JP2019517997A - N−ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体 - Google Patents
N−ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、その開示全体を特に参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第62/314,108号(2016年3月28日出願)の利益を主張するものである。
●次の構造を有するブタン酸、3−[[[(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチル−(CAS登録番号1770545−30−6)
Wは−COOH、−C(O)Ra、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸又はHet1であり、
Raは、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルからなる群から選択され、qは、1、2、3、4、5又は6であり、Het1は、1つ又は2つ以上のハロゲン、非置換の−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6アルキル、−(CH2)1-6OH、−(CH2)1-6NH2、−(CH2)1-6NH(C1-6アルキル)又は−(CH2)1-6NR14R15で任意に置換される芳香族複素5員環であり、
R1は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−O(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R2は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R3は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R4は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R5は、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR13又は−OR13であり、
R6は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R7は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R8は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R9は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R10は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R11は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R12は、H又は任意に置換されるC1-8アルキルであり、
R13はH、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R14は、C1-6アルキルであり、
R15は、C1-6アルキルであり、
各mは、独立して1又は2である、化合物、
又は、その2種又は3種以上のジアステレオマーの混合物、
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩を提供し、
ただし、化合物は、
Rxは、上記で定義するアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルである。
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療のための本発明の化合物の使用、及び/又は
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療方法、を提供し、
このとき疾患又は状態は、以下を非限定的に含む眼炎症性疾患:加齢黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライ型黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後方部に影響するアレルギー性眼疾患及び状態、例えば非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症を含む黄斑変性及び網膜変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症(増殖性)、未熟児網膜症、急性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫;感染性角膜炎、角膜ヘルペス、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜症、脈絡膜炎、例えば急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、birdshot retinochoroidopathy、感染症(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(周辺部ブドウ膜炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(mewds)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群;血管疾患/滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜微小動脈瘤、コーツ病、房中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及びその他異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、及びイールズ病;外傷性/外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザによる状態、光線力学療法による状態、光凝固、手術中の血流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、角膜創傷治癒、術後角膜創傷治癒及び/又は炎症、及び白内障手術後炎症;増殖性障害、例えば、増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、並びに増殖性糖尿病性網膜症;感染性疾患、例えば、眼ヒストプラズマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、接眼性非急性神経網膜症、及びハエ幼虫症;遺伝性疾患、例えば、網膜色素変性、網膜ジストロフィーに関連する全身性疾患、先天性停止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮パターンジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性標的黄斑症、Biettiクリスタリン網膜症、及び弾性線維性仮性黄色腫;網膜裂孔/円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂孔;腫瘍、例えば、腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨種、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合型過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞種、及び眼内リンパ系腫瘍;並びに、眼の後方部に影響するその他種々疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性、及び急性網膜色素上皮炎、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全(MDG)、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、及び光受容器又は網膜色素上皮のいずれかの任意のその他変性疾患である(Perretti,Mauro et al.Pharmacology & Therapeutics 127(2010)175〜188)。
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療のための本発明の化合物の使用、及び/又は
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療方法、を提供し、
このとき疾患又は状態は、皮膚創傷治癒、肥厚性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着、色素沈着障害、脱毛症、瘢痕、及び非瘢痕形態が挙げられるが、これらに限定されない、皮膚炎症性疾患又は状態である。
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療のための本発明の化合物の使用、及び/又は
FPRの調節(例えば、FPR1及びFPR2受容体活性化作用、又はFPR1受容体活性化作用、又はFPR2に対するFPR1の選択的受容体活性化作用)によって軽減される1つ若しくは2つ以上の疾患若しくは状態を有する、哺乳類被検体(ヒト被検体を含む)の治療方法、を提供し、
このとき疾患又は状態は、脳卒中、冠動脈疾患、心血管障害、冠動脈疾患若しくは狭心症;又は
閉塞性気道疾患;又は
神経疾患、アルツハイマー病、神経炎症若しくは疼痛;又は
HIV媒介性レトロウイルス感染;又は
免疫学的障害、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス若しくは多発性硬化症;又は
敗血症;又は
炎症性腸疾患(IBD)及び/若しくはIBD疼痛、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎;又は
喘息若しくはアレルギー性疾患;又は
悪液質である。
Wは−COOH、−C(O)Ra、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸又はHet1であり、
Raは、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルからなる群から選択され、qは、1、2、3、4、5又は6であり、Het1は、1つ又は2つ以上のハロゲン、非置換の−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6アルキル、−(CH2)1-6OH、−(CH2)1-6NH2、−(CH2)1-6NH(C1-6アルキル)又は−(CH2)1-6NR14R15で任意に置換される芳香族複素5員環であり、
R1は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R2は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R3は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R4は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R5は、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR13又は−OR13であり、
R6は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R7は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R8は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R9は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R10は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R11は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R12は、H又は任意に置換されるC1-8アルキルであり、
R13は、H、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R14は、C1-6アルキルであり、
R15は、C1-6アルキルであり、
各mは、独立して1又は2である、化合物、
又は、その2種又は3種以上のジアステレオマーの混合物、
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、
ただし、化合物は、
R1が、非置換のC2-6アルキルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲンであり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、実施形態(2)の化合物が提供される。
R1が、非置換のエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がHであり、
R4がHであり、
R5が、−CF3、フッ素、塩素又は臭素であり、
R6がHであり、
R7がHである、実施形態(1)又は(2)の化合物が提供される。
R1が、非置換のn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、好ましくはR1はイソブチルであり、
R5が、−CF3又は臭素である、実施形態(18)の化合物が提供される。
R1が、非置換のC2-6アルキル、好ましくはイソプロピル又はイソブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲン、好ましくは−CF3又は臭素であり、
R6がHであり、R7がH又はFである、実施形態(1)、(2)、(14)又は(15)の化合物が提供される。
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩が提供される。
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩が提供される。
Wは−COOH、−C(O)Ra、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸又はHet1であり、
Raは、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、ハロゲン、−OC1~8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルからなる群から選択され、qは、1、2、3、4、5又は6であり、Het1は、1つ又は2つ以上のハロゲン、非置換の−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6アルキル、−(CH2)1-6OH、−(CH2)1-6NH2、−(CH2)1-6NH(C1-6アルキル)又は−(CH2)1-6NR14R15で任意に置換される芳香族複素5員環であり、
R1は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R2は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R3は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R4は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R5は、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR13又は−OR13であり、
R6は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R7は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R8は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R9は、H、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R10は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R11は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R12は、H又は任意に置換されるC1-8アルキルであり、
R13は、H、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R14は、C1-6アルキルであり、
R15は、C1-6アルキルであり、
各mは、独立して1又は2である、化合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、
ただし、化合物は、
R1が、非置換のC2-6アルキルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲンであり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、実施形態(2a)の化合物が提供される。
R1が、非置換のエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がHであり、
R4がHであり、
R5が、−CF3、フッ素、塩素又は臭素であり、
R6がHであり、
R7がHである、実施形態(1a)又は(2a)の化合物が提供される。
R1が、非置換のn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、好ましくはR1はイソブチルであり、
R5が、−CF3又は臭素である、実施形態(18a)の化合物が提供される。
R1が、非置換のC2-6アルキル、好ましくはイソプロピル又はイソブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲン、好ましくは−CF3又は臭素であり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、実施形態(1a)、(2a)、(14a)又は(15a)の化合物が提供される。
Wは−COOH、−C(O)Ra、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸又はHet1であり、
Raは、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルからなる群から選択され、qは、1、2、3、4、5又は6であり、Het1は、1つ又は2つ以上のハロゲン、非置換の−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6アルキル、−(CH2)1-6OH、−(CH2)1-6NH2、−(CH2)1-6NH(C1-6アルキル)又は−(CH2)1-6NR14R15で任意に置換される芳香族複素5員環であり、
R1は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R2は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、このときかかる任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R3は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R4は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R5は、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR13又は−OR13であり、
R6は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R7は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R8は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R9は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R10は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R11は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R12は、H又は任意に置換されるC1-8アルキルであり、
R13は、H、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R14は、C1-6アルキルであり、
R15は、C1-6アルキルであり、
各mは、独立して1又は2である、化合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、
ただし、化合物は、
R1が、非置換のC2-6アルキルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲンであり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、実施形態(2b)の化合物が提供される。
R1が、非置換のエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がHであり、
R4がHであり、
R5が、−CF3、フッ素、塩素又は臭素であり、
R6がHであり、
R7がHである、実施形態(1b)又は(2b)の化合物が提供される。
R1が、非置換のn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであり、好ましくはR1はイソブチルであり、
R5が、−CF3又は臭素である、実施形態(18b)の化合物が提供される。
R1が、非置換のC2-6アルキル、好ましくはイソプロピル又はイソブチルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲン、好ましくは−CF3又は臭素であり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、実施形態(1b)、(2b)、(14b)又は(15b)の化合物が提供される。
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩である、実施形態(1e)の方法が提供される。
a)FPR受容体に試験物質を接触させることと、
b)試験物質のFPR受容体を調節する能力を判定することと、
c)試験物質のFPR受容体を調節する能力を、実施形態(1)〜(40)、(1a)〜(25a)及び(1b)〜(25b)のいずれか1つの化合物の、同じサブタイプのFPR受容体を調節する能力と比較することと、を含み、好ましくは、Wは−COOHである、方法が提供される。
(i)FPR1、
(ii)FPR1及びFPR2、
(iii)FPR1及びFPR3、並びに、
(iv)FPR1、FPR2及びFPR3、からなるFPR受容体サブタイプの群から選択される、実施形態(A)の方法が提供される。
又は、そのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそのジアステレオ異性体、
又は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩である、実施形態(A)〜(I)のいずれか1つの方法が提供される。
実施例
tert−ブチル−2−アセチル−4−メチルペンタ−4−エノアート
tert−ブチル2−アセチル−4−メチルペンタノアート
tert−ブチル2−(1−アミノエチル)−4−メチルペンタノアート
tert−ブチル2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタノアート
tert−ブチル2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタノアート
4種のジアステレオマーの混合物を含む残渣(化合物99)を、酢酸エチル:ヘキサン(15:85)を用いるシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。
2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタン酸
2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタン酸
2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタン酸
化合物102(ラセミ混合物)を、分取HPLC SFC(分離:Chiralpak IA(2×25cm)、20%エタノール(0.1%DEA)/CO2、100バール、65mL/分、254nm、注入量:1mL、15mg/mL、(1:1)メタノール:DCM)にかけ、化合物104(早い方の溶出画分に存在するエナンチオマー)と化合物105(遅い方の溶出画分に存在するエナンチオマー)を得た。
2−(1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)エチル)−4−メチルペンタン酸
化合物103(ラセミ混合物)を、分取HPLC SFC(分離:Chiralpak IA(2×25cm)、20%エタノール(0.1%DEA)/CO2、100バール、65mL/分、254nm、注入量:1mL、15mg/mL、(1:1)メタノール:DCM)にかけ、化合物106(早い方の溶出画分に存在する単一のエナンチオマー)と化合物107(遅い方の溶出画分に存在する単一のエナンチオマー)を得た。
本発明の一部の特定の化合物の生物学的活性を、以下の表1に示す。FPR1又はFPR2を安定的に発現しているCHO−Gα16細胞を、ハムF12栄養培地(10%ウシ胎児血清、1%のPSA(ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB抗生物質/抗真菌剤)、400pg/mLジェネテシン、及び50μg/mLヒグロマイシン)中で培養した。通常は、実験前日、384ウェルの透明底ポリ−D−リジンコーティングプレートに、18,000個/ウェルの細胞をプレーティングした。翌日、スクリーニング化合物が誘導したカルシウム活性を、FLIPRTetraでアッセイした。EP3及びMultiPROBEロボット液体処理システムを用いて、薬剤プレートを384ウェルのマイクロプレート中に調製した。化合物は、0.61〜10,000nMの範囲の濃度で試験した。結果は、EC50(nM)及び有効値として表す。
Claims (15)
- 式Iの化合物であって、
Wは、−COOH、−C(O)ORa、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸又はHet1であり、
Raは、任意に置換されるC1-6アルキルであり、前記任意の置換基は、−OH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルからなる群から選択され、qは、1、2、3、4、5又は6であり、Het1は、1つ又は2つ以上のハロゲン、非置換の−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6アルキル、−(CH2)1-6OH、−(CH2)1-6NH2、−(CH2)1-6NH(C1-6アルキル)又は−(CH2)1-6NR14R15で任意に置換される芳香族複素5員環であり、
R1は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、前記任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R2は、任意に置換されるC1-6アルキルであり、前記任意の置換基は、−OH、−SH、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−NH2、−NH(C1-6アルキル)、−NR14R15、尿素、−COOH、−C(O)OC1-6アルキル、−C(O)NH2、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、及び任意に置換される複素環からなる群から選択され、
R3は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R4は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R5は、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR13又は−OR13であり、
R6は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、−S(O)mR10又は−C(O)R11であり、
R7は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール、任意に置換される複素環、ハロゲン、−NR8R9、−S(O)mR10、−C(O)R11、−SR12又は−OR12であり、
R8は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R9は、H、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R10は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R11は、−OH、任意に置換されるC1-6アルキル又は任意に置換されるC6-10アリールであり、
R12は、H又は任意に置換されるC1-8アルキルであり、
R13は、H、任意に置換されるC1-8アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルケニル、任意に置換されるC6-10アリール又は任意に置換される複素環であり、
R14は、C1-6アルキルであり、
R15は、C1-6アルキルであり、
各mは、独立して1又は2である、化合物、
又は、それらの2種若しくは3種以上のジアステレオマーの混合物、
又は、それらのエナンチオマーの混合物、
又は、個々のエナンチオマー若しくはそれらのジアステレオ異性体、
又は、上記のうち任意の1つの医薬的に許容される塩、
ただし、前記化合物は、
- Wが、−COOH、スルホネート、スルホン酸、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸又はHet1であり、Het1が、非置換のテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール又はピロールであり、好ましくは、Wが−COOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されるC2-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、非置換のC2-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C1-6ハロアルキル又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−COOHである、請求項3〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−COOHであり、
R1が、非置換のC2-6アルキルであり、
R2がメチルであり、
R3がH又はFであり、
R4がHであり、
R5が、CF3、F、Cl又はBrであり、
R6がHであり、
R7がH又はFである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、非置換のエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである、請求項8に記載の化合物。
- R1が、イソプロピル又はイソブチルであり、好ましくは、R1はイソブチルである、請求項8に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 前記受益対象がin vitroの細胞である、請求項13に記載の方法。
- 前記受益対象が哺乳類である、請求項13に記載の方法。
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