾剂、分散液、微胶囊、囊泡、微粒和布(诸如，湿布、干布或面巾)。药物组合物可包含赋形剂、粘合剂、润滑剂、溶剂、崩解剂或皮肤渗透增强剂。可药用赋形剂可包括一种或多种皮肤渗透剂、保湿剂、防腐剂、胶凝剂、保护剂、水包油、油包水、水包油包水以及硅包水包油乳液。基于组合物的总重量，活性成分的用量为约0.01重量％最多至约20重量％，优选地为约0.1重量％至约10重量％。乳液(诸如，可用作局部载体的乳膏和洗剂)及其制备在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 282-291(Alfonso R.GennaroEd.19thed.1995)中公开，该文献据此以引用方式并入本文。用于本发明的合适凝胶在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1517-1518(Alfonso R.GennaroEd.19th ed.1995)中公开，该文献据此以引用方式并入本文。用于本发明的其他合适凝胶在美国专利No.6,387,383、美国专利No.6,517,847、美国专利No.6,468,989中公开。
可通过将治疗有效量的至少一种根据本发明化合物或其可药用盐作为活性成分与常规药物赋形剂组合，并通过制备适于局部使用(例如，皮肤病或眼部使用)的单位剂量来制备药物组合物。在液体制剂中，治疗有效量通常介于约0.001％和约5％(w/v)之间，优选地约0.001％至约2.0％(w/v)。
对于眼科应用，药物赋形剂是可眼科用赋形剂。优选地，使用生理盐水溶液作为主要媒介来制备溶液。这种眼科溶液的pH应优选地用适当的缓冲体系维持介于4.5和8.0之间，中性pH是优选的但不是必需的。制剂还可含有常规的可药用防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本发明的药物组合物的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂是例如吐温80。同样，各种优选的媒介可用于本发明的眼科制剂中。这些媒介包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素环糊精和纯化水。
根据需要或方便时，可加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油或任何其他合适的可眼科用张力调节剂。
可使用各种缓冲剂和用于调节pH的手段，只要所得制剂是可眼科用的即可。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
以类似的方式，用于本发明的可眼科用抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可包括在眼科制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。优选的螯合剂是依地酸二钠，但也可使用其他螯合剂来代替它或与之结合使用。
各成分通常以下列量使用：
本发明活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。
本发明的眼科用制剂可以适于计量施加的形式方便地包装在诸如配有滴管的容器中，以便施加到眼睛。适于逐滴施加的容器通常由合适的惰性无毒塑料材料制成，并且一般容纳约介于0.5ml和约15ml之间的溶液。一个包装可容纳一个或多个单位剂量。不含防腐剂的溶液通常在含有最多至约10个、优选地最多至约5个单位剂量的不可重复密封(non-resalable)容器中配制，其中典型的单位剂量为1滴至约8滴、优选地1滴至约3滴。一滴的体积通常为约20微升至35微升。
本发明化合物还可以栓剂的形式施用，以用于直肠施用药物。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂为诸如可可脂、聚乙二醇的合成甘油酯，它们在常温下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
由于各个受治疗者的症状严重程度可能存在很大差异，并且每种药物都具有其独特的治疗特征，因此用于每位受治疗者的精确施用方式和剂量由医疗人员自行决定。
在一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式I、I-A、I-B、I-C、I-D的化合物作为活性成分，或者任何比率的上述任何两种或更多种的任何组合的混合物，以及可药用载体的药物组合物。在另一个实施方案中，提供了用于治疗有此治疗需要的受治疗者的炎性疾病或病症的药物组合物，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症或者皮肤炎性疾病或病症。
本文所述的每个和每种特征以及这些特征中的两个或更多个的每个和每种组合都包括在本发明的范围内，前提条件是包括在这种组合中的特征不是相互矛盾的。
下面是本发明的非限制性实施方案。
在实施方案(1)中，提供了式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5元芳杂环、未被取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1- 6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R2为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R9为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R10为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R12为H或任选地被取代的C1-8烷基；
R13为H、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；并且
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
前提条件是该化合物不是：
或
在实施方案(2)中，提供了实施方案(1)的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为COOH。
在实施方案(3)中，提供了实施方案(1)或(2)的化合物，其中R1为未被取代的C2-6烷基。
在实施方案(4)中，提供了实施方案(3)的化合物，其中R2为未被取代的C1-3烷基，优选地甲基。
在实施方式(5)中，提供了实施方案(4)的化合物，其中R2为甲基，并且R5为C1-6卤代烷基或卤素。
在实施方案(6)中，提供了实施方案(1)至(5)中任一项的化合物，其中W为COOH。
在实施方案(7)中，提供了实施方案(1)的化合物，其中R4和R6中的每一者为H。
在实施方案(8)中，提供了实施方案(2)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(9)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(10)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中R1为异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(11)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中R1为异丙基或异丁基，并且R2为甲基。
在实施方案(12)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中R1具有以下结构：
在实施方案(13)中，提供了实施方案(1)或(2)的化合物，其中R1为未被取代的苄基；前提条件是R1和R2不相同。
在实施方案(14)中，提供了实施方案(1)的化合物，其中W为-COOH或-C(O)ORa。
在实施方案(15)中，提供了实施方案(1)或(14)的化合物，其中W为-C(O)ORa；优选地，Ra为未被取代的C1-6烷基；任选地，该化合物是前药，其中酯在体内水解以提供对应的羧酸。
在实施方案(16)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中W为未被取代的Het1，优选地三唑。
在实施方式(17)中，提供了实施方案(1)、(2)或(8)的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；优选地，R5为-CF3或Br；最优选地，R5为Br。
在实施方案(18)中，提供了实施方案(1)或(2)的化合物，其中：
R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R2为甲基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氟、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(19)中，提供了实施方案(18)的化合物，其中：
R1为未被取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选地R1为异丁基；并且
R5为-CF3或溴。
在实施方案(20)中，提供了实施方案(1)、(2)、(14)或(15)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基、优选地异丙基或异丁基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素，优选地-CF3或溴；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(21)中，提供了化合物，该化合物是：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
在实施方案(22)中，提供了选自以下各项的实施方案(21)的化合物：
(S)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(R)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；和
(R)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(23)中，提供了选自以下各项的实施方案(22)的化合物：
和
以及其混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(24)中，提供了实施方案(23)的化合物，其中混合物是外消旋的混合物；或其可药用盐。
在实施方案(25)中，提供了实施方案(22)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(26)中，提供了实施方案(22)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(27)中，提供了选自以下各项的实施方案(22)的化合物：
和
以及其混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(28)中，提供了实施方案(27)的化合物，其中混合物是外消旋的混合物；或其可药用盐。
在实施方案(29)中，提供了实施方案(22)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(30)中，提供了实施方案(22)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(31)中，提供以下化合物：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
在实施方案(32)中，提供了选自以下各项的实施方案(31)的化合物：
(S)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯；
(R)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯；
(S)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯；和
(R)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯；
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(33)中，提供了选自以下各项的实施方案(32)的化合物：
和
以及其混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(34)中，提供了实施方案(33)的化合物，其中混合物是外消旋的混合物；或其可药用盐。
在实施方案(35)中，提供了实施方案(32)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(36)中，提供了实施方案(32)的化合物，该化合物是；
或其可药用盐。
在实施方案(37)中，提供了选自以下各项的实施方案(32)的化合物：
和
以及其混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(38)中，提供了实施方案(37)的化合物，其中混合物是外消旋的混合物；或其可药用盐。
在实施方案(39)中，提供了实施方案(32)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(40)中，提供了实施方案(32)的化合物，该化合物是：
或其可药用盐。
在实施方案(1a)中，提供了式I-A、式I-B的化合物或其混合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5元芳杂环、未被取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1- 6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R2为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R9为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R10为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R12为H或任选地被取代的C1-8烷基；
R13为H、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；并且
每个m独立地为1或2；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
前提条件是该化合物不是：
或
在实施方案(2a)中，提供了实施方案(1a)的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH。
在实施方案(3a)中，提供了实施方案(1a)或(2a)的化合物，其中R1为未被取代的C2-6烷基。
在实施方案(4a)中，提供了实施方案(3a)的化合物，其中R2为未被取代的C1-3烷基，优选地甲基。
在实施方式(5a)中，提供了实施方案(4a)的化合物，其中R2为甲基，并且R5为C1-6卤代烷基或卤素。
在实施方案(6a)中，提供了实施方案(1a)至(5a)中任一项的化合物，其中W为COOH。
在实施方案(7a)中，提供了实施方案(1a)的化合物，其中R4和R6中的每一者为H。
在实施方案(8a)中，提供了实施方案(2a)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(9a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(10a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中R1为异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(11a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中R1为异丙基或异丁基，并且R2为甲基。
在实施方案(12a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中R1具有以下结构：
在实施方案(13a)中，提供了实施方案(1a)或(2a)的化合物，其中R1为未被取代的苄基；前提条件是R1和R2不相同。
在实施方案(14a)中，提供了实施方案(1a)的化合物，其中W为-COOH或-C(O)ORa。
在实施方案(15a)中，提供了实施方案(1a)或(14a)的化合物，其中W为-C(O)ORa；优选地，Ra为未被取代的C1-6烷基；任选地，该化合物是前药，其中酯在体内水解以提供对应的羧酸。
在实施方案(16a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中W为未被取代的Het1，优选地三唑。
在实施方式(17a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)或(8a)的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；优选地，R5为-CF3或Br；最优选地，R5为Br。
在实施方案(18a)中，提供了实施方案(1a)或(2a)的化合物，其中：
R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R2为甲基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氟、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(19a)中，提供了实施方案(18a)的化合物，其中：
R1为未被取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选地R1为异丁基；并且
R5为-CF3或溴。
在实施方案(20a)中，提供了实施方案(1a)、(2a)、(14a)或(15a)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基、优选地异丙基或异丁基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素，优选地-CF3或溴；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(21a)中，提供了实施方案(1a)的化合物，其中所述化合物是对映体的混合物，所述对映体的混合物含有式I-A的单一对映体和式I-B的单一对映体；或其可药用盐。
在实施方案(22a)中，提供了实施方案(21a)的化合物，其中对映体的混合物是外消旋的混合物。
在实施方案(23a)中，提供了实施方案(1a)至(20a)中任一项的化合物，其中所述化合物是其单独的对映体；或其可药用盐。
在实施方案(24a)中，提供了实施方案(23a)的化合物，其中单独的对映体具有式I-A的结构：
或其可药用盐。
在实施方案(25a)中，提供了实施方案(23a)的化合物，其中单独的对映体具有式I-B的结构：
或其可药用盐。
在实施方案(1b)中，提供了式I-A、式I-B的化合物或其混合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5元芳杂环、未被取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1- 6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R2为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R9为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R10为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R12为H或任选地被取代的C1-8烷基；
R13为H、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；并且
每个m独立地为1或2；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
前提条件是该化合物不是：
或
在实施方案(2b)中，提供了实施方案(1b)的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH。
在实施方案(3b)中，提供了实施方案(1b)或(2b)的化合物，其中R1为未被取代的C2-6烷基。
在实施方案(4b)中，提供了实施方案(3b)的化合物，其中R2为未被取代的C1-3烷基，优选地甲基。
在实施方式(5b)中，提供了实施方案(4b)的化合物，其中R2为甲基，并且R5为C1-6卤代烷基或卤素。
在实施方案(6b)中，提供了实施方案(1b)至(5b)中任一项的化合物，其中W为COOH。
在实施方案(7b)中，提供了实施方案(1b)的化合物，其中R4和R6中的每一者为H。
在实施方案(8b)中，提供了实施方案(2b)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(9b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(10b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中R1为异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(11b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中R1为异丙基或异丁基，并且R2为甲基。
在实施方案(12b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中R1具有以下结构：
在实施方案(13b)中，提供了实施方案(1b)或(2b)的化合物，其中R1为未被取代的苄基；前提条件是R1和R2不相同。
在实施方案(14b)中，提供了实施方案(1b)的化合物，其中W为-COOH或-C(O)ORa。
在实施方案(15b)中，提供了实施方案(1b)或(14b)的化合物，其中W为-C(O)ORa；优选地，Ra为未被取代的C1-6烷基；任选地，该化合物是前药，其中酯在体内水解以提供对应的羧酸。
在实施方案(16b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中W为未被取代的Het1，优选地三唑。
在实施方式(17b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)或(8b)的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；优选地，R5为-CF3或Br；最优选地，R5为Br。
在实施方案(18b)中，提供了实施方案(1b)或(2b)的化合物，其中：
R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R2为甲基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氟、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(19b)中，提供了实施方案(18b)的化合物，其中：
R1为未被取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选地R1为异丁基；并且
R5为-CF3或溴。
在实施方案(20b)中，提供了实施方案(1b)、(2b)、(14b)或(15b)的化合物，其中：
R1为未被取代的C2-6烷基、优选地异丙基或异丁基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素，优选地-CF3或溴；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(21b)中，提供了实施方案(1b)的化合物，其中所述化合物是对映体的混合物，所述对映体的混合物含有式I-C的单一对映体和式I-D的单一对映体；或其可药用盐。
在实施方案(22b)中，提供了实施方案(21b)的化合物，其中对映体的混合物是外消旋的混合物。
在实施方案(23b)中，提供了实施方案(1b)至(20b)中任一项的化合物，其中所述化合物是其单独的对映体；或其可药用盐。
在实施方案(24b)中，提供了实施方案(23b)的化合物，其中单独的对映体具有式I-C的结构：
或其可药用盐。
在实施方案(25b)中，提供了实施方案(23b)的化合物，其中单独的对映体具有式I-D的结构：
或其可药用盐。
在实施方案(1c)中，提供了包含实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物，或其可药用盐，以及可药用赋形剂的药物组合物。
在实施方案(2c)中，提供了包含治疗有效量的实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物，或其可药用盐，以及可药用赋形剂的药物组合物。
在实施方案(3c)中，提供了实施方案(1c)或(2c)的药物组合物，其中可药用赋形剂是可眼科用赋形剂。
在实施方案(1d)中，提供了治疗对其有需要的受治疗者的与甲酰肽受体(FPR)调节相关联的疾病或病症的方法，所述方法包括向受治疗者施用(a)治疗有效量的实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物，或其可药用盐；或(b)实施方案(1c)、(2c)或(3c)的药物组合物，从而治疗疾病或病症。
在实施方案(2d)中，提供了实施方案(1d)的方法，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症。
在实施方案(3d)中，提供了实施方案(1d)或(2d)的方法，其中所述病症是干眼症，并且其中所述方法治疗所述病症。
在实施方案(4d)中，提供了实施方案(1d)或(2d)的方法，其中所述病症抑制泪液产生，并且所述方法导致泪液产生增强。
在实施方案(5d)中，提供了实施方案(4d)的方法，其中抑制泪液产生是由与干燥性角膜结膜炎(干眼病)相关联的眼部炎症引起的。
在实施方案(6d)中，提供了实施方案(1d)或(2d)的方法，其中所述疾病或病症是术后炎症，并且所述方法减轻炎症。
在实施方案(7d)中，提供了实施方案(6d)的方法，其中所述术后炎症是白内障术后炎症。
在实施方案(8d)中，提供了实施方案(1d)或(6d)的方法，其中所述疾病或病症是角膜伤口，诸如术后角膜伤口。
在实施方案(9d)中，提供了实施方案(1d)的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症。
在实施方案(10d)中，提供了实施方案(1d)或(9d)的方法，其中所述方法减轻皮肤病炎症。
在实施方案(11d)中，提供了实施方案(1d)或(9d)的方法，其中所述疾病或病症是牛皮癣。
在实施方案(12d)中，提供了实施方案(1d)或(9d)的方法，其中所述疾病或病症是红斑痤疮。
在实施方案(13d)中，提供了实施方案(1d)或(9d)的方法，其中所述疾病或病症是皮肤伤口。
在实施方案(14d)中，提供了实施方案(1d)的方法，其中所述疾病或病症是胃肠疾病或病症。
在实施方案(15d)中，提供了实施方案(1d)或(14d)的方法，其中所述疾病或病症是炎性肠病，诸如克罗恩病。
在实施方案(16d)中，提供了实施方案(1d)或(14d)的方法，其中所述疾病或病症是溃疡性结肠炎。
在实施方案(17d)中，提供了实施方案(1d)的方法，其中向受治疗者局部、口服、全身或经由植入物施用化合物或药物组合物。
在实施方案(18d)中，提供了实施方案(1d)至(17d)中任一项的方法，其中受治疗者是人。
在实施方案(1e)中，提供了相对于接受者中的FPR2受体选择性地调节FPR1受体的方法，所述方法包括向接受者施用实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物表现出相对于FPR2对FPR1至少2倍的选择性，并且其中所述选择性基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率，如在体外、离体和/或体内测定中测量；优选地，W为-COOH。
在实施方案(2e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中接受者是哺乳动物受治疗者。
在实施方案(3e)中，提供了实施方案(2e)的方法，其中受治疗者是人。
在实施方案(4e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中接受者是细胞或组织。
在实施方案(5e)中，提供了实施方案(4e)的方法，其中向体外细胞或组织接受者施用化合物。
在实施方案(6e)中，提供了实施方案(4e)的方法，其中向离体细胞或组织接受者施用化合物。
在实施方案(7e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中接受者是体外FPR受体测定体系。
在实施方案(8e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少5倍的选择性。
在实施方案(9e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少10倍的选择性。
在实施方案(10e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少20倍的选择性。
在实施方案(11e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少50倍的选择性。
在实施方案(12e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少100倍的选择性。
在实施方案(13e)中，提供了实施方案(1e)至(7e)中任一项的方法，其中化合物表现出相较于FPR2对FPR1至少200倍的选择性。
在实施方案(14e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐。
在实施方案(15e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中化合物选自：
(S)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(R)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；和
(R)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案(16e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物102或其可药用盐。
在实施方案(17e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物103或其可药用盐。
在实施方案(18e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物104或其可药用盐。
在实施方案(19e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物105或其可药用盐。
在实施方案(20e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物106或其可药用盐。
在实施方案(21e)中，提供了实施方案(1e)的方法，其中所述化合物是化合物107或其可药用盐。
在实施方案(A)中，提供了筛选调节FPR受体的物质的方法，所述方法包括：
a)使FPR受体与测试物质接触，
b)确定测试物质调节FPR受体的能力，以及
c)将测试物质调节FPR受体的能力与实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物调节相同亚型的FPR受体的能力进行比较；优选地，W为-COOH。
在实施方案(B)中，提供了实施方案(A)的方法，其中FPR受体选自以下FPR受体亚型：
(i)FPR1；
(ii)FPR1和FPR2；
(iii)FPR1和FPR3；以及
(iv)FPR1、FPR2和FPR3。
在实施方案(C)中，提供了实施方案(A)或(B)的方法，其中所述化合物用作对照。
在实施方案(D)中，提供了实施方案(A)至(C)中任一项的方法，其中所述方法将物质鉴定为FPR调节剂。
在实施方案(E)中，提供了实施方案(A)至(D)中任一项的方法，其中确定测试物质调节FPR受体的能力包括确定FPR受体活性水平的增加或减少。
在实施方案(F)中，提供了实施方案(E)的方法，其中FPR受体活性水平的增加或减少分别表明所述物质是FPR受体激动剂或拮抗剂。
在实施方案(G)中，提供了实施方案(A)至(F)中任一项的方法，其中所述方法表明所述物质是选择性FPR1受体亚型激动剂。
在实施方案(H)中，提供了实施方案(A)至(F)中任一项的方法，其中所述方法表明所述物质是FPR1受体亚型激动剂和FPR2受体亚型激动剂。
在实施方案(I)中，提供了实施方案(A)至(H)中任一项的方法，其中所述化合物选自实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中的任一项；前提条件是W不为-C(O)ORa。
在实施方案(J)中，提供了实施方案(A)至(I)中任一项的方法，其中所述化合物是：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映体；
或上述任一者的可药用盐；
在实施方案(K)中，提供了实施方案(A)至(I)中任一项的方法，其中所述化合物选自：
(S)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(R)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-((R)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；和
(R)-2-((S)-1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸；
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐。
在实施方案L中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物102或其可药用盐。
在实施方案M中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物103或其可药用盐。
在实施方案N中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物104或其可药用盐。
在实施方案O中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物105或其可药用盐。
在实施方案P中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物106或其可药用盐。
在实施方案Q中，提供了实施方案A至H中任一项的方法，其中所述化合物是化合物107或其可药用盐。
在实施方案R中，提供了实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物在鉴定具有FPR1受体调节活性的物质的方法中的用途。
在实施方案S中，提供了实施方案R的用途，其中所述FPR1受体调节活性是FPR1受体激动剂活性。
在实施方案T中，提供了实施方案R或S的用途，其中所述物质被鉴定为相对于FPR2具有选择性FPR1激动剂活性。
在实施方案U中，提供了实施方案R、S或T的用途，其中所述方法选自实施方案(A)至(Q)中的任一项。
在实施方案(V)中，提供了实施方案(1)至(40)、(1a)至(25a)和(1b)至(25b)中任一项的化合物在鉴定激动细胞或组织中的FPR1受体的生物化学和/或药理作用中的用途；优选地，W为-COOH。
本发明还涉及制备式I的化合物的过程。
合成方案1以及下面列出的实施例说明了如何制备根据本发明的化合物，并提供了某些特定化学转化的细节。这些实施例仅用于说明目的，并不意图也不应解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将能够常规地修改和/或调整方案或实施例以合成落入式I、I-A、I-B、I-C或I-D范围内的任何本发明化合物，并且将理解可在不超出本发明的精神或范围的情况下进行实施例的这些改变和修改。
实施例
未描述合成的所有试剂、溶剂和催化剂购自化学供应商，诸如3B Scientific、Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、TransWorld Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、RyanScientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-lmpex、MIC-scientific这些公司；然而，一些已知中间体是根据公开的程序制备的。
化合物名称是用ACDLab 12.5版生成的；实施例中使用的一些中间体和试剂名称是用软件诸如来自MDL ISIS Draw 2.5 SP1的Chem Bio Draw Ultra 12.0版、ACDLab 12.5版或Auto Norn 2000生成的。
一般来讲，使用NMR光谱法进行化合物的表征。在室温下在300MHz或600MHzVarian NMR光谱仪上获得NMR光谱。化学位移参考内部TMS或溶剂信号以ppm给出。
通常，通过中压液相色谱法纯化本发明的化合物，除非另有说明。
以下缩写用于本文：
Ac 乙酸盐
CD3OD 氘代甲醇
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
H2 氢气
HCO2H 甲酸
HPLC 高效液相色谱法
IA 固定化纤维素/直链淀粉手性固定相
MeOH 甲醇
MPLC 中压液相色谱法
Na2SO4 硫酸钠
Pd/C 碳载钯
SFC 超临界流体色谱法
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
方案1.用于合成本发明化合物的通用策略。
方案1(续)
中间体1
2-乙酰基-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯
在25℃下并在氩气下，向乙酰乙酸叔丁酯(5.47g，34.6mmol)和100mL无水乙腈的溶液中加入K2CO3(4.77g，34.6mmol)和3-溴-2-甲基-丙-1-烯(6.62g，49.1mmol)。在25℃下搅拌所得混合物4天。通过垫过滤混合物并减压浓缩。通过中压液相色谱法，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)在硅胶上纯化所得产物，得到中间体1，为透明油状物。1H NMR(CDCI3，300MHz)δ：4.76(s，1H)，4.68(s，1H)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H)，2.50(d，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.72(s，3H)，1.44(s，9H)。
中间体2
2-乙酰基-4-甲基戊酸叔丁酯
向中间体1(5.28g，24.9mmol)和125mL甲醇的溶液中加入10％Pd/C(530mg)和氢气泡。在25℃下搅拌所得混合物12小时。通过垫过滤混合物并减压浓缩，得到中间体2，为油状物。1H NMR(CDCI3，300MHz)δ：3.38(dd，J＝8.1，6.6Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.57-1.80(m，3H)，1.45(s，9H)，0.91(d，J＝1.8Hz，3H)，0.89(d，J＝1.5Hz，3H)。
中间体3
2-(1-氨基乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯
在25℃下并在氩气下，向中间体2(4.34g，20.3mmol)和100mL甲醇的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.48g，23.5mmol)和乙酸铵(39.5g，507mmol)。在25℃下搅拌所得混合物1小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到中间体3，为透明油状物。1H NMR(CDCI3，300MHz)δ：3.46(td，J＝7.0，4.4Hz，1H)，2.61(dt，J＝9.4，4.5Hz，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.48(s，9H)，1.31-1.26(m，1H)，1.21-1.27(m，3H)，0.93(d，J＝5.6Hz，6H)。
化合物99
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯
化合物99(4种非对映体的混合物)
在25℃下，向中间体3(2.01g，9.36mmol)和30mL二氯甲烷的溶液中加入4-溴-异氰酸苯酯(1.84g，9.36mmol)和三乙胺(1.95mL，14.0mmol)。在25℃下搅拌所得混合物12小时。将混合物浓缩成含有2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯的残余物，为四种非对映体的混合物(化合物99)。
化合物100和101
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯
通过中压液相色谱法，使用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)在硅胶上纯化含有4种非对映体的混合物(化合物99)的残余物。
收集早期洗脱级分并减压干燥，得到2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯(化合物100，外消旋的混合物)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.67-7.71(m，2H)，7.58-7.65(m，2H)，6.48(d，J＝9.4Hz，NH)，4.27-4.36(m，1H)，2.81(dt，J＝9.7，5.1Hz，1H)，1.88-2.00(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)，1.24-1.28(m，6H)。
化合物100(外消旋的混合物)
收集晚期洗脱级分并减压干燥，得到2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸叔丁酯(化合物101，外消旋的混合物)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.35-7.40(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，5.97(d，J＝8.8Hz，NH)，3.92-4.01(m，1H)，2.46(ddd，J＝11.0，7.5，3.8Hz，1H)，1.64(ddd，J＝13.2，10.9，4.7Hz，1H)，1.55(ddd，J＝9.1，4.4，2.3Hz，1H)，1.46-1.47(m，9H)，1.30(ddd，J＝13.4，9.5，3.5Hz，1H)，1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，0.92(d，J＝1.8Hz，3H)，0.91(d，J＝1.8Hz，3H)。
化合物101-外消旋的混合物
化合物102
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸
化合物102(外消旋的混合物)
在25℃下搅拌化合物100(外消旋的混合物；将701mg，1.70mmol)和15mL甲酸的溶液持续12小时。用水(10mL)淬灭所得反应物，并用EtOAc萃取产物。将有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。用丙酮∶己烷(2∶98)冲洗残余物四次，得到化合物102(外消旋的混合物)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.33-7.37(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，4.03(br.s.，1H)，2.59(d，J＝4.1Hz，1H)，1.58-1.67(m，2H)，1.31-1.40(m，1H)，1.14-1.22(m，3H)，0.93(d，J＝2.9Hz，6H)。
化合物103
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸
化合物103(外消旋的混合物)
根据针对化合物102所述的程序制备化合物103，不同之处在于使用化合物101作为起始材料。得到化合物103(外消旋的混合物)，为灰白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.33-7.40(m，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，3.96-4.06(m，1H)，2.54(br.s.，1H)，1.64-1.71(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.28-1.36(m，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91-0.95(m，6H)。
化合物104(对映体)和化合物105(对映体)
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸
对化合物102(外消旋的混合物)进行制备型HPLC SFC分离：Chiralpak IA(2×25cm)，20％乙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，65mL/min，254nm，进样体积：1mL，15mg/mL，(1∶1)甲醇∶DCM，得到化合物104(存在于早期洗脱级分中的对映体)和化合物105(存在于晚期洗脱级分中的对映体)。
化合物104(＞99％ee)：白色固体；[a]D＝+31.7(c＝1.00，MeOH)；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.33-7.36(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，3.86(brs.，1H)，3.04(m，1H)，1.64(br.s.，1H)，1.30(m，3H)，1.20(d，J＝5.3Hz，2H)，0.93(d，J＝5.3Hz，3H)，0.90(d，J＝5.9Hz，3H)。
化合物105(＞99％ee)：黄色固体，[a]D＝-30.6(c＝1.00，MeOH)；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.33-7.36(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，3.87(br s.，1H)，3.04(m，1H)，1.64(brs.，1H)，1.30(m，3H)，1.20(brs，2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。
化合物106(对映体)和化合物107(对映体)
2-(1-(3-(4-溴苯基)脲基)乙基)-4-甲基戊酸
对化合物103(外消旋的混合物)进行制备型HPLC SFC分离：Chiralpak IA(2×25cm)，20％乙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，65mL/min，254nm，进样体积：1mL，15mg/mL，(1∶1)甲醇∶DCM，得到化合物106(存在于早期洗脱级分中的单一对映体)和化合物107(存在于晚期洗脱级分中的单一对映体)。化合物106(98％ee)：黄色固体，[α]D＝-4.3(c＝1.00，MeOH)；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.32-7.36(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，1H)，3.02-3.05(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.28-1.31(m，3H)，1.20-1.27(m，2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。
化合物107(＞99％ee)：黄色固体，[α]D＝+4.2(c＝1.00，MeOH)；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.32-7.36(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，1H)，3.02-3.05(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.28-1.31(m，3H)，1.20-1.27(m，2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。
生物学数据
本发明的一些特定化合物的生物活性在下表1中列出。在Ham’s F12营养培养基、10％胎牛血清、1％PSA(青霉素、链霉素、两性霉素B抗生素/抗真菌剂)、400μg/ml遗传霉素和50μg/ml潮霉素中培养稳定表达FPR1或FPR2的CHO-Gα16细胞。一般来讲，在实验前一天，将18,000个细胞/孔接种在384孔透明底部聚-D-赖氨酸包被的平板中。第二天，在FLIPRTetra上测定筛选化合物诱导的钙活性。使用EP3和MultiPROBE机器人液体处理系统在384孔微量板中制备药物板。在0.61nM至10,000nM的浓度范围下测试化合物。结果表示为EC50(nM)和功效值。
表1

Claims (15)

1.式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5元芳杂环、未被取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R2为任选地被取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR14R15、脲、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基和任选地被取代的杂环；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R9为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R10为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R12为H或任选地被取代的C1-8烷基；
R13为H、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；并且
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单独的对映体或非对映体；
或上述任一项的可药用盐；
前提条件是所述化合物不是：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为未被取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为任选地被取代的C2-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为未被取代的C2 -6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基或卤素。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中W为-COOH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W为-COOH；
R1为未被取代的C2-6烷基；
R2为甲基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为CF3、F、Cl或Br；
R6为H；并且
R7为H或F。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为未被取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为异丙基或异丁基；优选地，R1为异丁基。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自：
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐。
12.药物组合物，所述药物组合物包含可药用赋形剂和治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.相对于接受者中的FPR2受体选择性地激动FPR1受体的方法，所述方法包括向所述接受者施用选自以下各项的化合物：
以及上述任何两种或更多种的混合物；
以及其可药用盐；
其中所述化合物表现出相对于FPR2对FPR1至少2倍的选择性，并且其中所述选择性基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率，如在体外测定中测量。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述接受者是体外细胞。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述接受者是哺乳动物。
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